электив-пособие

введения. От решения этой задачи часто зависит дальнейшая судьба лекарства.

Одним из существенных факторов, определяющих способность вещества проникать через гистогематические барьеры, в том числе барьеры стенок кишечника, является его липофильность, которая обеспечивает пассивную диффузию вещества через биомембраны. Повышение липофильности может быть достигнуто разными способами, зависящими от химического строения лекарства: этерификацией, ацилированием, восстановлением, раскрытием цикла и т.д. Для обеспечения максимальной всасываемости вещества из ЖКТ требуется, очевид- но, оптимальное значение липофильности

Липофильное пролекарство, попадая в кровяное русло, может спонтанно или ферментативно превращаться в исходное лекарство либо в кровотоке, либо в печени, либо непосредственно в биомишени. (рис.1)

Рис.1

81

Улучшение фармакокинетических свойств

Любое изменение химического строения, а следовательно, и физико-химических свойств лекарственного вещества, осуществляемое при создании пролекарства, неизбежно сказывается и на его фармакокинетических свойствах. Ясно, что перечисленные в таблице свойства взаимосвязаны и взаимозависимы. Так, слишком быстрый метаболизм лекарства в кишечнике и печени снижает его биодоступность. Целенаправленный транспорт вещества к биомишени повышает избирательность его действия, что позволяет уменьшить терапев- тическую дозу и благодаря этому снизить побочные действия лекарства, включая токсичность. К такому же эффекту приводит и депонирование вещества в организме. В результате постепенного высвобождения лекарства изменение концентрации его в кровотоке во времени носит характер плато.

способны при определенном способе введения создавать в организме (обычно в месте введения) депо. Эффект пролонгации будет наблюдаться в двух случаях:

1)при медленном всасывании пролекарства из депо и быстром превращении его в действующее начало в организме;

2)при медленном превращении пролекарства в лекарство в месте введения с быстрым всасыванием последнего из депо.

В первом случае обычно вводят пролекарство внутримышечно в виде раствора в масле или в виде водной суспензии. Медленной стадией в этом случае является диффузия пролекарства из масляного раствора, либо растворение его кристаллов в межклеточной жидкости. При попадании в системный кровоток пролекарство быстро превращается в лекарство

82

Во втором случае медленной стадией является превращение пролекарства в лекарство. При этом всасывание пролекарства не должно происходить, а всасывание образовавшегося лекарства должно происходить быстро. Примерами таких систем могут быть перорально используемые пролекарства либо очень трудно растворимые как в воде, так и в органических растворителях, либо гидрофильные, и в обоих случаях не способные как таковые

максимального лечебного действия при сведении к минимуму побочных эффектов. Поэтому всегда стремятся придать лекарству высокую избирательность действия. Один из способов её достжения это обеспечение направленного транспорта в биомишень .

Решение задачи направленного транспорта с помощью пролекарств сводится к существенному повышению концентрации лекарства в биомишени по сравнению с концентрацией лекарства в центральной части организма.

Наиболее вероятными путями достижения этой цели являются:

—улучшение поступления пролекарства а биомишень;

—обеспечение более эффективного превращения пролекарства в лекарство именно в биомишени;

—затруднение выхода образовавшегося лекарства из мишени.

4. ОБЩЕЕ ТРЕБОВАНИЕ К РАЗРАБОТКЕ ПРЛЕКАРСТВ:

-создаваемое пролекарство должно количественно превращаться в исходное лекарство в нужном месте организма и с необходимой скоростью.

83

Количественное превращение необходимо во избежание двух осложнений:

-во-первых, лишних потерь вещества, а следовательно, снижения эффективности лечения ,

во-вторых, проявления пролекарствам собственной биологической активности (в том чис- ле токсичности).

5. ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ПРОЛЕКАРСТВ

При разработке пролекарства исходя из

лекарства из пролекарства в организме зависит от цели, которую преследуют при его создании, и от наличия в этом месте необходимых условий (ферменты, рН), обеспечивающих протекание реакции отщепления модифицирующей группы с

протекание этого процесса в месте введения пролекарства—желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), мышечной ткани, коже и т. д. При этом выде- ляющееся лекарство может не проникать в кровь и осуществляет местное действие, или, наоборот, лекарство должно поступать в общий кровоток и распределяться по всему организму. Поступления в

стремятся избежать по причинам, о которых было

действующих на те или иные биомишени (например, опухоли), стараются достичь иного:

-пролекарства, всасываясь из места “ведения, должны поступать в кровоток, чтобы достичь биомишени, но при этом их токсичность по отношению к другим (здоровым) органам и тканям не должна быть выше, чем у исходного лекарства.

Важным фактором является скорость высвобождения исходного лекарства в организме. С этой позиции возможно два варианта:

- первый вариант - чтобы введенное в организм пролекарство не изменялось до достижении места действия и там быстро распадалось с выделением лекарства в самой биомишени;

- второй вариант - чтобы введенное пролекарство достигало в неизменном виде места действия и, создавая “депо”, постепенно расщепляло пролекарство и выделяло лекарство в кровоток в течение достаточно длительного времени. По такому принципу создаются пролонгированные формы лекарств.

Так как изменение фармацевтических и фармакокинетических свойств вещества связано с изменением каких-то его физикохимических свойств, то при конструировании пролекарств необходимо, прежде всего, определить, в каком направлении их надо изменить , чтобы добиться нужного результата. Существенную роль здесь могут играть растворимость в воде, липофильность, основность (кислотность), локализация электрического заряда, степень химической стабильности, реакционная способность в отношении химических структур определенных тканей организма.

В зависимости от намечаемых изменений физико-химических свойств необходимо определить характер модифицирующей группировки и способ ее присоединения к лекарству, что в результате должно обеспечить необходимую скорость высвобождения исходного лекарства в организме.

После этого можно составить уже конкретное представление о “конструкции” пролекарства и наметить путь (или пути) его синтеза. При этом

85

существенно, чтобы намеченный путь модификации лекарства позволял синтезировать не одно, а ряд его производных, из которых можно было бы выбрать препарат с оптимальными свойствами (липофильностью, скоростью высвобождения исходного лекарства и т. д.). Желательно, чтобы модифицирующая группировка не была слишком громоздкой во избежание возрастания дозы принимаемого вещества.

ПОИСК СПОСОБОВ БИООБРАТИМОЙ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

в первую очередь используют реакции ацилирования

(или этерификации).

Достоинства этого метода модификации следующие:

1.Реакция ацилирования позволяет достаточно легко превращать лекарства-спирты в пролекарства-сложные эфиры .

2.В зависимости от характера ацильного остатка образующихся пролекарств можно изменять скорость и легкость гидролиза (спонтанного или

ферментативного) в условиях организма с высвобождением исходного лекарства, направленно влиять на липофильность или гидрофильность вещества, а, следовательно, на его транспорт в организме.

3.Применение этого способа биообратимой модификации лекарств в самых различных случаях

86

связано с широким распространением к организме ферментов, способных гидролизовать сложные эфиры. Эстеразы в организме находятся в значительных количествах практически во всех ор- ганах и тканях. Поэтому опасность перегрузки ферментных систем, ответственных за биотрансформацию сложноэфирных пролекарств, отсутствует.

4. Ацилирование оказывает также защитное действие в отношении метаболических процессов, к которым склонны спирты, фенолы и меркаптаны,позволяет снижать скорость их метаболизма.

Общая схема реакции ацилирования:

кислота

Варианты метода ацилирования:

а) ацилирование монокарбоновыми (жирными)

кислотами на примере ацетилирования кортизона (получение кортизона ацетата):

87

O

Сложный эфир кортизона и уксусной кислоты: кортизона ацетат применяется внутрь в виде таблеток или внутримышечно в виде водной суспензии, обладает длительным действием: при приеме внутрь 6—8 ч, при внутримышечном введении 8—12 ч. Эфиры стероидных гормонов с более высокомолекулярными жирными кислотами (например,

немалочисленной группы пролекарств. Так, из левомицетина, содержащего первичную спиртовую группу, был получен левомицетина стеарат. Это позволило устранить его горький вкус

88

б) ацилирование многоосновными органическими кислотами на примере ацилирования спирта янтарной кислотой:

Неполные эфиры двухосновных кислот и стероидов в виде натриевых солей используются для приготовления водных растворов (ех tеmроге),

гемисукцината натриевая соль. Последняя, в виде водорастворимой, лиофилизированной формы для инъекций выпускается нашей промышленностью. Метилпреднизолона гемисукцинат натрия в лиофилизированной форме используется для приготовления водного раствора, применяемого внутримышечно как пролонгированная форма этого стероида. Известны полуэфиры тестостерона с янтарной и глутаровой кислотами. Известен также препарат предион , являющийся натриевой солью полуэфира янтарной кислоты и стероидного спирта (5-β-прегнанол-21-диона-3,20), обладающий наркотическим и снотворным действием без гор- мональных эффектов Превращение левомицетина в

89

натриевую соль гемисукцината позволяет использовать этот антибиотик парентерально.

в) ацилирование многоосновными неорганическими кислотами на примере получения производных фосфорной кислоты:

сложный эфир и фосфорной

динатриевая соль

кислоты

сложного эфира и фосфорной кислоты

Успешно применяется водный раствор натриевой соли дексаметазон-21-фосфата для инъекции при тяжелых случаях недостаточности надпочечников, шоковом и бессознательном состояниях. Описан и кортизон-21-фосфат . Водорастворимая форма антибиотика клиндамицина в виде его фосфорного эфира в три раза менее токсична, чем гидрохлориды клиндамицина и линкомицина и их аналоги, не содержащие фосфора. Имеются также сведения, что превращение клиндамицина в фосфат снимает болевые ощущения при инъекциях антибиотика. Синтезирован и применяется в практической медицине фосфорный эфир тиамина - фосфотиамин, который по сравнению с витаминами группы В тиамина хлоридом и бромидом лучше депонируется в тканях организма, в меньшей степени разрушается ферментами, легче переходит в кокарбоксилазу, несколько менее токсичен.

90