электив-пособие
.pdf
Известно, что сам гексаметилентетрамин (уротро- пин) не обладает антибактериальной активностью, но в кислой среде он расщепляется с образованием фор- мальдегида, который и оказывает антибактериальное действие.
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
HCHO + NH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
||
|
|
|
|
||
CH2 |
|
CH2 |
|
|
|
N |
|
N |
|
|
|
Уротропин |
|
|
|
||
В |
ряде |
случаев |
метаболизм |
чужеродного |
|
соединения может приводить к модификации основного эффекта, т.е. появлению метаболитов, проявляющих иные свойства, чем у исходного препарата. Например, антидепрессант ипрониазид в результате
деалкилирования |
превращается |
|
|
в |
изониазид, |
|||||||
обладающий противотуберкулёзной активностью: |
||||||||||||
|
|
CONHNH- |
|
CH-CH3 |
|
|
|
|
CONHNH2 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
CH3 |
деалкилирование |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
N |
|
||||
Ипрониазид |
|
|
Изониазид |
|
||||||||
В |
|
результате |
реакций |
II |
|
|
фазы |
(реакций |
||||
конъюгации) происходит блокирование функциональных групп (-COOH, -NH2, -SH, -OH), что приводит к детоксикации ксенобиотиков и полной потере биологической активности. По такому механизму
происходит, |
например, |
дезактивация |
гормонов |
|||
некоторых |
лекарственных |
|
соединений. |
Однако, |
||
фармакологически |
неактивные |
N-ацетильные |
||||
метаболиты |
сульфаниламидов |
вследствие |
плохой |
|||
растворимости являются |
причиной |
лекарственной |
||||
болезни кристаллурии, которая возникает при массированном применении сульфаниламидов.
Некоторые ксенобиотики настолько структурно схожи с эндогенными соединениями, что могут
11
участвовать в межуточном метаболизме, включаться в клеточные соединения и вызывать отравления. Это явление называется летальным синтезом.
Однако, приведенные примеры активации и токсификации ксенобиотиков являются скорее исключением, чем правилом. В большинстве же случаев биотрансформация приводит к образованию малотоксичных, малоактивных или неактивных метаболитов. Поэтому метаболизм лекарственных препаратов часто определяет время циркуляции
препарата в организме, продолжительность |
эффекта, |
||
а следовательно, и схему дозировки препарата. |
|||
Локализация метаболических процессов в организме |
|||
Основные |
метаболические |
превращения |
|
ксенобиотиков |
в организме протекают |
в |
печени; |
также могут происходить, но со значительно меньшей интенсивностью в лёгких, почках, кишечнике, коже, плаценте.
В зависимости от локализации метаболических превращений ксенобиотиков в организме выделяют
полостной |
(энтеральный), |
внеклеточный |
(гуморальный) и внутриклеточный метаболизм. |
||
Так |
как большинство лекарственных веществ |
|
назначается перорально, энтеральный метаболизм играет важную роль. Он осуществляется в результате действия гидролитических ферментов, секретируемых в полость ЖКТ эндокринными железами. Ферменты обладают относительной групповой специфичностью и способны гидролизовать соединения, имеющие в
структуре |
|
сложноэфирные, |
амидные, |
|
пептидные, |
|
гликозидные |
связи. |
Эстеразы |
и |
липазы, |
||
присутствующие в кишечнике, могут |
принимать |
|||||
участие |
в |
гидролизе |
|
сложноэфирных |
связей, |
|
например, в молекуле ацетилсалициловой кислоты. В ряде случаев в ЖКТ возможно и неферментативное превращение веществ, например, гидролиз пенициллинов под действием кислоты желудочного
12
сока. Норизодрин подвергается конъюгации в стенках кишечника.
Бактериальная |
флора, |
присутствующая |
в |
||
кишечнике, |
также |
играет |
важную |
роль |
в |
восстановлении некоторых ароматических азо- и нитросоединений (например, сульфаниламид салазопиридазин). Ферменты β-глюкуронидазы, присутствующие в кишечнике, способны гидролизовать
конъюгаты |
глюкуроновой кислоты, |
выделяемые в |
||
желчь. |
Таким |
образом, |
они |
высвобождают |
лекарственный препарат или его метаболит из
конъюгата |
для |
возможной |
реадсорбции |
(так |
называемая энтерогепатическая циркуляция). |
|
|||
Гуморальный |
метаболизм |
ксенобиотиков |
||
осуществляется во внеклеточных жидкостях (крови, лимфе и др.). В основном этот вид метаболизма ограничивается гидролизом ксенобиотиков под действием гидролаз, а также окислением спиртов, альдегидов, аминов под действием оксиредуктаз. Роль гуморального звена в общем объёме метаболизма невелика, однако его приходится учитывать, если гидролиз препаратов имеет значение в инактивации
лекарственного |
средства. |
|
|
Внутриклеточный |
метаболизм. |
Основные |
|
метаболические |
|
превращения |
ксенобиотиков |
происходят в клетках печени, которая располагает для этого набором ферментных систем большой мощности и относительно невысокой специфичности. Печень анатомически расположена таким образом, что она способна захватывать и метаболизировать вещества, принимаемые перорально и поступающие из портальной вены, и в меньшей степени ксенобиотики,
принимаемые |
парентерально. |
Водорастворимые |
соединения |
метаболизируются |
преимущественно с |
участием ферментов, локализованных в митохондриях и лизосомах. Липотропные соединения в основном метаболизируются с участием микросомальных монооксигеназных систем эндоплазматического ретикулума. Наиболее важную роль в метаболизме
13
ксенобиотиков выполняют следующие ферментные системы: оксиредуктазы, которые осуществляют окислительный метаболизм; трансферазы, которые катализируют реакции конъюгации, и гидролазы, катализирующие гидролиз. Среди оксиредуктаз следует выделить систему, содержащую цитохром P- 450, функция которой - увеличение полярности молекул и облегчение вывода их почками.
Внутриклеточный метаболизм часто приводит к снижению фармакологической активности лекарственных препаратов (например, норизодрина, лидокаина, морфина, нитроглицерина). Некоторые препараты (например, лидокаин) настолько теряют свою активность, что неэффективны при пероральном применении.
Так как печень – основной орган, в котором протекают метаболические процессы, заболевания печени могут привести к нарушениям метаболизма ксенобиотиков. Это нужно учитывать при выборе дозы лекарственного препарата и сроков его применения. Заболевания печени могут повлиять на время полувыведения определённых препаратов (например, левомицетина, диазепама, гексобарбитала, изониазида, фенобарбитала, теофиллина). Однако, время полувыведения других лекарственных препаратов (хлорпромазина, фенитоина, салициловой
кислоты) |
не |
изменяется. |
Увеличение |
времени |
|
полувыведения |
препаратов |
при |
хронических |
||
заболеваниях печени может привести к передозировке лекарственного препарата.
Некоторые соединения, не являющиеся ферментами, также могут оказывать влияние на метаболизм ксенобиотиков. Это липиды, белки, витамины, металлы. Недостаток липидов и белков в пище снижает метаболическую активность микросомальных ферментов. Дефицит белков приводит к снижению
уровня микросомальных протеинов и к |
недостатку |
|||
липидов; |
снижается |
окислительный |
|
метаболизм. |
Дефицит |
белков может привести |
к |
повышению |
|
|
|
|
|
14 |
токсичности лекарств и других |
ксенобиотиков за |
||
счёт |
снижения |
окислительного |
микросомального |
метаболизма. |
|
|
|
Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков |
|||
1. Генетические |
факторы. |
Индивидуальные |
|
особенности метаболизма могут быть связаны с генетическими различиями в активности метаболических ферментов.
2. Физиологические факторы. Главным из них является возраст. Известно, что метаболизм маленьких детей и пожилых людей отличается от обычного. Установлено, что у большинства новорожденных недоразвиты ферменты, отвечающие за окислительный метаболизм и конъюгацию, или имеется их недостаток. Так, например, время полувыведения толбутамида у взрослых составляет 8 часов, а у новорожденных – более 40 часов. Неспособность новорожденных конъюгировать левомицетин с глюкуроновой кислотой (из-за недостатка активности глюкуронилтрансферазы) является причиной аккумуляции токсических доз этого антибиотика.
Неонатальная гипербилирубинемия является результатом неспособности организма новорожденных конъюгировать билирубин.
Обычно способность к метаболическим процессам быстро возрастает и достигает нормального уровня в возрасте 1-2 месяцев.
Особенности метаболизма у пожилых людей изучено в меньшей степени. В общем, активность метаболизма с возрастом снижается, но количественной оценки этого снижения пока не существует.
К другим физиологическим факторам следует отнести гормональный (включая те гормоны, которые вырабатываются при стрессе), половые особенности, беременность, изменения кишечной микрофлоры, заболевания (в первую очередь, печени), качество питания.
15
3.Фармакодинамические факторы. На метаболизм
лекарственных препаратов влияют доза, чистота, путь введения, распределение в тканях, способность соединений связываться с белками.
4. Факторы окружающей среды. Лекарственные препараты и другие ксенобиотики конкурируют за активные центры ферментов, что снижает метаболизм. Кроме того, токсичные химические вещества (пестициды, оксид углерода) «отравляют» ферменты, снижая метаболизм.
РЕАКЦИИ I ФАЗЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ МИКРОСОМАЛЬНЫМИ ФЕРМЕНТАМИ ПЕЧЕНИ
К реакциям I фазы биотрансформации, называемым также реакциями функционализации, относятся реакции окисления, восстановления, гидролиза, в результате которых в молекулу ксенобиотика вводится новая полярная группа или удаляются алкильные группы. Основные метаболические превращения липотропных ксенобиотиков, особенно поступающих в организм перорально, происходят в
эндоплазматическом |
ретикулуме |
клеток |
печени, |
|||
которая располагает набором ферментных систем. |
|
|||||
Окисление |
– |
наиболее |
общая |
реакция |
в |
|
метаболизме |
ксенобиотиков. |
Процесс |
|
окисления |
||
катализируется |
оксидазами |
эндоплазматического |
||||
ретикулума печени и других тканей. Их общее название – цитохром P450 монооксигеназы (CYP450). Функции CYP450 как многокомпонентной электронотранспортной системы заключаются в реакциях окислительного метаболизма различных эндогенных субстратов (стероиды, жирные кислоты, простагландины, желчные кислоты) и экзогенных соединений (ксенобиотиков), включая лекарственные препараты, инсектициды и др. соединения.
Разнообразные реакции, катализируемые CYP450,
включают |
окисление |
алканов |
и |
ароматических |
соединений; |
эпоксидирование |
алкенов, |
||
|
|
|
|
16 |
полициклических |
углеводородов |
и |
|
галогенопроизводных |
бензола; |
деалкилирование |
|
вторичных и третичных аминов и простых эфиров; деаминирование аминов; превращение аминов в N- оксиды, гидроксиламин и нитрозосоединения; дегалогенирование галогенуглеводородов. Он также катализирует окислительное расщепление органических тиофосфатов и восстановление азо- и нитросоединений в первичные ароматические амины.
Наиболее важная функция CYP450 – его способность «активировать» молекулярный кислород. При этом один атом кислорода встраивается в молекулу органического субстрата, а другой атом участвует в образовании молекулы воды:
O2 + 2e- + 2H+ |
O + H2O |
|
O + R-H |
R-OH |
|
|
|
|
O2 + 2e- + 2H+ + R-H |
R-OH + H2O |
|
Введение гидроксильной группы в молекулу гидрофобного субстрата проиводит к появлению реакционного центра для последующей конъюгации (II
фаза |
биотрансформации). |
С |
другой |
стороны, |
||
возрастает |
растворимость |
|
вещества |
в |
воде |
|
(гидрофильность), что облегчает его транспорт и выделение из организма. Система CYP450 катализирует биотрансформацию ксенобиотиков, обычно приводя к их детоксикации. Однако, в
некоторых |
случаях |
метаболизм |
приводит |
к |
||
образованию |
продуктов |
с |
более |
высокой |
||
цитотоксичностью, |
|
мутагенностью |
|
и |
||
канцерогенностью. |
|
|
|
|
|
|
Реакции гидроксилирования, катализируемые CYP450
Ароматическое гидроксилирование:
[OH]
CH3CO-NH-C6H5 
CH3CO-NH-C6H4-OH
17
Алифатическое гидроксилирование:
[OH]
R-CH3 |
R-CH2-OH |
Дезаминирование:
[OH]
R-CH-CH3 
R-CH-CH3 
R-CO-CH3 + NH4+
NH2 |
HO |
NH2 |
O-Дезалкилирование:
[OH]
R-O-CH3 |
-O-CH2-OH |
R-OH + HCHO |
N-Дезалкилирование:
[OH] CH2OH
R-N(CH3)2 |
R-N |
R-NH-CH3 + HCHO |
CH3
[OH]
R-NH-CH3 
[ R-NH-CH2OH ] 
R-NH2 + HCHO
N-Окисление:
|
[OH] |
|
(CH3)3N |
[ (CH3)3N OH ] |
(CH3)3N O + H+ |
Сульфоокисление:
|
[OH] |
|
|
|
R-SO-R’ + H+ |
R-S-R’ |
|
|
R-S-R’ |
||
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
18
Микросомальное гидроксилирование
Гидроксилирование алифатических углеводородов
Алканы окисляются в гидроксиметилпроизводные, которые затем могут быть превращены в карбоновые кислоты (но уже за счёт немикросомального окисления). Если в соединении несколько метильных групп, обычно окисляется только одна из них. Гидроксилирование боковой алкильной цепи может протекать по концевому атому (ω-окисление), по предпоследнему (ω-1-окисление) или по другим
углеродным |
атомам. |
Например, |
н-пропилбензол |
|
метаболизируется у кроликов следующим образом: |
||||
|
C6H5-CH2-CH2-CH3 |
|
||
ω-окисление |
|
|
α-окисление |
|
|
|
ω-1-окисление |
|
|
C6H5-CH2-CH2-CH2OH |
|
|
C6H5-CH-CH2-CH3 |
|
3-фенилпропанол-1 |
|
|
| |
|
|
C6H5-CH2-CH-CH3 |
OH |
|
|
|1-фенилпропанол-1
OH
1-фенилпропанол-2
C6H5-CH2-CH2-COOH
β-фенилпропионовая кислота
Боковая цепь фенобарбитала также может быть окислена по α- или β-положению:
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
C6H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2CH2OH |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
O |
|
|
NH |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
C6H5 [O] |
|
|
|
O |
|
|
||
|
|
|
C2H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
O |
|
NH |
O |
|
HN |
|
|
C6H5 |
||
|
|
|
|
|
|
|
CHOH-CH3 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
NH |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
19
Гидроксилирование алициклических соединений
Метиленовые группы алициклов легко гидроксилируются, особенно в активированных положениях: α-положению к карбонильной группе (например, в циклогексаноне), α-положению к двойной связи (например, в циклогексене), α- положению к бензольному кольцу (например, в
тетралине). |
|
|
|
|
|
|
|
Если |
соединение |
содержит |
алицикл |
и |
|||
ароматическое |
кольцо, |
то |
насыщенное |
кольцо |
|||
гидроксилируется легче. Так основными метаболитами тетралина являются 1- и 2-тетралол, а 5,6,7,8- тетрагидро-2-нафтол образуется лишь в незначительных количествах:
|
OH |
|
|
|
OH |
основной путь |
|
+ |
[O] |
1-тетралол |
2-тетралол |
HO
5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтол
Окисление алкенов
Окисление алкенов ведёт к соответствующим эпоксидам. Некоторые эпоксиды достаточно стабильны, но многие подвергаются гидролизу под действием эпоксидгидраз с образованием транс- диолов. Например, таким образом протекает метаболизм антиконвульсанта карбамазепина:
10 |
11 |
O |
|
||
|
|
микросомальные |
|
|
ферменты [O] |
|
N |
N |
|
CONH2 |
CONH2 |
карбамазепин |
карбамазепин- |
|
|
|
9,10-эпоксид |
20