электив-пособие
.pdfНаличие в молекуле субстрата (ксенобиотика или продукта его I фазы биотрансформации) нескольких функциональных групп приводит к возможности образования различных продуктов конъюгации. Более того, различные реакции конъюгации могут конкурировать за функциональные группы субстрата. Как правило, основными для фенольного гидроксила являются реакции сульфатирования, глюкуронирования, метилирования; для аминов – ацетилирования, сульфатирования, глюкуронирования; для карбоксильной группы – конъюгация с аминокислотами и глюкуроновой кислотой.
Например, п-аминосалициловая кислота может вступать в различные реакции конъюгации:
ацетилирование
NH2 N-глюкуронирование
COOH глюкуронирование конъюгация с глицином
OH O-глюкуронирование O-сульфатирование
Конъюгация с глюкуроновой кислотой
Глюкуронирование – наиболее распространённый
путь в |
метаболизме ксенобиотиков |
(в том числе |
|||
лекарственных |
препаратов). |
Для этого |
есть |
||
несколько причин: 1) доступность |
D-глюкуроновой |
||||
кислоты |
(производное D-глюкозы); 2) Большое число |
||||
функциональных |
групп, |
которые |
могут |
взаимодействовать с глюкуроновой кислотой в присутствии соответствующих ферментов; 3) Остаток глюкуроновой кислоты с ионизированным карбоксилом (pKa 3,2) и полярными гидроксильными группами сильно повышает растворимость продукта конъюгации в воде.
Образование β-глюкуронидов включает две стадии: синтез активированного коэнзима – уридин-5’- дифосфо-α-D-глюкуроновой кислоты. (УДФГК) и
41
перенос остатка глюкуроновой кислоты от УДФГК к субстрату. Вторая стадия катализируется микросомальными ферментами – уридиндифосфатглюкуронилтрансферазами (УДФ- глюкуронилтрансферазами). Они обнаружены в основном в печени, но присутствуют также в лёгких, кишечнике, почках, коже и мозге.
В синтезе коэнзима УДФГК используется α-D- глюкозо-1-фосфат. Обратите внимание, что все глюкурониды имеют β-конфигурацию, в то время как коэнзим УДФГК имеет α-конфигурацию. Полное обращение конфигурации происходит на стадии переноса остатка глюкуроновой кислоты от УДФГК к субстрату.
|
|
CH2OH |
Уридинтрифосфат |
CH2OH |
|
|
НАД+ |
|||
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
O |
|
|
O |
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
OH |
|
OH |
|
|
-НАДН |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
O-PO3H2 |
HO |
|
|
O-УДФ |
|
|
|
OH |
|
|
|
OH |
||||
α-D-глюкозо-1-фосфат |
Уридин-5’-дифосфо-α-D-глюкоза |
|||||||||
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
COOH |
O
OH |
субстрат (R-XH) |
микросомальные
O XR OH
HO |
O-УДФ |
трансферазы |
HO |
|
|
|
OH |
|
|
|
OH |
Уридин-5’-дифосфо-α-D- |
|
|
β-глюкуронид |
|
|
глюкуроновая кислота |
|
|
|
|
|
|
(УДФГА) |
|
|
|
|
Глюкуронирование |
одной |
функциональной группы |
|||
обычно |
приводит |
к |
достаточному |
повышению |
экскреции, поэтому диглюкуронирование наблюдается редко.
Глюкурониды классифицируют на O-, N-, S- и C- глюкурониды.
O-глюкурониды образуются за счёт гидроксильных и карбоксильных групп. Фенольные и спиртовые гидроксильные группы присутствуют в структуре многих лекарственных препаратов или их метаболитов I фазы. Например, морфин, левомицетин образуют O- глюкурониды.
42
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O O |
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
УДФГК, микросомальные HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
трансферазы |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
N-CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N-CH3 |
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
||||||||||||||||||||
|
|
морфин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
глюкуронид морфина |
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
O2N |
|
|
|
CH-CH-NH-CO-CHCl2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH2-O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
β-глюкуронид |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
левомицетина |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Енольные гидроксильные группы (C=C-OH), N- |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
гидроксиламины (R-NH-OH) глюкуронируются трудно. |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
O-глюкуронированию |
|
|
|
подвергаются |
и |
||||||||||||||||||||||||||||||||
карбоксильные |
|
|
|
|
|
|
|
группы. |
|
|
|
|
|
Например, |
|||||||||||||||||||||||
противовоспалительный |
|
|
препарат |
|
|
|
|
|
напроксен |
||||||||||||||||||||||||||||
выделяется в виде O-глюкуронида: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
COOH |
O-CO-CH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OCH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
HO |
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
O-глюкуронид напроксена |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ароматические карбоновые кислоты (бензойная, салициловая) могут также подвергаться конъюгации с глюкуроновой кислотой, но более важным путём и метаболизма является конъюгация с глицином.
Образование N-глюкуронидов с ароматическими и алифатическими аминами, амидами и сульфаниламидами
43
наблюдается гораздо реже. Глюкуронирование аминов не является основным путём их метаболизма в сравнении с N-ацетилированием и окислительным дезаминированием. Примером N-глюкуронидов является производное мепробамата:
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
NH-CO-O-CH2-C-CH2-O-CO-NH2 |
|
COOH |
| |
||
|
||||
|
|
O |
CH2CH2CH3 |
|
|
|
|||
|
OH |
|
||
|
|
|
|
β-глюкуронид мепробамата |
HO
OH
Так как тиольная группа относительно редко встречается в структуре лекарственных препаратов и других ксенобиотиков, известны лишь немногие S- глюкурониды. К примеру, конъюгация с глюкуроновой кислотой характерна для N,N-диэтилдитиокарбамино- вой кислоты (основной метаболит антабуса):
C2H5 |
|
|
|
|
|
S-C-N(C2H5)2 |
||||||
N-C-SH |
УДФГК |
COOH |
|
|
|
|||||||
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C2H5 |
|
|
|
|
|
|
|
O |
S |
|||
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
S |
|
|
OH |
|
|
|
||||||
N,N-диэтилдитио- |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||
карбаминовая кислота |
OH |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
S-глюкуронид |
|||||
|
|
|
|
|
|
N,N-диэтилдитиокарбаминовой кислоты |
Возможность образования C-глюкуронидов была открыта относительно недавно. Таким образом
метаболизируется, |
например, |
|
|
фенилбутазон |
||||||||
(бутадион): |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
H9C4 |
|
O |
||
H9C4 |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
H |
|
|
|
УДФГК |
|
COOH |
|
O |
|
N |
|
C6H5 |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
N |
|
C6H5 |
|
|
|
N |
||||
O |
|
|
|
|
O |
|||||||
N |
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
C6H5 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
C6H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
C-глюкуронид фенилбутазона |
44
У новорожденных детей процессы глюкуронирования недостаточно развиты, поэтому ксенобиотики (например, лекарства) и эндогенные соединения (например, билирубин), которые в норме выводятся в виде глюкуронидов, могут аккумулироваться и вызывать отравления. Так предполагают, что неспособность организма грудных детей конъюгировать левомицетин с глюкуроновой кислотой является причиной аккумуляции токсической концентрации свободного антибиотика и развития так называемого “gray baby” синдрома.
Не все глюкурониды выводятся через почки. Некоторые из них попадают в ЖКТ с желчью. β- глюкуронидаза, присутствующая в кишечной флоре, может гидролизовать O-глюкурониды, образуя агликон, то есть исходный ксенобиотик, который
реадсорбируется. |
Особенно |
легко |
подвергаются |
||
гидролизу |
глюкурониды |
карбоновых |
кислот. |
||
Образующиеся |
кислоты могут |
ацилировать |
белки, а |
ацилированный таким образом белок может стимулировать реакцию гиперчувствительности на данное соединение. По этой причине некоторые нестероидные противовоспалительные средства были исключены из употребления (ибуфенак, индопрофен). Отмечались анафилактические реакции на введение ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты.
Реакции |
сульфатирования |
|
|
Конъюгация |
с |
сульфатом |
характерна |
преимущественно для фенолов, реже для спиртов, ароматических аминов и N-гидроксисоединений. В отличие от глюкуроновой кислоты, количество сульфата в организме ограничено. Он в первую очередь используется организмом для конъюгации
эндогенных |
соединений |
(стероиды, |
гепарин, |
|||
хондроитин, |
катехоламины, |
тироксин). |
При |
|||
увеличении |
дозы |
ксенобиотика |
конъюгация |
с |
сульфатом становится менее вероятной, то есть данный ксенобиотик метаболизируется другим путём.
45
Сульфатирование включает в себя активацию неорганического сульфата при образовании коэнзима 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфата (ФАФС). Перенос
сульфатной |
группы |
от |
ФАФС |
к |
субстрату |
катализируется |
|
сульфотрансферазами, |
присутствующими в печени и некоторых других тканях (почки, кишечник).
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
O |
OH |
N |
|
|
N |
|||||
|
АТФ-сульфу- -O- |
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
SO42- + АТФ |
S-O- |
P-O-CH2 |
|
|
|
N |
N |
||||
|
|
|
|
|
|||||||
рилаза |
|
|
|
O |
|
|
|||||
|
|
|
|
OO
ФАФС
H2O3P-O OH
|
|
O |
|
|
||||||
|
R-X-SO3- + |
HO |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||||||
R-XH |
P-O-CH2 |
|
Ad |
|||||||
сульфотрансферазы |
|
HO |
|
O |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2O3P-O |
|
OH |
||||||
В первую |
очередь |
сульфатированию подвергаются |
фенолы. Например, антигипертензивный препарат α-
метилдофа метаболизируется в |
|
3-O-сульфат. |
|||||||||
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
| |
|
HO |
CH2-C-COOH |
ФАФС |
|
-O-SO2-O |
|
|
CH2-C-COOH |
|
|||
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
NH2 |
|
HO |
|
|
HO |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||
α-метилдофа |
|
|
3-O-сульфат |
|
|||||||
|
|
Однако, для многих фенолов сульфатирование не |
|||||||||
является |
основным |
|
путём |
метаболизма. |
|||||||
Сульфатирование |
и |
глюкуронирование |
являются |
||||||||
конкурирующими |
путями |
метаболизма. |
Например, |
парацетамол у взрослых метаболизируется в основном за счёт образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой и только незначительная часть его – за
счёт |
сульфатирования. |
У |
маленьких |
детей |
|
преобладающим |
является |
сульфатирование |
|||
|
|
|
|
|
46 |
парацетамола, так как у них ещё недостаточно развита способность к глюкуронированию.
|
|
NHCOCH3 |
|
|
|
|
NHCOCH3 |
|
|
NHCOCH3 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
OC6H9O6 |
|
|
O-SO3- |
||||
парацетамол |
O-глюкуронид |
O-сульфат |
Конъюгация с аминокислотами
Ароматические и алкилароматические кислоты метаболизируются за счёт конъюгации с глицином и глутамином. Конъюгация с глицином характерна для организмов всех млекопитающих, с глутамином – только для человека и приматов.
Конъюгация с аминокислотами конкурирует с процессами глюкуронирования, так как количество аминокислот в организме ограничено. В противоположность глюкуроновой кислоте и сульфату глутамин и глицин не активируются в коэнзимы. Наоборот, активируется субстрат – карбоновая кислота. Активация происходит за счёт взаимодействия с АТФ и коэнзимом А (КоА) с образованием комплекса, который и ацилирует глицин или глутамин под действием ферментов – N- ацилтрансфераз.
|
|
|
|
|
CH2-COOH |
|
|
|
CH2-C=O |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
КоАSH |
||
|
|
|
|
|
|
АТФ |
|
|
|
АМФ |
|||
фенилуксусная |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
кислота |
|
CH2-C=O |
|
|
|
|
|
|
CH2-CONH-CH2COOH |
||||
|
|
|
|
|
|
\ |
H2N-CH2-COOH |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
S-KoA |
N-ацил- |
|
|
+ KoASH |
|||
|
|
|
|
|
|
|
трансфераза |
|
Обе стадии – активация и ацилирование – протекают в митохондриях клеток печени и почек. Конъюгаты с аминокислотами растворимы в воде и поэтому хорошо выводятся через почки и иногда в желчь.
47
Основными субстратами для реакции конъюгации с глицином являются ароматические кислоты и алкилароматические кислоты. Продукт взаимодействия бензойной кислоты с глицином называется гиппуровой кислотой.
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
CONH-CH2-COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
конъюгация |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
бензойная кислота |
гиппуровая кислота |
|
|
|||||||||||
Известно, |
что |
75% |
|
салициловой |
кислоты |
|||||||||
выводится |
из |
организма |
в виде |
салицилуровой |
||||||||||
кислоты – конъюгата с глицином. |
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
COOH |
|
|
|
|
|
|
CONH-CH2-COOH |
|
|
|
|
|
|
|
OH |
конъюгация |
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
салициловая кислота |
салицилуровая кислота |
|
|
|||||||||||
Этим |
путём |
могут |
метаболизироваться |
и |
||||||||||
карбоновые |
кислоты, являющиеся |
метаболитами |
I |
|||||||||||
фазы. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Например, |
|
изоникотиновая |
|
кислота, |
образовавшаяся при гидролизе изониазида (I фаза биотрансформации), дальше вступает в реакцию конъюгации с глицином:
CONHNH2 |
COOH |
CONHCH2COOH |
гидролиз |
конъюгация |
|
N |
N |
N |
изониазид |
изоникотиновая |
конъюгат с |
|
кислота |
глицином |
Конъюгация с глутамином более характерна для алкилароматических кислот. Таким образом метаболи- зируются, например, эндогенные фенилуксусная и ин- долилуксусная кислоты. Конечными метаболитами не- которых лекарственных веществ также являются их конъюгаты с глутамином. Например, дифенилметокси- уксусная кислота, являющаяся метаболитом антиги-
48
стаминного препарата бенадрила, подвергается даль- нейшему метаболизму путём конъюгации:
C6H5 |
окислит. C6H5 |
|
CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2 дезаминир. |
CH-O-CH2-COOH |
|
C6H5 |
|
C6H5 |
бенадрил |
|
дифенилметоксиуксусная |
|
|
кислота |
C6H5 |
|
|
конъюгация |
CH-O-CH2-CONH-CH-CH2-CH2-CONH2 |
|
C6H5 |
|
| |
|
|
COOH |
|
конъюгат с глутамином |
|
Другие аминокислоты (орнитин, аспарагиновая |
||
кислота, серин, |
гистидин) |
также могут участвовать |
в конъюгации, но эти реакции являются очень специфичными как для субстрата, так и для определённого вида животных.
Конъюгация с глутатионом
Конъюгация с глутатионом является важным путём детоксикации химически активных электрофильных соединений. Установлено, что их токсичность, проявляющаяся в некрозе тканей, канцерогенности, мутагенности, обусловлена возможностью образования ковалентных связей с нуклеофильными группами белков и нуклеиновых кислот. Токсичность многих
лекарств |
также |
объясняется |
взаимодействием |
их |
||
самих или |
электрофильных продуктов их |
метаболизма |
||||
с |
нуклеофилами |
клетки. |
Глутатион |
защищает |
||
компоненты |
клетки, |
взаимодействуя |
с |
электронодефицитными соединениями за счёт своей сульфгидрильной группы с образованием S- замещённого производного.
Глутатион (G-SH) – это трипептид (γ-глутамил- цистеилглицин). Он обнаружен в большинстве тканей
организма. Как правило, конъюгаты ксенобиотиков |
с |
||||
глутатионом |
не |
выводятся |
из |
организма, |
а |
подвергаются |
|
дальнейшим |
превращениям |
с |
|
образованием |
|
S-замещённых |
производных |
N- |
49
ацетилцистеина (т.н. меркаптуровых кислот). Этот процесс включает ферментативное отщепление двух аминокислот (глутаминовой кислоты и глицина) и последующее N-ацетилирование остатка цистеина:
|
|
|
глутатион |
E + HS-CH2-CH-NH-CO-CH2-CH2-CH-COOH |
S-трансферазы |
||
элект- |
| |
| |
|
рофил |
CO-NH-CH2-COOH |
NH2 |
|
|
Глутатион |
|
|
|
микросомальные |
|
|
|
E-S-CH2-CH-NH-CO-CH2-CH2-CH-COOH |
ферменты |
|
|
| |
| |
- глутаминовая к-та |
|
CO-NH-CH2-COOH NH2 |
|
|
|
конъюгат |
|
|
|
|
|
микросомальные |
|
E-S-CH2-CH-CO-NH-CH2-COOH ферменты |
||
|
| |
- глицин |
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
Ацетил-КоА |
|
E-S-CH2-CH-COOH микросом.ферм. |
E-S-CH2-CH-COOH |
|
|
| |
|
| |
|
NH2 |
|
NH-COCH3 |
|
S-замещённое произ- |
|
производное |
|
водное цистеина |
|
меркаптуровой кислоты |
Конъюгация |
большого |
числа |
субстратов |
с |
глутатионом |
катализируется |
глутатион |
S- |
трансферазами (ферменты цитоплазмы). Эти ферменты присутствуют в большинстве тканей, в частности, в
печени |
и |
почках. |
Превращения |
глутатионовых |
|
конъюгатов |
в меркаптуровые |
кислоты |
осуществляются |
||
с участием |
микросомальных |
ферментов печени и |
почек. В отличие от других реакций конъюгации (II фаза метаболтзма), конъюгация с глутатионом не
включает |
стадии |
активации |
кофермента |
или |
|||
субстрата. |
|
|
|
|
|
|
|
Конъюгации |
|
с |
глутатионом |
подвергаются |
|||
органические |
соединения |
разных |
классов, |
||||
необходимым |
условием |
является электрофильность |
субстрата. Субстрат может взаимодействовать с глутатионом за счёт наличия электронодефицитного
50