Часть II. Типовые патологические процессы

ют эти белки, чем облегчают продвижение кле­ток вглубь окружающих тканей. В некоторых случаях раковые клетки сами не образуют про-теаз, а каким-то образом привлекают к инвазив-ной зоне макрофаги, фибробласты и нейтрофи-лы, которые выполняют за них эту функцию.

В настоящее время известны четыре класса протеаз, участвующих в процессах опухолевой инвазии: металлопротеиназы - коллагеназы, желатиназы и стромелизины; цистеинспые про-теазы - катепсины В и L; аспартиловая проте-аза - катепсин D; сериновые протеазы - плаз-мин, активаторы плазминогена тканевого (tPA) и урокиназного (иРА) типа.

Некоторые из этих протеаз выделяются опу­холевыми клетками во внеклеточное простран­ство (например, коллагеназа или эластаза), дру­гие оказываются связанными с поверхностью клеток (протеазы, деградирующие фибронектин внеклеточного матрикса). Для некоторых про­теаз обнаружен рецептор на поверхности клет­ки, и поэтому они могут находиться как в свя­занном с клеточной мембраной, так и свободном состоянии (иРА).

Кроме веществ, активирующих протеолиз, в ткани опухоли и в плазме находят вещества, специфически ингибирующие действие этих фер­ментов, такие как тканевые ингибиторы метал-лопротеиназ или ингибиторы активаторов плаз­миногена. В настоящее время уже известны два ингибитора активатора плазминогена - PAI-1 и PAI-2. Причем с повышением уровня первого типа ингибитора связан повышенный риск воз­никновения метастазов и рецидива опухоли, а повышение содержания PAI-2 в ткани коррели­рует с благоприятным прогнозом развития зло­качественного новообразования. Это явление объясняется скорее всего тем, что PAI-1 защи­щает саму опухоль от разрушающего действия протеаз.

Роль онкогенной активации в повышении экспрессии или активности протеаз с приобрете­нием клеткой инвазирующего фенотипа пока точно не выяснена. Такую реакцию наблюдали при трансфекции клеток активированными он­когенами семейства ras, но не во всех клетках, экспрессирующих трансфецированный онкоген. Появление инвазирующих свойств также связы­вают с экспрессией протоонкогена c-est 1, кото­рый кодирует транскрипционный фактор, регу­лирующий энхансер гена активатора плазмино-

гена иРА, а также промоторы генов коллагена­зы-1 и стромелизина-1.

Металлопротеиназы. К металлопротеина-зам относят семейство матричных металлопро-теиназ (ММР) - стромелизин, матрилизин и ин-терстициальную коллагеназу. ММР ответствен­ны за распад коллагена IV типа, который явля­ется критически важным компонентом структу­ры базальных мембран и поддерживает другие элементы. Многие металлопротеиназы также разрушают коллаген IV типа, хотя и менее спе­цифично.

Имеется как минимум два типа коллагеназ, разрушающих коллаген IV типа - фермент с м. м. 72 кД, обозначаемый ММР-2, и - с м. м. 92 кД (ММР-9).

Обнаружена положительная корреляция меж­ду активностью данных коллагеназ и инвазией опухолевых клеток. Во всех агрессивных опухо­лях человека, таких как меланома, фибросарко-ма, инвазивные лимфомы, обнаруживается вы­сокая активность коллагеназ по сравнению с доброкачественными новообразованиями или соответствующими нормальными тканями. Им-муногистохимические исследования с использо­ванием анти-ММР-2 антител продемонстрирова­ли, что низкие уровни этого фермента образуют­ся нормальными, неопухолевыми, неметастати­ческими клетками, например миоэпителиальны-ми клетками молочной железы. Доброкачествен­ные новообразования молочной железы были ас­социированы с некоторым увеличением количе­ства ММР-2, обнаруженного в скоплениях миоэ-пителиальных клеток. С увеличением степени злокачественности опухолей от атипичной гипер­плазии через карциному in situ до истинно ин-вазивной карциномы возрастает количество ММР-2, связанного уже с неопластическими эпи­телиальными клетками.

Стромелизин выявлен во всех инвазивных протоковых и дольковых карциномах молочной железы, а также в карциномах in situ, причем частота экспрессии его гена хорошо коррелиру­ет с риском превращения в инвазивную форму. Транскрипты гена стромелизина-3 обнаружива­ются в фибробластподобных, но не в неопласти­ческих клетках. Однако его экспрессия в карци­номах in situ часто ограничена стромой, непос­редственно окружающей опухоль. Стромелизин-3 экспрессируется в большей части первичных новообразований головы и шеи и в большинстве