Глава 14.

Неопиоидные в/в анестетики

М.б. использованы в/в болюсно или в виде продленной инфузии для индукции или для полного или частичного поддержания анестезии. Таб. 14-1.

Таб. 14-1. Дозы неопиоидных препаратов в/в для анестезии
	Болюсно	Постоянная инфузия
Барбитураты:
Тиопентал	3-5 мг/кг
Тиамилал	3-5 мг/кг
Метогекситал	1-1,5 мг/кг	0,1-0,3 мг/кг/мин
Бенздиазепины:
Диазепам	0,3-0,5 мг/кг
Мидазолам	0,1-0,2 мг/кг	2-5 мкг/кг/мин
Этомидат	0,2-0,3 мг/кг
Кетамин	1-2 мг/кг
Пропофол	1,5-2,5 мг/кг	0,1 мг/кг/мин

I. Химия и формулы.

А. Барбитураты: их растворы щелочные (рН 10-11), смешивание с кислыми расворами (Рингер-лактат, др. препараты) приводит к преципитации барбитуратов как свободных кислот.

Б. Диазепам - водонерастворим. Растворы его содержат пропиленгликоль и преципитиру.тся при смешивании с растворами др. препаратов.

В. Мидазолам - водорастворим (рН 3,5) и смешивается с др. растворами.

Г. Этомидат ( с пропиленгликолем), кетамин (рн 3.5-5) пропофол не должны смешиваться с др. препаратами.

II. Structure-activity relationships.

Structure-activity relationships описывает, какие модификации химической структуры прототипического лекарствавоздействуют на физико-химические свойства дериватов.

А. Замещение атома кислорода в позиции 2 барбитуровой кислоты атомом серы образует тиобарбитураты (тиопентатл, тиомилал), действие которых быстрее и короче, чем их соответсвующие аналоги-оксибарбитураты (пентобарбитал, секобарбитал). Метилирований в первом положении барбитуровой кислоты образует метогекситал с более быстрым и более коротким действием и более частыми возбуждающими побочными эффектами.

Б. Раскрытое имидазольное кольцо позволяем мидазоламу быть водорастворимым и стабильным в кислом водном растворе, несмотря на липофильность при физиологическом рН.

В. Фармакологическая активность м.б. ограничена + или - -стереоизомерами, что определяетя присутствием 1 или более атомов углерода с ассиметричным центром.

III. Механизмы действия.

Механизмы действия неопиоидных индукционных препаратов неизвестны, но предполагается действие на клеточные мембраны (биофизическая теория) или взаимодействие с нейротрансмиттерами (трансмиттерная теортия).

А. Изменение ГАМК-эргической передачи может быть важным в действии барбитуратов, бенздиазепинов и этомидата. ГАМК - тормозной медиатор ( нейротрансмитер), активация постсинаптических ГАМК-рецепторов повышает ток ионов хлора через каналы, приводя к гиперполяризации (торможению) постсинаптического нейрона. Барбитураты действуют на рецептор, котрый снижает скорость диссоциации ГАМК из ее рецепторов, что удлинняет ГАМК-активированное длительность открытия хлоридных каналов. Бенздиазепины взаимодействуют с рецепторами, которые облегчают действие ГАМК на свои рецепторы. Этомидат повышает число доступных ГАМК-рецепторов.

Б. Кетамин может взаимодействовать с мускарновыми рецепторами ЦНС как антагонист и опиоидными рецепторами как агонист (анальгезия при воздействии на мю-рецепторы и дисфория - при действии на сигма-рецепторы).

В. Флумазенил - специфический антагонист бенздиазепиновых рецепторов, тогда как физостигмин - неспецифический кортикальный стимулятор.

IV. Фармакокинетика (Таб. 14-2).

Таб. 14-2. Фармакокинетика неопиоидных в/в анестетиков
	Объем распределения (л/кг)	Клиренс (мл/кг/мин)	Время полуэлиминации ( час)	Экстракция печенью	Связь с белками (%)
Тиопентал	2,3	3,4	11.4	0,15	85
Метогекситал	2,2	10,9	3,9	0,5	73
Диазепам	1,1	0,4	46,6	0,03	98
Мидазолам	1,1	7,5	2,7	0,51	94
Этомидат	2,5	17,9	2,9	0,9	77
Кетамин	3,1	19,1	3,1	0,9	12
Пропофол	2,8	59,4	0,9	0,9	97

А. Гипнотическое действие стандартной индукционной дозы определяется перераспределением в неактивные места тканей; следовательно, концентрация в активных рецепторых участках снижается.

Б. Клиренс оказывает доминируещее влияние на плазменную концентрацию препарата в отличие от времени полуэлиминации только после окончания быстрого снижения плазменной концентрации, характеризующего фазу перераспределения.

1. Печеночный клиренс метогекситала намного выше, чем у тиопентала, обуславливая более короткое действие, если назначаются повторные дозы.

2. Быстрый клиренс пропофола облегчает его использование в виде постоянной инфузии для частичного или полного поддержания анестезии.

В. Время полуэлиминации (Т1/2) прямо зависит от объема распределения и обратно - от клиренса. Широкий разброс значений Т1/2 неопиоидных анестетиков отражает различия в клиренсе.

Г. Перераспределение (в противоположность клиренсу) в окончании эффекта препарата становится более значимым, когда неактивны участки тканей для перераспределения насыщаются однократной большой дозой, повоторными дозами или постоянной инфузией.

Д. Летучие анестетики и фармакокинетика.

1. Снижение печеночного кровотока или метаболизма, продуцируемое летучими анестетиками, может задержать клиренс и удлиннить Т1/2 больших или повторных доз неопиоидных препаратов, особенно тех, которые большей частью зависят от экстракции с печенью (метогекситал, этомидат, кетамин).

2. Неспецифическая стимуляция ферментов, метаболизирующих препараты, летучими анестетиками не ускоряет клиренс индукционных препаратов.

Е Возраст и фармакокинетика. Пожилые пациенты требуют более низких индукционных доз неопиоидных препаратов, что может отражать сниженный пассаж препаратов в периферические пространства или сниженное распределение сердечного выброса в элиминирующие органы.

V. Эффекты на системы органов.

А. ЦНС. Клинически желательные эффекты, кроме угнетения сознания включают снижение церебрального кровотока, церебральных метаболических потребностей в кислороде (CMRO2), и в/черепного давления (ВЧД), а также характер сна на ЭЭГ. Многие из этих эффектов желательны в ведении пациентов с в/черепной патологией и повышенным ВЧД. (Таб. 14-3).

Таб. 14-3. Эффекты неопиоидных препаратов на ЦНС
	Церебральный кровоток	CMRO2	Внутричерепное давление
Тиопентал	- -	- -	- -
Метогекситал	- -	- -	- -
Диазепам	-	-	-
Мидазолам	-	-	-
Этомидат	- -	- -	- -
Кетамин	++	++	++
Пропофол	- -	- -	- -

1. Тиопентал и этомидат могут вызывать максимальное снижение CMRO2 (изменения ЭЭГ), что, как полагают, лежит в основе лекарственно-индуцированной защите мозга. Аналогичный эффект на ЭЭГ, вызванный большими дозами метогекситала, не рекомендуется, т.к. могут возникнуть рефрактерные пост-лекарственные судороги.

2. Тиопентал в низких дозах не действует на соматосенсорные вызвынные потенциалы. Этомидат может вызвать измения волн, имитирующие ишемию.

3. Кетамин повышает церебральный кровоток и не подходит для назначения пациентом с риском повышенного ВЧД.

Б. Респираторные эффекты. Угнетение вентиляции характерно для всех этих препаратов. различия проявляются при использовании этих препаратов как седативных или гипнотиков у пациентов на спонтанном дыхании. Таб. 14-4.

Таб. 14-4. Влияние неопиодидных препаратов на вентиляцию
	Угнетение вентиляции	Сопротивление дыхательных путей
Тиопентал	++	0
Метогекситал	++	0
Диазепам	+	0
Мидазолам	+	0
Этомидат	+	0
Кетамин	0	- -
Пропофол	++	0

1. Апноэ может быть после в/в назначения неопиоидных индукционных препаратов. По этой причине д.б. приготовлено оборудование для вспомогательной вентиляции легких.

2. Сопротивление дыхательных путей у легко анестезированных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей (астма, курение) может привести к бронхоспазму. Неправильно приписывать этот эффект повышенной чувствительности дыхательных путей, вызываемой тиопенталом.

3. Метогекситал сопровождается большей частотой икоты и кашля по сравнению с др. неопиоидными препаратами.

4. Предшествующее назначение опиоидов, как например в премедикации, усиливает угнетающее влияние на вентиляциюнеопиоидных препаратов.

5. Кетамин сопровождается повышенной секрецией дыхательных путей, и его симпатомиметические эффекты, как полагают, ответственны за бронходилятацию (могут облегчить бронхоспазм у астматиков).

В. Кардиоваскулярные эффекты.

Все неопиоидные препараты оказывают угнетающее или стимулирущее действие на ССС. (Таб. 13-5).

Таб. 14-5. Эффекты неопиодных препаратов на ССС.
	Среднее АД	ЧСС	Сердечный выброс	ОПСС	Венодилятация
Тиопентал	-	+	-	0/+	+
Метогекситал	-	++	-	?	+
Диазепам	0/-	-/+	0	-/+	+
Мидазолам	0/-	-/+	0/-	0/-	+
Этомидат	0	0	0	0	0
Кетамин	++	++	+	+	0
Пропофол	-	+	0	-	+

1. Гиповолемия усиливает гипотензивные эффекты барбитуратов, бенздиазепинов и пропофола.

2. Кетамин вызывает центральный стимулирующий эффект на симпатическую нервную систему, повышая АД, ЧСС и сократимость миокарда. Этот эффект снижается при сопутствующем назначении барбитуратов, бенздиазепинов, ингаляционных анестетиков) и м.б. усиливаться панкуронием.

а. Повышенная потребность миокарда в кислороде, вызываемое кетамином, нежелательно у пациентов с заболеваниями коронарных сосудов.

б. У пациентов в критическом состоянии, вегетативная нервная система м.б.. угнетена, и кетамин может вызвать депрессию ССС.

в. Кетамин м.б. предпочтительнее для в/в индукции анестезии(1-2 мг/кг) у гиповолемичных пациентов или при наличии сердечной недостаточности, т.к. это единственный индукционный агент, стимулирующий ССС.

3. Этомидат (0,2-0,3 мг/кг в/в) вызывает минимальное вредное влияние на ССС по сравнению с др. неопиоидными препаратами. Он м.б. альтернативой кетамину при индукции анестезии у гиповолемичных пациентов.

4. Бенздиазепины назначаются в/в для индукции анестезии (диазепам 0,3-0,5 мг/кг; мидазолам 0,1-0,2 мг/кг) оказывают умеренное угнетающее влияние на сердце и ОПСС. Опиоиды могут усиливать вазодилятирующий эффект бенздиазепинов.

5. Барбитураты (тиопентал, 3-5 мг/кг; метогекситал, 1-1,5 мг/кг) оказывают на СС более сильное влияние, чем бенздиазепины, если назначаются в/в для индукции анестезии. Главный эффект тиопентала - снижение сердечного выброса. (Таб. 14-6).

Таб.14-6. Механизм индуцированного барбитуратами снижения сердечного выброса.

Снижение венозного возврата Прямая депрессия миокарда Снижение симпатической импульсации из ЦНС.

а. Рефлекторная барорецепторная активность вероятно ответственна за повышение ЧСС в ответ на тиопентал-индуцированное снижение сердечного выброса и АД. Угнетающий эффект на миокард тиопентала усиливается , когда барорефлекс ослабляется летучими анестетиками или -антагонистами.

б. Метогекситал сопровождается более значимым повышением ЧСС, чем тиопентал.

6. Пропофол (1,5-2,5 мг/кг), назначенный в/в для индукции анестезии, вызывает снижение АД, аналогичное тиопенталу.

7. Сердечные аритмии обычно не наблюдаются после назначения неопиоидных анестетиков.

Г. Гепаторенальные эффекты.

Прямого вредного эффекта не наблюдается, хотя неопиоидные анестетики, снижающие АД, могут снизить печеночный кровоток и диурез.

Д. Эндокринные эффекты. Адренокортикальный ответ на стресс снижается через 5-8 часов после индукции анестезии этомидатом, но не др. неопиоидными анестетиками. Клиническое значение этого неизвестно.

Е. Аллергические эффекты.

1. Освобождение гистамина может возникнуть после быстрого в/в введения тиопентала, но не после др. анестетиков.

2. Жизнеугрожающие аллергические реакции редко возникают после назначения барбитуратов.

VI. Использование в время клинической анестезии.

А. Индукция анестезии.

1. Различия в скорости наступления эффекта в сравнимых дозах зависят от скорости инъекции, объема распределения и сердечного выброса. Большинство неопиоидных анестетиков действуют в одном времени циркуляции “рука-мозг” )исключая бенздиазепины и кетамин). Опиоиды, назначенные в премедикации или данные в/в (фентанил 50-150 мкг, суфентанил 10-20 мкг), коротко перед индукцией, ускоряют наступление бессознательного состояния, особенно вызываемое бенздиазепинами.

2. Нормальные индукционные дозы барбитуратов, этомидата и пропофола действуют 3-5 минут.

3. Мидазолам (0,05-0,1 мг/кг) и кетамин (2-4 мг/кг) м.б. назначен в/м, а метогекситал (20-30 мг/кг) назначается ректально у несотрудничающих пациентов, часто у детей.

4 Дозы для индукции д.б. снижены у пожилых и гиповолемических пациентов, поскольку сниженное время циркуляции может задержать время наступления бессознательного состояния.

5. Боль при инъекции минимальна при в/в введении тиопентала, мидазолама и кетамина и более вероятна при введении диазепама, этомидата и пропофола. Вероятность болезненной инъекции меньше, когда препарат вводится в крупные вены предплечья, чем в млекие вены руки. Назначение опиоидов или лидокаина в вену перед инъекцией индукционного агента может снизить частоту этой реакции.

6. Редкие феномены (миоклонус, икота) наиболее вероятны при индукции анестезии метогекситалом или этомидатом.

Б. Поддержание.

1. Кетамин м.б. использован в виде инфузии для поддержания как сна, так и анальгезии, но др. неопиоидные препараты наиболее подходят для поддержания сна в комбинации с ингаляционными анестетиками ( чаще всего закись азота).

2. Лекарства с самой быстрой элиминацией (пропофол) не вызывают пролонгированной сонливости, когда даются инфузией.

3. Доступность антагонистов бенздиазепинов (флуманезил) облегчает использование постоянной в/в инфузии мидазолама (2-5 мкг/кг/мин).

В. Выход из анестезии.

1. Предполагается, что при назначении эквивалентных доз время выхода самое быстрое при назначении пропофола, после чего используется метогекситал, этомидат, тиопентал, мидазолам, кетамин и диазепам. пациенты, получающие пропофол, просыпаются быстрее и имеют ниже частоту тошноты рвоты, чем при использовании др. неопиоидных анестетиков.

2. Делирий во время пробуждения из кетаминового наркоза м.б. уменьшен бенздиазепинами или тиопенталом перед или с введением кетамина.

3. Флеботромбоз или флебит наиболее часто возникает после в/в введения диазепама или этомидата, которые растворены в пропиленгликоле.