Дитячі хвороби. Старший вік. Навч. посібник. За ред. М. Л. Аряєва, О. В. Зубаренка. Одеса, 2001

269

повної ерадикації лейкозного клону. Терапія проводиться диференційовано відповідно до груп ризику хворих. Критеріями поділу пацієнтів на групи ризику є вік дитини та кількість лейкоцитів під час визначення діагнозу.

Перший терапевтичний протокол ГЛЛ включає такі препарати: преднізолон, що застосовується на три прийоми на добу з 1- го по 28-й день протоколу, з 29-го дня доза преднізолону знижується тричі наполовину кожні наступні 3 дні; вінкристин і рубоміцин — 1 раз на тиждень внутрішньовенно на 8, 15, 22, 29-й день протоколу; L-аспарагіназа — внутрішньовенно 1 раз на 3 дні з 12-го по 33-й день; циклофосфан — на 36-й та 64-й день; 6- меркаптопурин — протягом 28 дн, починаючи з 36-го дня протоколу (друга фаза); цитозар/циторабін внутрішньовенно 4 блоки по 4 дні. На 33-й день протоколу обов’язково проводять другу діагностичну пункцію, яка має важливе прогностичне значення.

Профілактика екстрамедулярних ускладнень проводиться за протоколом М, який починається через 2 тиж після закінчення протоколу 1. У протоколі М застосовується високодозовий та середньодозовий метотрексат (МТХ), що вводиться добовою інфузією кожні 2 тиж протягом 8 тиж (4 рази). Крім того, для індукції ремісії може бути використана будь-яка з нижченаведених схем

(табл. 20).

У дітей віком до 10 років зі сприятливим прогнозом (за відсутності факторів ризику) найефективнішою є комбінація вінкристину й преднізолону (схема 1); у дітей після 10 років (з факторами ризику) — схеми 2–5. За відсутності ефекту застосовують комбінації цитостатичних препаратів, які рекомендуються для лікування інших форм ГЛ.

Консолідація ремісії проводиться відповідно до протоколу 2, який відрізняється від протоколу 1 тим, що замість преднізолону, рубоміцину та 6-меркаптопурину застосовують дексаметазон (DЕХА), адрибластин (ADR) та 6-тіогуанін (6-TG), а також зменшують кількість інфузій L-ASP i ARA-C (табл. 21).

Профілактика нейролейкозу здійснюється інтралюмбальним введенням метотрексату на продовження протоколу 1, протоколу М, протоколу 2 та опроміненням головного мозку. За наявності ініціального ураження ЦНС проводять додаткові люмбальні пункції (на 8-й та 22-й дні), ендолюмбально застосовується комбінація препаратів: метотрексат-цитозар-преднізолон (крім діагностичної — першої). Дози та термін введення препаратів вказані у протоколах 1-М-2. Підтримувальна терапія у пацієнтів

270

Таблиця 20. Основні схеми лікування гострого лімфобластного

лейкозу у першому гострому періоді захворювання

271

Таблиця 21. Основні схеми консолідуючої терапії

гострого лімфобластного лейкозу

починається через 2 тиж після закінчення протоколу 2 і триває до закінчення 24-місячного загального терміну лікування, з урахуванням протоколу 1. Крім того, профілактику нейролейкозу в гострому періоді та в періоді ремісії проводять за схемами (табл. 22).

272

Терапія ГМЛ моделюється за загальними принципами лікування ГЛЛ. Найефективнішими препаратами в індукції ремісії є рубоміцин, циторабін, етопозид. На відміну від ГЛЛ, велике значення при ГМЛ має трансплантація кісткового мозку.

У процесі лікування ГЛ надзвичайно важливі профілактика та лікування ускладнень: гострого синдрому клітинного лізису, кровотечі, інфекцій, а також побічної дії окремих цитостатиків.

Таблиця 22. Програма профілактики нейролейкозу

273

Для цього розроблена так звана терапія забезпечення, яка проводиться протягом інтенсивної фази лікування.

Діти, хворі на лейкоз, потребують соціально-психологічної реабілітації.

Прогноз. Серед хворих на ГЛЛ виділяють групу дітей стандартного ризику (вік від 1 до 10 років, кількість лейкозних клітин менше 20 г/л) зі сприятливим прогнозом. Найкращий прогноз при ГЛЛ у групі стандартного ризику з відсутністю маркерів В- і Т-клітин на лімфобластах, або лімфобласти, які мають загальний антиген для ГЛЛ.

Результати хіміотерапії ГЛ визначаються медіаною 5-річно- го виживання без ознак хвороби. За даними різних кооперативних груп, які вивчали дитячі лейкози, цей показник коливався для ГЛЛ у межах 75–84 %, для ГМЛ — 50–63 %.

ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЛЕЙКОЗ

Це мієлопроліферативне захворювання, що походить із ранніх клітин мієлопоезу. Морфологічним субстратом хронічного мієлолейкозу (ХМЛ) є зрілі та дозріваючі клітини гранулоцитарного ряду.

Епідеміологія. У дитячому віці ХМЛ зустрічається рідко (в 2– 5 % усіх випадків лейкозу в дітей). Він часто реєструється у людей, що перебували під впливом іонізуючої радіації. Це пухлина, яка асоціюється зі специфічною хромосомною аномалією в гемопоетичних клітинах: вкорочення довгого плеча в одній із хромосом 22-ї пари (філадельфійська хромосома, Ph-хромосома). У дітей частішою є ювенільна (Ph-негативна) форма ХМЛ.

Етіопатогенез. Патогенез ХМЛ визначається його клоновим походженням. Перебіг має прогресуючий характер. Доброякісна (моноклонова) стадія згідно із закономірністю пухлинного процесу переходить у термінальну злоякісну (поліклонову). Відповідно до цього розрізняють три клініко-морфологічні фази захворювання, як і при «дорослому» типі ХМЛ.

Хронічна фаза характеризується проліферацією клітин-попе- редників мієлопоезу в кістковому мозку і підвищеним вмістом нейтрофілів і тромбоцитів у периферичній крові, наявністю єдиної хромосомної аномалії — Ph-хромосоми, адекватною відповіддю на стандартну терапію.

274

Фаза акселерації: реєструється бластоз у периферичній крові та в кістковому мозку більш як 10 %, тромбоцитопенія — менш ніж 100 г/л, цитогенетична клональна еволюція (поява додаткової Ph-хромосоми, трисомія 8-ї пари та ін.). У фазі акселерації час подвоєння кількості лейкоцитів скорочується до 20 дн, прогресивно збільшується клітинність кісткового мозку. Можлива поява остеодеструкцій та періостальних інфільтратів. Виникає необхідність у підвищенні дози цитостатиків для отримання ефекту. Незважаючи на проведену терапію, зберігається спленомегалія, з’являється персистуюча гарячка, не пов’язана з інфекцією, осалгії.

Бластний криз: кількість бластів у кістковому мозку та периферичній крові — 30 % і більше, з’являються осередки лейкозного росту. Тривалість життя хворих з бластним кризом не перевищує 3–6 міс.

«Дорослий» тип хронічного мієлолейкозу характерний для дітей старшого віку. Початок захворювання здебільшого безсимптомний, іноді виявляється випадково під час планового обстеження, коли ще немає виражених клінічних проявів.

Клініка. У період розгорнутої клінічної картини часто спостерігаються загальне нездужання, слабість, біль у лівому підребер’ї, який зумовлений спленомегалією, іноді субфебрилітет. Селезінка, як правило, дуже збільшена, гепатомегалія менше виражена. Збільшення периферичних лімфовузлів незначне.

Діагностика. Оскільки симптоматика ХМЛ не специфічна, діагностика цілковито грунтується на показниках гематологічного дослідження. При цьому найчастіше виявляється гіперлейкоцитоз більш 100 000/мкл із характерними змінами в формулі крові: кількість лейкоцитів і нейтрофілів перевищує кількість металейкоцитів, часто збільшена кількість базофілів й еозинофілів, лімфопенія. Нерідко ХМЛ супроводжується помірною анемією та тромбоцитозом.

Цитохімічні реакції позитивні на ліпіди та мієлопероксидазу. При біохімічних дослідженнях характерне зниження активності лужної фосфатази нейтрофілів, рівень фетального гемоглобіну нормальний (2 %) або дещо підвищений до 7–8 %. При обох формах ХМЛ у сироватці крові підвищений вміст вітаміну В12.

«Ювенільний» тип хронічного мієлолейкозу

Як правило, хворіють діти віком до 2 років. Перебіг захворювання характеризується особливою агресивністю: тривалiсть

275

хронiчної фази значно скорочується, часто захворювання починається з гострої фази.

Клініка. Клiнічна картина характеризується вираженим геморагiчним синдромом, лiмфоаденопатiєю, анемiєю, помiрним збiльшенням селезiнки або спленомегалiєю. Можливий екзематозний висип на обличчi. Вiдмiчається пiдвищена сприйнятливiсть до iнфекцiй. В аналiзi периферичної кровi вiдмiчаються анемiя, тромбоцитопенiя, помiрний лейкоцитоз (вiд 12 до 25·109/л) з рiзним ступенем зрушення лейкоцитарної формули влiво, iнодi аж до мiєлобластiв (вiд 2 % i бiльше) з наявнiстю усiх перехiдних форм, моноцитоз.

Кiстковий мозок виповнений за рахунок збiльшення мiєлокарiоцитiв при пiдвищеному спiввiдношеннi лейкоеритроцитів, вiдмiчається пригнiчення мегакарiоцитарного ростка; вiдсоток бластних клiтин невеликий, але всi вони з ознаками аплазiї.

Діагностика. Важливою дiагностичною ознакою при «ювенiльнiй» формi є вiдсутнiсть класичного маркера ХМЛ — Ph-хромо- соми. Однак, можливi іншi хромосомнi змiни у виглядi моносомiї 7-ї та трисомiї 8-ї хромосоми, що є поганою прогностичною ознакою. На вiдмiну вiд дорослого типу, характерним є високий рiвень фетального гемоглобiну (30–70 %).

Термiнальна стадiя. Клiнiчна картина аналогічна картинi ГЛ. Зростають анемiчний, геморагічний синдроми, кахексiя, збiльшується печiнка та селезiнка. В аналiзах кровi виявляють рiзке збiльшення кількості бластних клiтин (до 20–100 %), кiлькiсть незрiлих гранулоцитiв рiзко знижується або вони практично вiдсутнi. Особливістю цiєї стадiї є рiзке зниження кiлькостi лейкоцитiв.

Збiльшення кiлькостi клiтин базофільного ряду бiльш виражено при Ph-позитивному варiантi захворювання, що є негативною прогностичною ознакою.

Слід диференцiювати ХМЛ з лейкемоїдними реакцiями мiєлоцитарного типу, що виникають при iнфекцiйних захворюваннях (пневмонiя, сепсис, туберкульоз та iн.), раку рiзноманiтної локалiзацiї.

Лiкування. Головним лiкувальним засобом є мiєлосан (мiлеран, бусульфан). Призначається препарат дозою 2–4 мг/м2 залежно вiд кiлькостi лейкоцитiв. При зниженнi лейкоцитiв вдвічі дозу також зменшують в два рази. В перiод високого лейкоцитозу обов’язково призначають алопуринол. Лiкування проводиться до повної нормалiзації клiнiчного статусу і гемограми.

276

При первинній резистентностi до мiєлосану і розвитку вираженої тромбоцитопенiї застосовують гідрооксисечовину (30–40 мг/кг) або мiєлобромол (2–4 мг/(кг·добу), тiогуанiн 10 мг/м2 на три прийоми. В зв’язку з розвитком побiчних ефектiв (легеневий та кiстковомозковий фiброз, тривала мiєлосупресiя та iн.) використання мiєлосану на цей час обмежене. Гідрооксисечовина має меншу кiлькiсть побiчних ефектiв, її призначають переважно хворим, яким планується трансплантацiя кiсткового мозку. Алогенна трансплантація кісткового мозку сьогоднi визнана єдиним методом вилiкування хворих на ХМЛ. Обнадiйливими є результати лiкування, отриманi при використаннi рекомбiнантного iнтерферону-альфа у виглядi монотерапiї i в комбiнацiї з іншими препаратами (гідрооксисечовина, цитозар) i запровадження в клiнiчну практику трансплантацiї Ph-негативних гемопоетичних клiтин.

Прогноз. Загальне виживання хворих з ювенільною формою лейкозу погане (у середньому вони живуть до 9 міс), тимчасом як виживання дітей із дорослою формою дорівнює в середньому 3–5 років.

ЛІМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

Лімфогранулематоз (ЛГМ), чи хвороба Ходжкіна, — пухлинне захворювання, що характеризується гранулематозною гіперплазією лімфоїдної тканини.

Епідеміологія. Як самостійне захворювання було вперше описане Т. Ходжкіним (1832).

Частота ЛГМ коливається від 0,5 до 3,4 на 100 000 населення. У дітей ЛГМ спостерігається в усіх вікових групах, але значно рідше у віці до 2 років. Характерна двогорба крива захворюваності з піком у 4–6 років і в 12–14 років. Хлопчики хворіють значно частіше дівчаток. У загальній структурі гемобластозів за частотою ЛГМ посідає друге місце після лейкозу (25 %).

Етіопатогенез. Етіологія до кінця не з’ясована. На цей час загальновизнана пухлинна теорія ЛГМ і концепція про уніцентричне його походження з подальшим метастазуванням лімфота гематогенним шляхами. На користь пухлинного походження свідчить прогресування процесу, дисемінація осередків зі схильністю до інфільтративного росту в термінальній стадії, поліморфізм клітин Березовського — Штернберга. В останні

277

роки отримані дані досліджень, що вказують на можливість ролі вірусу Епштейна — Барра у виникненні ЛГМ. Певне значення мають генетичні фактори. При цитогенетичному дослідженні клітин Березовського — Штернберга виявлено атиповий розподіл хромосом (псевдоплодія). Надається значення окремим особливостям еритроцитарних антигенів (фенотипи SS і Fуа+в-), які є генетичними маркерами ЛГМ.

Діагностика. Клінічна класифікація була прийнята в Парижі в 1965 р. Вона грунтується на принципі оцінки поширеності процесу, тобто ураження лімфатичних вузлів з одного чи з обох боків діафрагми, залучення до процесу внутрішніх органів, кісток, м’яких тканин.

Визначення гістоморфологічних варіантів ЛГМ має значення при оцінці розповсюдженості процесу, виборі адекватного лікування і прогнозування. Згідно з даною класифікацією, виділяють чотири гістологічних варіанти ЛГМ:

1)лімфогістіоцитарний варіант, що характеризується лімфоїдною гіперплазією вузла;

2)нодулярний склероз, який полягає у формуванні колагенових волокон, що розділяють тканину лімфатичного вузла на окремі вузлики;

3)змішано-клітинний варіант, що характеризується клітинним поліморфізмом;

4)лімфоїдне виснаження, що поєднує два підтипи — ретикулярний і дифузний фіброз, для яких є характерним значне зменшення кількості лімфоцитів або їх повна відсутність.

Розрізняють чотири стадії ЛГМ:

Істадія — локалізована; уражені одна або дві суміжні групи лімфовузлів по один бік діафрагми.

ІІ стадія — регіонарна; процес охоплює більш ніж дві групи суміжних лімфатичних вузлів або дві різні групи вузлів по один бік діафрагми.

ІІІ стадія — генералізована; уражені різні групи лімфовузлів по обидва боки діафрагми та селезінка.

IV стадія — дисемінування; у процес, крім лімфовузлів, втягнуті екстранодальні органи: печінка, легені, плевра, скелет, нервова система та ін.

Кожна стадія поділяється на дві підстадії: А — без інтоксикації

іБ — з інтоксикацією, тобто з наявністю одного або кількох загальних симптомів захворювання (підвищення температури понад 38 °С, профузний піт, зниження маси на 10 % і більше).

278