Дитячі хвороби. Старший вік. Навч. посібник. За ред. М. Л. Аряєва, О. В. Зубаренка. Одеса, 2001

фактора), або попередника тромбопластину плазми (ПТП — ХІ фактора), тоді захворювання не виникає. Проте така жінка, успадкувавши патологічну Хh хромосому, може передати її у спадок сину. Усі дочки хворого на гемофілію є носіями гена гемофілії, які з імовірністю 1:4 можуть народити сина, хворого на гемофілію. Сини хворого на гемофілію здорові і не можуть передавати хворобу дітям.

Ген, що кодує синтез обох білків, які мають відношення до коагуляції, локалізується на Х хромосомі, тимчасом як ген, що обумовлює синтез фактора Віллебранда — на 12-й хромосомі.

Таким чином, суть процесу при гемофілії полягає в спадково обумовленому порушенні синтезу білка плазми крові, при якому порушується перша фаза згортання крові — утворення активного тромбопластину, крім того, сповільнюється утворення фібрину (третя фаза) і підвищується фібриноліз (п’ята фаза). Ці дані необхідно враховувати при призначенні лікування.

Клініка. Клінічна картина характеризується коагуляційногематомним типом кровоточивості: тривалими носовими та кишковими, великими підшкірними, внутрішньом’язовими, внутрішньосуглобовими кровотечами. Вони пов’язані і не пов’язані з травмою, неадекватні травмі, виникають не відразу після травми, а через 1, 2, 3 год (тому що перші дві фази нормального гемостазу не порушені); кровотеча триває довго, днями і тижнями, бо кров при недостатності того чи іншого фактора не згортається, після короткочасного припинення може відновитися. Місцева гемостатична терапія, як правило, не ефективна.

Простежується певний взаємозв’язок між рівнем недостаючого фактора та ступенем тяжкості захворювання: легкий ступінь спостерігається за наявності 5–10 % потрібного фактора, помірний — при 3–5 %, тяжкий — при 1–3 %. Найхарактерніший прояв гемофілії і найчастіша причина інвалідності хворих — крововиливи в суглоби.

За частотою локалізації ураження розташовуються так: колінні, ліктьові, гомілковостопні, плечові, дрібні суглоби кистей та стоп, променевозап’ясткові та міжхребцеві. Крововиливи в суглоб звичайно відбуваються через годину і більше після травми: виникає гострий біль, уражений суглоб збільшується в об’ємі, шкіра над ним гаряча на дотик, положення кінцівки флексорне. Одноразовий крововилив у суглоб призводить до повторних крововиливів саме у цьому суглобі доти, доки не сформуються синовіт, артрит, анкілоз.

259

Нині розрізняють п’ять ступенів геморагічної артропатії:

І ступінь — припухлість м’яких тканин, розширення суглобової щілини без зміни кісток.

ІІ ступінь — остеопороз в епіфізах, епіфізіоліз.

ІІІ ступінь — характерна дезорганізація суглоба, синовіт, змінена суглобова поверхня, наявність субхондральних кіст.

IV ступінь — звуження суглобового простору та деструкція хряща.

V ступінь — втрата суглобової щілини, виражений епіфізіоліз. Діагностика. Лабораторний діагноз гемофілії: передусім, слід оцінити кінцевий процес — трансформацію фібриногену в фібрин, тому що при його сповільненні порушуються показники всіх інших запальних коагуляційних тестів. Загальні уявлення про нього дає тромбіновий час. Для визначення використовують розчин тромбіну такої активності, який в суміші з однаковим об’ємом плазми спричинює згортання останньої за 15–18 с. Збільшення тромбінового часу може бути обумовлене такими причинами: а) вираженою гіпофібриногемією (менше 1 г/л); б) молекулярними аномаліями фібриногену спадкового або набутого характеру; в) надлишком в крові гепарину та інших антитромбінів; г) накопиченням у плазмі продуктів фібринолізу

(ПДФ); д) парапротеїнемією.

Кількісне визначення фібриногену (норма від 1,7 до 3,5 мг/л), проби з корекцією тромбінового часу протамінсульфатом (у нормі 15–18 с), визначення ПДФ та їхніх комплексів (етанолова проба та ін.), дозволяють з’ясувати природу порушення. Якщо тромбіновий час нормальний, то порушення зовнішнього механізму може бути обумовлене дефіцитом або інгібуванням VII, X, V або ІІ факторів тощо. Вони сумарно оцінюються протромбіновим тестом.

Внутрішній механізм оцінюється сумарно загальними коагуляційними тестами:

—часом згортання суцільної крові (в нормі за Лі-Уайтом 6– 8 хв), часом згортання (рекальцифікації) — 106–108 с;

—каолін-кефаліновим тестом, тестами генерації тромбопластину та тромбіну;

—автокоагуляційним тестом (АКТ) і тромбопластиновим тестом.

Порушення тільки внутрішнього механізму при тяжкій кровотечі та гемартрозах примушують думати про дефіцит VIII чи ІХ факторів. Порушення обох механізмів активації протромбіну

260

спостерігається при спадковому дефіциті Х, V, ІІ факторів або при порушенні їхнього синтезу в печінці внаслідок її захворювання або К-гіповітамінозу.

У подальшому з’ясовують, дефіцит якого фактора лежить в основі виявлених порушень гемокоагуляції. Тому всі диференціюючі тести грунтуються на принципі корекції шляхом приєднання того чи іншого фактора. Закінчується діагностика кількісним визначенням фактора згортання крові, якого не вистачає.

Лікування. Головним методом лікування гемофілії є використання препаратів крові, що містять VIII фактор. Це антигемофільна плазма, кріопреципітат, концентрати VIII фактора. Концентрат VIII фактора вводять внутрішньовенно 1 раз на добу. Доза концентрату визначається за формулою (цит. за Ф. І. Комаровим, В. Г. Кукесом, А. С. Сметнєвим, 1990):

А· В

Д= ——— , 1,3

де Д — доза кріопреципітату, од.; А — маса хворого, кг; В — заданий рівень фактора VIII, %.

Якщо інфузійна терапія проводиться тривалий час, в крові можлива поява імунних інгібіторів VIII і ІХ факторів — інгібіторна гемофілія. У цьому разі трансфузійна терапія втрачає ефективність, показаний плазмаферез для елімінації з кровотоку імунних інгібіторів. За масивних кровотеч застосовують прямі гемотрансфузії не рідше 3 разів на добу. Для припинення кровотечі місцево застосовують тромбопластин, тромбін, S-амінокапроно- ву кислоту.

При гемофілії В використовують свіжозаморожену або нативну концентровану плазму. В одній дозі плазми нативної концентрованої міститься в середньому 100 од. ІХ фактора. Оптимальною є доза препарату, що містить не менше 30 од./кг VIII або ІХ фактора. Цю дозу вводять хворому кожні 1–2 тиж. При гемартрозах проводиться іммобілізація суглоба, кров з нього аспірується і вводиться гідрокортизон. У тяжких випадках застосовується на уражений суглоб променева терапія, проводиться синовектомія. Широко використовуються фізіотерапія, ЛФК. Результатом тривалого лікування є поступове підвищення у крові хворих рівня VIII і ІХ факторів. Це сприяє легшому перебігу хвороби і запобігає розвитку ранньої інвалідності.

При гемофілії протипоказане внутрішньом’язове введення через небезпеку розвитку гематоми, при ниркових кровотечах і

261

гематомах не можна призначати ε-АКК, тому що утворюються нерозчинні згустки, які закривають сечоводи.

Місцева терапія: накладання тампонів з гемостатичною губкою на рану, яка кровоточить, тампонів із тромбіном, грудним молоком, фібринової плівки. При носових кровотечах закапують гемофобін, адроксон, проводять тампонаду з гемофобіном і кровоспинною маззю-пастою.

Диспансерне спостерігання здійснюють спільно гематолог і дільничний лікар-педіатр. Хворих з легкою формою оглядають 1 раз на рік, при помірному ступені тяжкості — щомісяця, при тяжкому — двічі на місяць. Дитина звільнюється від щеплень і занять фізкультурою в школі.

Разом з тим хворому на гемофілію рекомендовані помірні фізичні навантаження з метою профілактики гемартрозів. Фізичні навантаження збільшують рівень VIII фактора. Слід уникати психічних і фізичних травм.

Харчування хворого не відрізняється від харчування здорової дитини. У грудному віці дитину слід годувати материнським молоком, в подальшому рекомендується вживати чорницю, чорноплідну горобину, обліпиху, арахіс, кунжутну олію, відвари материнки й лагахілусу. При простудних захворюваннях не слід призначати ацетилсаліцилову кислоту, при артрозах і ниркових кровотечах протипоказаний індометацин. Протипоказані також банки, тому що вони можуть спровокувати легеневі геморагії.

При плануванні сім’ї обов’язковою є консультація в генетичному центрі.

ГОСТРІ ЛЕЙКОЗИ

Лейкози — злоякісна проліферація кровотворних клітин з первинною локалізацією патологічного процесу в кістковому мозку.

Епідеміологія. Лейкози становлять майже 1/3 всіх злоякісних захворювань у дітей. Найбільш поширеною формою гострого лейкозу (ГЛ) у дитячому віці є гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), на який припадає 80 % усіх ГЛ. Частота захворюваності на лейкоз коливається від 3,2 до 4,4 на 100 000 дітей до 15 років, причому в Україні після чорнобильської аварії є тенденція до збільшення випадків ГЛ до 5,1. Пік захворюваності на лейкози припадає на вік 2–5 років.

262

Етіопатогенез. Розрізняють вірусну, радіаційну, хімічну й ендогенну теорії розвитку лейкозів. За вірусною теорією, онкогени — клітинні гени, гомологічні ретровірусам, під впливом хімічних канцерогенів, радіації та інших факторів активізуються. Діючи на геном кровотворної клітини, віруси змінюють її ДНК. Остання несе неправильну інформацію, що призводить до порушення процесів проліферації та диференціації гемопоетичних клітин. У реалізації лейкозогенної дії вірусу велике значення має стан контролюючих систем, що пригнічують лейкозну проліферацію. Є дані, що підтверджують роль вірусів у виникненні деяких форм лейкозу та лімфом людини: лімфоми Беркітта (герпесвірус, вірус Епштейна — Барра) і Т-клітинного лейкозу дорослих (ретровірус HTLV — вірус Т-клітинної лейкемії — лімфоми людини). Проти вірусної етіології лейкозу людини як інфекційного епідемічного процесу свідчать: відсутність захворювання при контакті з хворим на лейкоз та при випадковому переливанні крові від хворого на лейкоз. Виявлено, що розвиток пухлини при лімфомі Беркітта є наслідком мутації через порушення механізмів регуляції процесів клітинної проліферації. Це доводить мутаційне, а не інфекційне походження лімфоми Беркітта.

Про етіологічну роль іонізуючого випромінювання переконливо свідчать дослідження наслідків атомного бомбардування Хіросіми та Нагасакі, що довели значне збільшення частоти лейкозів. Аналіз показує, що є чітка залежність частоти лейкозів від дози іонізуючої радіації та віку (більш чутливими виявилися діти віком до 10 років, серед яких захворюваність була вдвічі вища, ніж у людей віком від 19 до 60 років). Доказом етіологічної ролі мутації є зміни хромосом в експериментальних тварин та у хворих, що отримували променеву терапію.

На користь хімічної теорії свідчать експериментальні та клінічні дослідження: розвиток лейкозу у курей та мишей під впливом хімічних канцерогенних речовин; підвищена частота захворюваності на лейкоз у людей, що мали контакт з бензолом, леткими органічними речовинами; виникнення вторинних пухлин після лікування гемобластозів цитостатиками (хлорбутин, циклофосфан, мустарген, вепезид та ін.).

Підтвердженням ролі спадкових факторів у генезі лейкозів є родинні природжені лейкози та захворювання на лейкоз обох монозиготних близнюків (за наявності ГЛ у одного з монозиготних близнюків вірогідність захворювання у другого становить 25 %).

263

Високий ризик захворювання на лейкоз спостерігається при деяких генетично детермінованих порушеннях (анемія Фанконі, синдром Блума, агаммаглобулінемія, атаксія — телеангіектазія). Особливо високий ризик захворювання на лейкоз (у 20–30 разів) при синдромі Дауна. Мають значення також статеві та етнічні фактори. Захворюваність на лейкоз у хлопчиків вища, ніж у дівчаток. На хронічний лімфолейкоз частіше хворіють євреї, у них спостерігаються в основному доброякісні форми.

Загальновизнаною є клонова теорія розвитку лейкозів. Згідно з цією теорією, всі клітини лейкемічної пухлини є клоном — потомством однієї мутованої клітини. Необхідною умовою розвитку лейкемічного клону є розлад процесів клітинного диференціювання та проліферації з накопиченням недозрілих форм кровотворних клітин. Розповсюдження лейкозного клону по всій кровотворній тканині та за її межами здійснюється шляхом метастазування. Провідною ознакою злоякісного росту є необоротність і подальше збільшення гістологічних змін у клітинах (пухлинна прогресія). Суть пухлинної прогресії при лейкозі полягає у тому, що з розвитком лейкозного процесу зростає його злоякісність, з’являються нові патологічні клони, нечутливі до цитостатиків. Проявом прогресування лейкозів є пригнічення нормальних ростків кровотворення, здатність лейкозних клітин рости поза органами гемопоезу.

Діагностика. Гострий лейкоз — найбільш злоякісне захворювання дитячого віку, що характеризується швидким прогресуючим перебігом і дисемінацією лейкозного процесу. Поділ лейкозів на гострі та хронічні грунтується на патогенетичному принципі. До ГЛ належать пухлини з повною затримкою диференціювання родоначальних кровотворних клітин на певному рівні дозрівання; до хронічних — з частковою затримкою дозрівання та накопиченням, внаслідок цього, клітин на кожному рівні дозрілості.

Сучасна класифікація ГЛ грунтується на морфологічних і цитохімічних особливостях бластних клітин. Основою сучасної класифікації ГЛ є принцип функціонального гістогенезу, що передбачає зберігання у злоякісно трансформованих клітинах головних фенотипічних ознак, властивих вихідним нормальним аналогам. На цій підставі за морфологічною та цитохімічною ознакою клітин ГЛ розподіляється на лімфобластний (ГЛЛ) і мієлобластний (ГМЛ). При ГМЛ відрізняють також гострий промієлоцитарний лейкоз, еритромієлоз, мієломонобластний

264

лейкоз та гострий мегакаріобластний лейкоз. Описані випадки гострих еозинофільного та базофільного лейкозів. Гострий мінімально диференційований лейкоз вирізняється у тих випадках, коли морфологічна та цитохімічна ідентифікація клітин утруднена.

Гематологи франко-американо-британської (FАB) групи запропонували класифікацію на основі морфології бластних клітин. Виділяють три морфологічні варіанти ГЛЛ: Л1 — лімфобласти переважно невеликих розмірів із гомогенним ядерним хроматином, незначною кількістю цитоплазми; Л2 — більші лімфобласти, варіабельні за розміром з великою кількістю цитоплазми, неправильною мембраною ядра; Л3 — лімфобласти великі, виражена базофілія цитоплазми з характерною вакуолізацією. У групі ГМЛ виділяють такі варіанти бластних клітин: М1, М2, М3 — з переважно гранулярним диференціюванням бластів, не розрізнених за ступенем зрілості; М4, М5 — з переважно моноцитарним диференціюванням бластів. У варіанті М5 виділяють два підваріанти: М5а — недиференційований (представлений переважно монобластами); М5в — з ознаками диференціювання клітин моноцитарного ряду (монобластів менше 80 %, інші клітини — промоноцити й моноцити); М6 — з еритроцитарним диференціюванням — еритромієлоз; М7 — мегакаріобластний лейкоз; М0 — мінімально диференційована гостра мієлоїдна лейкемія.

Нині у перебігу ГЛ виділяють: перший гострий період (пер- винно-активна стадія, розгорнута стадія), повну ремісію, видужання, часткову ремісію, клінічну ремісію, рецидив (перший, другий і т. д.), термінальну стадію.

Початкову стадію захворювання діагностувати практично неможливо. Визначити її можна тільки з допомогою цитогенетичного аналізу гемопоетичних клітин (виявлення клітин анеуплоїдного клону) у хворих з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією за відсутності чітких змін у клітинному складі кісткового мозку.

Первинно-активна стадія (перший гострий період) характеризується різким пригніченням кровотворення, бластною інфільтрацією кісткового мозку, клінічною симптоматикою залежно від форми й варіанта захворювання.

Факторами ризику є: вік дитини менше 2 років і старше 10 років; наявність кровотеч, гепатоспленомегалія понад 5 см порівняно з віковою нормою; збільшення діаметра лімфовузлів

265

понад 2 см; нейролейкоз; лейкозна інфільтрація яєчок та яєчників; збільшення маси органів середостіння; лейкоцитоз 50 Г/л.

До несприятливих факторів належать тромбоцитопенія менше 30 Г/л; Л2-морфологічний тип лімфобластів за FAB-класи- фікацією; гіперклітинність кісткового мозку (більше 300 Г/л мієлокаріоцитів); висока активність лужної фосфатази; Т- і В- клітинні варіанти ГЛЛ; пізня діагностика лейкозу (понад 3 міс від початку захворювання).

Ремісія (повна, часткова, клінічна) визначається станом клінічних показників (відсутність або явна регресія); фізикальних даних (зменшення розмірів органів із лейкозною інфільтрацією на 50 % й більше); периферичної крові (відсутність бластних клітин, гемоглобін вище 110 г/л, гранулоцитів більше 1,5·109/л, тромбоцитів більше 100·109/л); кісткового мозку (вміст бластних клітин менше 5 %, збільшення кількості клітин нормального кровотворення до 30 % і більше).

Видужанням вважають повну ремісію протягом 5 років. Але рецидиви захворювання відмічають через 6–7, і навіть через 16–

20років.

Рецидив — це виникнення активної стадії захворювання після

повної ремісії. Він характеризується екстрамедулярними (нейролейкоз, ураження очей, гонад та ін.) і кістковомозковими змінами. Критеріями рецидиву ГЛ є: клінічні ознаки захворювання, наявність бластних клітин у кістковому мозку більше 5 %.

Термінальна стадія ГЛ характеризується необоротними змінами кровотворення, приєднанням гнійно-септичних ускладнень, токсичного гепатиту, геморагічного синдрому.

Здебільшого при ГЛЛ швидко розвиваються поліморфні клінічні симптоми. Найбільш типовими є ознаки інтоксикації та анемічного синдрому (блідість з сіро-жовтяничним забарвленням, слабість, підвищення температури та ін.), проліферативного (збільшення периферичних, інколи медіастинальних, внутрішньочеревних лімфовузлів, гепатоспленомегалія) та геморагічного (крововиливи у шкіру, носові кровотечі) синдромів.

До рідкісних симптомів ГЛ належать наявність лейкемідів на шкірі, некротичні ураження шкіри та слизової оболонки ротової порожнини, мигдаликів ікишок. Можливеураженнялегенів, ЦНС, статевих органів та ін. Поява цих симптомів на початку захворювання завжди є несприятливою ознакою. Ураження легень характеризується бідністю фізикальних і рентгенологічних даних, що не відповідають тяжкості стану. Ураження ЦНС (нейролейкоз)

266

може проявлятися загальномозковими, менінгеальними симптомами та симптомами ураження черепно-мозкових нервів (здебільшого VІІ, ХІІ, ІІІ,IV, VI пари). Лейкозне ураження гіпоталамічної ділянки, стовбура мозку може перебігати у вигляді діенцефального синдрому (спрага, поліурія, ожиріння, гіпертермія).

Іноді при ГМЛ може відзначатися місцеве накопичення недозрілих клітин (хлорома), частіше періостально у кістках черепа, що може спричинити симптом проптозу.

У дітей першого року життя ГЛ характеризується тяжким перебігом і наявністю екстрамедулярної локалізації процесу (лейкеміди на шкірі, екзофтальм, ураження м’яких тканин, статевих органів).

Перебіг рецидивів ГЛ вирізняється різноманітністю і, на відміну від початкового періоду ГЛ, при нормальному кістковомозковому пунктаті рецидиви можуть проявлятися екстрамедулярними осередками лейкемоїдної інфільтрації. Термінальна стадія характеризується не стільки ураженням органів, скільки вираженим пригніченням нормального кровотворення, що є головною причиною смерті дітей, хворих на ГЛ.

Діагностика. Головними діагностичними критеріями ГЛ є зміни периферичної крові, кістково-мозкового пунктату та трепанату клубової кістки. У периферичній крові виявляються анемія, тромбоцитопенія, кількість лейкоцитів може бути підвищеною, зниженою або нормальною. У лейкограмі — бластні клітини, лейкемічний провал (відсутність проміжних форм між бластними клітинами та зрілими гранулоцитами). Відсутність бластних клітин у периферичній крові не виключає ГЛ. При цьому у кістково-мозковому пунктаті та трепанаті клубової кістки виявляються близько 90–95 % бластів, редукція еритроїдного, мегакаріоцитарного та гранулоцитарного ростків. Для верифікації бластних клітин, на основі чого діагностуються різні форми лейкозу, застосовують результати цитохімічних реакцій та морфологічної характеристики бластів (табл. 19).

Різні форми ГЛ мають деякі клініко-гематологічні особливості. Так, при ГЛЛ частіше спостерігаються екстрамедулярні прояви (збільшення лімфатичних вузлів, гепатоспленомегалія, нейролейкоз). Ефективність цитостатичної терапії при ГЛЛ вища, ніж при мієлоїдних формах. Нелімфобластні форми ГЛ перебігають тяжче, ніж ГЛЛ, симптоми інтоксикації, геморагічні та некротичні прояви у цих хворих більш виражені. Для промієлоцитарного ГЛ є характерним синдром дисемінованого внут-

267

268