- •Лікарські засоби
- •Передмова до документа «eu Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use»
- •Національний вступ
- •Настанова
- •Нормативні посилання
- •Автоцистерна (tanker) Контейнер, встановлений на транспортному засобі для транспортування зрідженого чи кріогенного газу.
- •Примітка. Терміни і визначення стосуються додатка 15. Вентиль (valve) Пристрій для відкривання та закривання контейнерів.
- •Зріджений газ (liquified gas) Газ, який при фасуванні під тиском є частково рідким (газ над рідиною) при температурі –50 оС.
- •Стиснутий газ (compressed gas) Газ, який при фасуванні під тиском є цілком газоподібним при температурі –50 оС (iso 10286).
- •Трубопровід (manifold)
- •1. Обладнання чи апаратура, призначені для одночасного наповнення одного чи більше газових контейнерів від одного джерела.
- •Познаки та скорочення
- •1 Управління якістю Принцип
- •Забезпечення якості
- •Контроль якості
- •2 Персонал Принцип
- •Навчання
- •3 Приміщення та обладнання Принцип
- •Приміщення Загальнівимоги
- •Виробнича зона
- •Складські зони
- •Зони контролю якості
- •Допоміжні зони
- •Обладнання
- •4 Документація Принцип
- •Загальнівимоги
- •Необхідна документація Специфікації
- •Специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію
- •Специфікації на готову продукцію
- •Виробнича рецептура і технологічні інструкції
- •Інструкції з пакування
- •Протоколи виробництва серій
- •Протоколи пакування серій
- •Методики і протоколи Одержання
- •Відбірпроб
- •Проведення випробувань
- •5 Технологічний процес
- •Загальнівимоги
- •Валідація
- •Вихідна сировина
- •Пакувальні матеріали
- •Операції з пакування
- •Готова продукція
- •6 Контроль якості
- •Загальнівимоги
- •Належна лабораторна практика контролю якості
- •Документація
- •Відбірпроб
- •Проведення випробувань
- •Програма подальшого випробування стабільності
- •7 Виробництво та аналіз за контрактом
- •Загальнівимоги
- •Виконавець
- •Особливості укладення контракту між замовником і виконавцем
- •8 Рекламації та відкликання продукції Принцип
- •Рекламації
- •9 Самоінспекція Принцип
- •1 Вступ
- •1.1 Мета
- •1.2 Пояснення щодо сфери застосування
- •2 Управління якістю
- •2.1 Принципи
- •2.2 Обов'язки відділу (відділів) якості
- •2.3 Обов'язки щодо виробничої діяльності
- •2.4 Внутрішні аудити (самоінспекція)
- •2.5 Перевірка якості продукції
- •3 Персонал
- •3.1 Кваліфікація персоналу
- •3.2 Гігієнічні вимоги до персоналу
- •3.3 Консультанти
- •4 Будівлі та приміщення
- •4.1 Проектування і будівництво
- •4.2 Системи постачання
- •4.3 Вода
- •4.4 Локалізація
- •4.5 Освітлення
- •4.6 Стічні води і відходи
- •4.7 Санітарна обробка та технічне обслуговування
- •5 Технологічне обладнання
- •5.1 Проектування та конструкція
- •5.2 Технічне обслуговування і очищення обладнання
- •5.3 Калібрування
- •5.4 Комп’ютеризовані системи
- •6 Документація і протоколи
- •6.1. Система документації та специфікації
- •6.2 Протокол очищення та використання обладнання
- •6.3 Протоколи щодо сировини, проміжної продукції, матеріалів для маркування і пакування афі
- •6.4 Основні виробничі інструкції (основні протоколи виробництва і контролю)
- •6.5 Протоколи виробництва серій (протоколи виробництва і контролю серій)
- •6.6 Протоколи лабораторного контролю
- •6.7 Огляд протоколів виробництва серій
- •7 Управління матеріалами
- •7.1 Загальний контроль
- •7.2 Отримання і карантин
- •7.3 Відбір проб і випробування матеріалів, що надійшли для виробництва
- •7.4 Зберігання
- •7.5 Повторна оцінка
- •8 Технологічний процес і контроль процесу
- •8.1 Технологічні операції
- •8.2 Межі для часу
- •8.3 Відбір проб і контроль у процесі виробництва
- •8.4 Змішування серій проміжної продукції або афі
- •8.5 Контроль контамінації
- •9 ПаКування та ідентифікуюче маркування афі та проміжної продукції
- •9.1 Загальні відомості
- •9.2 Пакувальні матеріали
- •9.3 Видача етикеток і контроль
- •9.4 Операції з пакування та маркування
- •10 Зберігання і дистрибуція
- •10.1 Процедури складування
- •10.2 Процедури дистрибуції
- •11 Лабораторний контроль
- •11.1 Загальний контроль
- •11.2 Випробування проміжної продукції та афі
- •11.4 Сертифікати аналізів
- •11.5 Контроль стабільності афі
- •11.6 Дати закінчення терміну придатності та проведення повторних випробувань
- •11.7 Резервні/архівні зразки
- •12 Валідація
- •12.1 Політика валідації
- •12.2 Документація з валідації
- •12.3 Кваліфікація
- •12.4 Підходи до валідації процесу
- •12.5 Програма валідації процесу
- •12.6 Періодична перевірка валідованих систем
- •12.7 Валідація очищення
- •12.8 Валідація аналітичних методів
- •13 Контроль змін
- •14 Відбракування і повторне використання матеріалів
- •14.1 Відбракування
- •14.2 Повторна обробка
- •14.3 Переробка
- •14.4 Регенерація матеріалів і розчинників
- •14.5 Повернення
- •15 Рекламації та віДкликання
- •16 Виробники за контрактом (включаючи лабораторії)
- •17 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’юТори, підприємства з перЕпакування і перемарКування
- •17.1 Пояснення щодо сфери застосування
- •17.2 Простежуваність розподілених афі та проміжної продукції
- •17.3 Управління якістю
- •17.7 Робота з рекламаціями та відкликання
- •18.17 Якщо доцільно, то слід довести, що компоненти середовищ, білки клітин-господарів, інші пов'язані з процесом і супутні продукції домішки, а також контамінанти видалені.
- •19 Афи для використання при клінічних випробуваннях
- •19.1 Загальні положення
- •19.2 Якість
- •19.3 Обладнання і технічні засоби
- •19.4 Контроль сировини
- •19.5 Виготовлення
- •19.6 Валідація
- •19.7 Зміни
- •19.8 Лабораторний контроль
- •19.9 Документація
- •Додаток 1 (обов'язковий) виробництво стерильних лікарських засобів
- •Загальнівимоги
- •19 Рекомендовані межі при мікробіологічному контролі чистих зон під час експлуатації наведені в таблиці 1.3.
- •Ізолююча технологія
- •Технологія видування / дозування / герметизації
- •Продукція, яку піддають кінцевій стерилізації
- •Приготування в асептичних умовах
- •Персонал
- •Приміщення
- •Обладнання
- •Санітарія
- •Обробка
- •Стерилізація
- •Термічна стерилізація
- •Вологий жар
- •Сухий жар
- •Стерилізація опроміненням
- •Стерилізація оксидом етилену
- •Закінчення процесу виробництва стерильної продукції 1
- •Контроль якості
- •Додаток 2 (обов'язковий)
- •Сфера застосування
- •Персонал
- •Приміщення та обладнання
- •Документація
- •Технологічний процес Вихідна сировина
- •Посівна культура і система банку клітин
- •Принципи роботи
- •Контроль якості
- •Додаток 3
- •Виробництво
- •(Радіофармацевтичних препаратів)* Принцип
- •Персонал
- •Приміщення та обладнання
- •Технологічний процес
- •Контроль якості
- •Дистрибуція і відкликання
- •2 Персонал
- •3 Приміщення та обладнання
- •3.1 Приміщення
- •3.2 Обладнання
- •4 Документація
- •5 Технологічний процес
- •5.2 Виготовлення нерозфасованої продукції
- •5.3 Наповнення та маркування
- •6 Контроль якості
- •7 Зберігання та випуск
- •Додаток 7 (обов'язковий)
- •Рослинного походження Принцип
- •Приміщення та обладнання Зони зберігання
- •Виробнича зона
- •Документація Специфікації на вихідні матеріали
- •Технологічні інструкції
- •Контроль якості Відбір проб
- •Додаток 8
- •Вихідна сировина
- •Пакувальні матеріали
- •Приміщення та обладнання
- •Технологічний процес
- •Додаток 10 (обов'язковий)
- •Принцип
- •Загальні вимоги
- •Приміщення та обладнання
- •Технологічний процес і контроль якості
- •Додаток 11
- •(Обов'язковий)
- •Комп'ютеризовані системи
- •Принцип
- •Персонал
- •Валідація
- •Система
- •Додаток 12
- •(Обов'язковий)
- •Застосування іонізуючого випромінювання
- •У виробництві лікарських засобів
- •Особливі вимоги
- •Валідація процесу
- •Підготовка установки
- •Гамма-випромінювачі
- •Електронно-променеві випромінювачі
- •Повторна підготовка
- •Обробка
- •Гамма-випромінювачі
- •Електронно-променеві випромінювачі
- •Документація
- •Мікробіологічний контроль
- •Додаток 13 (обов'язковий)
- •Принцип
- •Управління якістю
- •Персонал
- •Приміщення та обладнання
- •Замовлення
- •Досьє специфікацій на препарат
- •Виробнича рецептура і технологічні інструкції
- •Інструкції з пакування
- •Протоколи виробництва, випробування та пакування серії
- •Технологічний процес
- •Контроль якості
- •Видача дозволу на випуск серій
- •Рекламації
- •Відкликання та повернення
- •Повернення
- •Додаток 14
- •Управління якістю
- •Приміщення та обладнання
- •Взяття крові та плазми
- •Виготовлення та контроль якості
- •Зберігання зразків
- •Додаток 15 (обов'язковий) кваліфікація і валідація
- •Принцип
- •Планування валідації
- •Документація
- •Кваліфікація монтажу
- •Кваліфікація функціонування
- •Кваліфікація експлуатаційних властивостей
- •Перспективна валідація
- •Супутня валідація
- •Ретроспективна валідація
- •Валідація очищення
- •Контроль змін
- •Ревалідація
- •2 Принцип
- •3 Вступ
- •4 Загальні положення
- •5 Випробування серій і випуск препаратів, вироблених в ес/ееа
- •5.1 Якщо все виробництво здійснюється на одній ліцензованій дільниці
- •5.2 Різні стадії виробництва здійснюються на різних дільницях тієї ж самої компанії
- •5.3 Деякі проміжні стадії виробництва здійснює за контрактом інша компанія
- •5.7 Лабораторія з контролю якості і виробнича дільниця ліцензовані відносно до різних ліцензій на виробництво.
- •6 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих з третьої країни
- •6.1 Загальні положення
- •6.2 Імпортується вся серія або перша частина серії лікарського препарату
- •6.3 Частина серії готової продукції імпортується після того, як інша частина тієї самої серії була раніше імпортована на ту саму або на іншу дільницю
- •6.4 Місце відбору проб для випробувань в ес/ееа
- •7 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих з третьої країни, з якою єс має угоду про взаємне визнання
- •8 Звичайні обов'язки Уповноваженої особи
- •9 Глосарій
- •Додаток 17 (обов'язковий) випуск за параметрами
- •1 Принцип
- •2 Випуск за параметрами
- •3 Випуск за параметрами для стерильної продукції
- •Додаток 19 (обов’язковий) контрольні та архівні зразки
- •1 Сфера застосування
- •2 Принцип
- •3 Тривалість зберігання
- •4 Кількість контрольних та архівних зразків
- •5 Умови зберігання
- •6 Письмові угоди
- •7 Контрольні зразки – загальні положення
- •8 Архівні зразки – загальні положення
- •9 Контрольні та архівні зразки препаратів, що паралельно імпортують/постачають
- •10 Контрольні та архівні зразки у разі припинення роботи виробника
- •Додаток 20 (обов’язковий) управління ризиком для якості
- •1 Вступ
- •2 Загальні положення
- •3 Принципи управління ризиком для якості
- •4 Загальний процес управління ризиком для якості
- •4.1 Обов’язки
- •4.2 Старт процесу управління ризиком для якості
- •4.3 Загальне оцінювання ризику
- •4.4 Контроль ризику
- •4.5 Інформування про ризик
- •4.6 Огляд ризику
- •5 Методологія управління ризиком
- •6 Впровадження управління ризиком для якості у промисловість та регуляторну діяльність
- •I.1 Основні допоміжні методи управління ризиком
- •I.2 Аналіз характеру наслідків відмов (Failure Mode Effects Analysis – fmea)
- •I.3 Аналіз характеру, наслідків та критичності відмов (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis – fmeca)
- •I.4 Аналіз дерева помилок (Fault Tree Analysis – fta)
- •I.5 Аналіз експлуатаційної безпеки та критичні контрольні точки (Hazard Analysis and Critical Control Points – haccp)
- •I.6 Аналіз експлуатаційної безпеки та працездатності (Hazard Operability Analysis – hazop)
- •I.7 Попередній аналіз експлуатаційної безпеки (Preliminary Hazard Analysis – pha)
- •I.8 Ранжирування та фільтрація ризиків
- •I.9 Відповідні статистичні методи
- •II.1 Управління ризиком для якості, як частина інтегрованого управління якістю
- •II.2 Управління ризиком для якості, як частина регуляторної діяльності
- •II.3 Управління ризиком для якості, як частина розробки
- •II.4 Управління ризиком для якості щодо технічних засобів, обладнання та систем постачання
- •II.5 Управління ризиком для якості, як частина управління матеріалами
- •II.6 Управління ризиком для якості, як частина виробництва
- •II.7 Управління ризиком для якості, як частина лабораторного контролю та випробувань стабільності
- •II.8 Управління ризиком для якості, як частина пакування та маркування
- •Національний додаток (довідковий)
- •Національний додаток (довідковий) бібліографія
Загальнівимоги
1 Стерильну продукцію необхідно виробляти в чистих зонах, доступ у які персоналу і/або надходження обладнання і матеріалів має здійснюватися через повітряні шлюзи. Чисті зони слід обслуговувати таким чином, щоб вони відповідали стандарту чистоти; в них необхідно постачати повітря, що пройшло через фільтри відповідної ефективності.
2 Різні операції з підготовки компонентів, приготування продукції та наповнення слід здійснювати в окремих зонах усередині чистої зони. Виробничі операції діляться на дві категорії: по-перше, коли продукцію піддають кінцевій стерилізації (в остаточному первинному пакованні), і, по-друге, коли операції на декількох або всіх стадіях виконують в асептичних умовах.
3 Чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікують відповідно до необхідних характеристик навколишнього середовища. Кожна виробнича операція вимагає відповідного рівня чистоти навколишнього середовища в експлуатованому стані для зведення до мінімуму ризику контамінації частками або мікроорганізмами продукції чи оброблюваних матеріалів.
Для відповідності вимогам в умовах «експлуатації» ці зони мають бути спроектовані так, щоб забезпечити точно визначений рівень чистоти повітря в «оснащеному» стані. «Оснащений» стан – це умова, за якої система чистого приміщення цілком підготовлена, виробниче обладнання цілком встановлене і готове до роботи, але персонал відсутній. «Експлуатований» стан – це умова, за якої система чистого приміщення й обладнання функціонують у встановленому режимі з визначеною кількістю працюючого персоналу.
«Експлуатований» стан та «оснащений» стан мають бути встановлені для кожного чистого приміщення або комплексу чистих приміщень.
Для виробництва стерильних лікарських засобів виділяють чотири класи.
Клас A: Локальна зона для операцій, що становлять високий ризик для якості продукції, наприклад: зони дозування, закупорювання ємностей, відкривання ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Як правило, такі умови забезпечуються ламінарним потоком повітря на робочому місці. Системи ламінарного потоку повітря мають забезпечувати рівномірну швидкість повітря в діапазоні 0,36-0,54 м/с (керівний норматив), що застосовне до відкритого робочого місця в чистій кімнаті. Підтримування ламінарності має бути доказаним та валідованим. У закритих ізоляторах та боксах із рукавичками можна використовувати односпрямований потік повітря із меншими швидкостями.
Клас B: Навколишнє середовище для зони класу А у разі виготовлення і наповнення в асептичних умовах.
Класи C і D: Чисті зони для здійснення менш критичних стадій виробництва стерильної продукції.
Класифікація чистих приміщень та устаткування з чистим повітрям
4 Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям слід класифікувати відповідно до стандарту ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004N та/або EN ISO 14644-1. Встановлення класу слід чітко розмежувати із моніторингом навколишнього середовища при проведенні процесу. Максимально допустима кількість часток у повітрі для кожного класу наведена в таблиці 1.1.
Таблиця 1.1
Клас |
Максимально допустима кількість часток в 1 м3 повітря при розмірі часток однаковому чи більшому за зазначений | |||
Оснащений стан |
Експлуатованийстан | |||
0,5 мкм |
5,0 мкм |
0,5 мкм |
5,0 мкм | |
A |
3 520 |
20 |
3 520 |
20 |
B |
3 520 |
29 |
352 000 |
2 900 |
C |
352 000 |
2 900 |
3 520 000 |
29 000 |
D |
3 520 000 |
29 000 |
не нормується |
не нормується |
5 З метою встановлення класу у зонах класу А мінімальний об’єм проби повітря з одного місця відбору має становити 1 м3. Клас A за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 4.8 щодо встановлення меж для часток розміром ≥ 5,0 мкм. Клас B (в оснащеному стані) за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 5 щодо часток обох зазначених розмірів. Клас C (в оснащеному та експлуатованому стані) за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 7 та ISO 8 відповідно. Клас D (в оснащеному стані) за класифікацією щодо кількості часток у повітрі відповідає класу ISO 8. З метою встановлення класу в стандарті EN ISO 14644-1 та стандарті ДСТУ ГОСТ ИСО 14644-1:2004N викладена методологія, що встановлює як мінімальну кількість місць для відбору проб, так і розмір проби з урахуванням меж для кількості часток найбільшого з зазначених розмірів, а також метод оцінки отриманих даних.
6 З метою встановлення класу слід використовувати портативні лічильники часток із короткою трубкою для відбору проби внаслідок відносно високого рівня осадження часток розміром ≥ 5,0 мкм у дистанційних системах для відбору проб із довгими трубками. У випадку систем односпрямованого потоку повітря слід використовувати ізокінетичні насадки для відбору проб.
7 Клас у експлуатованому стані може бути доказаний під час звичайної роботи, що моделює робочі операції, або у ході фасування поживних середовищ, як того вимагає моделювання «найгіршого випадку». У стандарті EN ISO 14644-2 представлена інформація щодо випробувань для доказу постійного відповідання встановленому класу чистоти.
Моніторинг чистих приміщень та устаткування з чистим повітрям
8 Чисті приміщення та устаткування з чистим повітрям слід піддавати рутинному контролю під час роботи, а контрольні точки розміщувати на підставі офіційних досліджень з аналізу ризику та результатів, отриманих під час встановлення класу приміщення та/або устаткування з чистим повітрям.
9 Для зон класу А контроль часток слід проводити весь час протягом критичного процесу, включаючи зборку обладнання. При належному обгрунтуванні виняток становлять процеси із застосуванням забруднюючих речовин, що можуть ушкодити лічильник часток або становити собою небезпеку (наприклад, живі організми) або радіологічний ризик. У таких випадках моніторинг під час рутинних операцій з налаштування обладнання слід здійснювати до появи ризику. Також слід проводити моніторинг під час моделювання операцій. Зони класу А слід контролювати з такою частотою і з відбором проб відповідного об’єму, щоб всі втручання, випадкові події та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу могла бути піднята тривога. Визнано, що не завжди є можливим продемонструвати низькі рівні часток розміром ≥ 5,0 мкм у місці фасування при веденні технологічного процесу внаслідок утворення часток або крапель із самої продукції.
10 Рекомендується, щоб така сама система застосовувалася для зон класу В, хоча частота відбору проб може бути меншою. Важливість системи контролю часток має бути визначена ефективністю розділення між розташованими поруч зонами класу А та В. Зони класу В слід контролювати з такою частотою і з відбором проб відповідного об’єму, щоб зміни рівню контамінації та будь-які ушкодження системи могли бути зафіксовані, а у випадку виходу за попереджувальну межу могла бути піднята тривога.
11 Системи контролю повітря щодо часток мають складатися з незалежних лічильників часток; з системи послідовно розташованих точок відбору проб, приєднаних трубопроводом до єдиного лічильника часток; або поєднувати ці два підходи. Обрані системи мають бути підхожими з огляду на розмір часток. Якщо застосовуються дистанційні системи відбору проб, слід приділити увагу довжині трубки та радіусам будь-яких загинів трубки з огляду на втрати часток у цій трубці. При виборі системи контролю слід також враховувати будь-який ризик зі сторони матеріалів, що використовують під час виробничих операцій, наприклад, живих організмів або радіофармацевтичних препаратів.
12 Розмір проб, що відбирають з метою контролю при використанні автоматизованих систем, як правило, є функцією рівня відбору проб використовуваної системи. Немає необхідності, щоб об’єм проб був таким самим, як при офіційному встановленні класу чистих приміщень або устаткування з чистим повітрям.
13 У зонах класу А та В моніторинг концентрації часток розміром ≥ 5.0 мкм має особливе значення, оскільки це є важливим інструментом діагностики для раннього виявлення невідповідності. Іноді показники кількості часток розміром ≥ 5.0 мкм можуть бути помилковими внаслідок електронного шуму, стороннього світла, випадкового збігу обставин тощо. Однак, безперервне або регулярне налічування низьких рівнів є індикатором можливого випадку контамінації та має бути розслідувано. Такі випадки можуть свідчити про початкову невідповідність системи HVAC, ушкодження обладнання для наповнення або можуть також вказувати на недотримання правил під час установки машини та рутинної роботи.
14 Допустима кількість часток для оснащеного стану, зазначена у таблиці 1.1, має досягатися після короткого періоду прибирання протягом 15-20 хвилин (керівний норматив) після завершення операцій при відсутності персоналу.
15 Контроль зон класу Cта Dпри проведенні операцій слід здійснювати відповідно до принципів управління ризиком для якості. Вимоги до попереджувальної межі та межі, що вимагає вживання заходів, будуть залежати від характеру виконуваних операцій, однак має бути досягнутий рекомендований «період очищення».
16 Інші показники, такі як температура та відносна вологість, залежать від продукції та характеру виконуваних операцій. Ці параметри не мають впливати на встановлені стандарти чистоти.
17 Приклади операцій, які слід виконувати в зонах із різними класами чистоти, наведені нижче в таблиці 1.2 (див. також пункти 28-35 цього додатка).
Таблиця 1.2
-
Клас
Приклади операцій для продукції, яку піддають кінцевій
стерилізації (див. пункти 28-30 цього додатка)
А
Фасування продукції, коли ризик майже виключений
С
Приготування розчинів, коли ризик майже виключений.
Фасування продукції
D
Приготування розчинів і підготування компонентів для подальшого фасування
Клас
Приклади операцій для приготування в асептичних умовах (див. пункти 31-35 цього додатка)
A
Приготування і фасування в асептичних умовах
С
Приготування розчинів, які підлягають фільтрації
D
Робота з компонентами первинного паковання після миття
18 При виконанні операцій в асептичних умовах необхідно проводити частий контроль із використанням таких методів, як седиментація на пластини, відбір проб з об'єму повітря і з поверхонь (наприклад, за допомогою змивів і контактних пластин). Необхідно, щоб методи відбору проб, використовувані у експлуатованому стані, не завдавали шкоди захисту зони. Результати контролю мають бути розглянуті при проведенні огляду документації протоколу серії для видачі дозволу на випуск готової продукції. Після критичних операцій потрібно проводити контроль поверхонь і персоналу. Слід також додатково здійснювати мікробіологічний контроль, коли не проводяться технологічні операції, наприклад, після валідації систем, очищення і санітарної обробки.