СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008
ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ МОЗ України
від 16.02.2009 р. № 95
НАСТАНОВА
Лікарські засоби
Належна виробнича практика
СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008
Видання офіційне
Київ
Міністерство охорони здоров'я України
2009
СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008
НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належна виробнича практика
Видання офіційне
Київ
Міністерство охорони здоров'я України
2009
ПЕРЕДМОВА
|
1
2
3
4 |
РОЗРОБЛЕНО: Державне підприємство «Державний науковий центр лікарських засобів» (ДП «ДНЦЛЗ») разом із Державним підприємством «Центр імунобіологічних препаратів» і Фармацевтичною фірмою «Дарниця».
ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ: М. Ляпунов, д-р фарм. наук (керівник розробки); В. Загорій, д‑р фарм. наук; О. Безугла, канд. фарм. наук; В. Думанський, канд. техн. наук; Ю. Підпружников, д-р фарм. наук.
ПРИЙНЯТО ТА НАДАНО ЧИННОСТІ:наказ Міністерства охорони здоров'я України від 2009-02-16 № 95
Настанова відповідає документу «The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» («Правила, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі. Том 4. Європейські правила з належної виробничої практики лікарських засобів для людини та застосування у ветеринарії»)
Ступінь відповідності – модифікований (MOD) Переклад з англійської (en)
НА ЗАМІНУ: Настанова 42-01-2001 Лікарські засоби. Належна виробнича практика Настанова 42-02-2002 Лікарські засоби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних інгредієнтів |
ЗМІСТ
С.
|
Передмова до документа «EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use» |
|
XIV |
|
Національний вступ |
|
XVI |
|
Сфера застосування |
|
1 |
|
Нормативні посилання |
|
2 |
|
Терміни та визначення понять |
|
5 |
|
Познаки та скорочення |
|
27 |
|
Частина 1 Основні вимоги до належної виробничої практики лікарських засобів |
|
28 |
|
1 Управління якістю Принцип Забезпечення якості Належна виробнича практика лікарських засобів (GMP) Контроль якості Огляд якості продукції Управління ризиком для якості |
|
28 28 28 29 30 31 32 |
|
2 Персонал Принцип Загальні вимоги Керівний персонал Навчання Гігієнічні вимоги до персоналу |
|
32 32 32 33 35 35 |
|
3 Приміщення та обладнання Принцип Приміщення Загальні вимоги Виробнича зона Складські зони Зони контролю якості Допоміжні зони Обладнання |
|
36 36 36 36 36 38 38 39 39 |
|
4 Документація Принцип Загальні вимоги Необхідна документація Специфікації Специфікації на вихідну сировину та пакувальні матеріали Специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію Специфікації на готову продукцію Виробнича рецептура і технологічні інструкції Інструкції з пакування Протоколи виробництва серій Протоколи пакування серій Методики і протоколи Одержання Відбір проб Проведення випробувань Інше |
|
40 40 40 41 41
41
42 42 42 43 43 44 45 45 45 45 46 |
|
5 Технологічний процес Принцип Загальні вимоги Запобігання перехресній контамінації при проведенні технологічного процесу Валідація Вихідна сировина Технологічні операції: проміжна та нерозфасована продукція Пакувальні матеріали Операції з пакування Готова продукція Відбраковані, регенеровані та повернені матеріали |
|
46 46 46
48 49 49
50 50 51 52 52 |
|
6 Контроль якості Принцип Загальні вимоги Належна лабораторна практика контролю якості Документація Відбір проб Проведення випробувань Програма подальшого випробування стабільності |
|
53 53 53 54 54 55 55
56 |
|
7 Виробництво та аналіз за контрактом Принцип Загальні вимоги Замовник Виконавець Контракт |
|
58 58 58 59 59 59 |
|
8 Рекламації та відкликання продукції Принцип Рекламації Відкликання |
|
60 60 60 61 |
|
9 Самоінспекція Принцип |
|
62 62 |
|
Частина 2 Основні вимоги щодо діючих речовин, використовуваних як вихідна сировина |
|
63 |
|
1 Вступ |
|
63 |
|
1.1 Мета |
|
63 |
|
1.2 Пояснення щодо сфери застосування |
|
64 |
|
2 Управління якістю |
|
67 |
|
2.1 Принципи |
|
67 |
|
2.2 Обов'язки відділу (відділів) якості |
|
67 |
|
2.3 Обов'язки щодо виробничої діяльності |
|
68 |
|
2.4 Внутрішні аудити (самоінспекція) |
|
69 |
|
2.5 Перевірка якості продукції |
|
69 |
|
3 Персонал |
|
69 |
|
3.1 Кваліфікація персоналу |
|
69 |
|
3.2 Гігієнічні вимоги до персоналу |
|
70 |
|
3.3 Консультанти |
|
70 |
|
4 Будівлі та приміщення |
|
70 |
|
4.1 Проектування і будівництво |
|
70 |
|
4.2 Системи постачання |
|
71 |
|
4.3 Вода |
|
72 |
|
4.4 Локалізація |
|
73 |
|
4.5 Освітлення |
|
73 |
|
4.6 Стічні води і відходи |
|
73 |
|
4.7 Санітарна обробка та технічне обслуговування |
|
73 |
|
5 Технологічне обладнання |
|
74 |
|
5.1 Проектування та конструкція |
|
74 |
|
5.2 Технічне обслуговування і очищення обладнання |
|
74 |
|
5.3 Калібрування |
|
75 |
|
5.4 Комп’ютеризовані системи |
|
76 |
|
6 Документація і протоколи |
|
76 |
|
6.1 Система документації та специфікації |
|
76 |
|
6.2 Протокол очищення та використання обладнання |
|
77 |
|
6.3 Протоколи щодо сировини, проміжної продукції, матеріалів для маркування і пакування АФІ |
|
78 |
|
6.4 Основні виробничі інструкції (основні протоколи виробництва і контролю) |
|
78 |
|
6.5 Протоколи виробництва серій (протоколи виробництва і контролю серій) |
|
79 |
|
6.6 Протоколи лабораторного контролю |
|
80 |
|
6.7 Огляд протоколів виробництва серій |
|
81 |
|
7 Управління матеріалами |
|
81 |
|
7.1 Загальний контроль |
|
81 |
|
7.2 Отримання і карантин |
|
81 |
|
7.3 Відбір проб і випробування матеріалів, що надійшли для виробництва |
|
82 |
|
7.4 Зберігання |
|
83 |
|
7.5 Повторна оцінка |
|
83 |
|
8 Технологічний процес і контроль процесу |
|
84 |
|
8.1 Технологічні операції |
|
84 |
|
8.2 Межі для часу |
|
84 |
|
8.3 Відбір проб і контроль у процесі виробництва |
|
85 |
|
8.4 Змішування серій проміжної продукції або АФІ |
|
85 |
|
8.5 Контроль контамінації |
|
86 |
|
9 Пакування та ідентифікуюче маркування АФІ та проміжної продукції |
|
87 |
|
9.1 Загальні відомості |
|
87 |
|
9.2 Пакувальні матеріали |
|
87 |
|
9.3 Видача етикеток і контроль |
|
87 |
|
9.4 Операції з пакування та маркування |
|
88 |
|
10 Зберігання і дистрибуція |
|
89 |
|
10.1 Процедури складування |
|
89 |
|
10.2 Процедури дистрибуції |
|
89 |
|
11 Лабораторний контроль |
|
89 |
|
11.1 Загальний контроль |
|
89 |
|
11.2 Випробування проміжної продукції та АФІ |
|
91 |
|
11.3 Валідація аналітичних методик |
|
91 |
|
11.4 Сертифікати аналізів |
|
91 |
|
11.5 Контроль стабільності АФІ |
|
92 |
|
11.6 Дати закінчення терміну придатності та проведення повторних випробувань |
|
93 |
|
11.7 Резервні/архівні зразки |
|
93 |
|
12 Валідація |
|
93 |
|
12.1 Політика валідації |
|
93 |
|
12.2 Документація з валідації |
|
94 |
|
12.3 Кваліфікація |
|
94 |
|
12.4 Підходи до валідації процесу |
|
95 |
|
12.5 Програма валідації процесу |
|
96 |
|
12.6 Періодична перевірка валідованих систем |
|
96 |
|
12.7 Валідація очищення |
|
96 |
|
12.8 Валідація аналітичних методів |
|
97 |
|
13 Контроль змін |
|
98 |
|
14 Відбракування і повторне використання матеріалів |
|
99 |
|
14.1 Відбракування |
|
99 |
|
14.2 Повторна обробка |
|
99 |
|
14.3 Переробка |
|
99 |
|
14.4 Регенерація матеріалів і розчинників |
|
100 |
|
14.5 Повернення |
|
100 |
|
15 Рекламації та відкликання |
|
101 |
|
16 Виробники за контрактом (включаючи лабораторії) |
|
101 |
|
17 Посередники, брокери, оптові торговці, дистриб’ютори, підприємства з перепакування і перемаркування |
|
102 |
|
17.1 Пояснення щодо сфери застосування |
|
102 |
|
17.2 Простежуваність розподілених АФІ та проміжної продукції |
|
102 |
|
17.3 Управління якістю |
|
102 |
|
17.4 Перепакування, перемаркування й утримання АФІ та проміжної продукції |
|
103 |
|
17.5 Стабільність |
|
103 |
|
17.6 Передача інформації |
|
103 |
|
17.7 Робота з рекламаціями та відкликання |
|
103 |
|
17.8 Робота щодо повернень |
|
104 |
|
18 Спеціальна настанова щодо АФІ, які виробляють культивуванням клітин / ферментацією |
|
104 |
|
18.1 Загальні положення |
|
104 |
|
18.2 Утримання банку клітин і ведення протоколів |
|
106 |
|
18.3 Культивування клітин/ферментація |
|
106 |
|
18.4 Збір, виділення й очищення |
|
107 |
|
18.5 Стадії видалення/інактивації вірусів |
|
107 |
|
19 АФІ для використання при клінічних випробуваннях |
|
108 |
|
19.1 Загальні положення |
|
108 |
|
19.2 Якість |
|
108 |
|
19.3 Обладнання і технічні засоби |
|
109 |
|
19.4 Контроль сировини |
|
109 |
|
19.5 Виготовлення |
|
109 |
|
19.6 Валідація |
|
109 |
|
19.7 Зміни |
|
110 |
|
19.8 Лабораторний контроль |
|
110 |
|
19.9 Документація |
|
110 |
|
Додаток 1 Виробництво стерильних лікарських засобів Принцип Загальні вимоги Класифікація чистих приміщень та устаткування з чистим повітрям Моніторинг чистих приміщень та устаткування з чистим повітрям Ізолююча технологія Технологія видування / дозування / герметизації Продукція, яку піддають кінцевій стерилізації Приготування в асептичних умовах Персонал Приміщення Обладнання Санітарія Обробка Стерилізація Термічна стерилізація Вологий жар Сухий жар Стерилізація опроміненням Стерилізація оксидом етилену Фільтрація лікарських засобів, які не можуть бути простерилізовані в остаточному первинному пакованні Закінчення процесу виробництва стерильної продукції Контроль якості |
|
111 111 111
112
113 116 116 117 117 118 119 121 121 121 124 125 125 126 126 126
127 128 129 |
|
Додаток 2 Виробництво біологічних (у тому числі імунобіологічних)N лікарських засобів Сфера застосування Принцип Персонал Приміщення та обладнання Тварини: приміщення і догляд Документація Технологічний процес Вихідна сировина Посівна культура і система банку клітин Принципи роботи Контроль якості |
|
130 130 130 131 132 133 134 134 134 134 135 136 |
|
Додаток 3 Виробництво радіоактивних лікарських засобів (радіофармацевтичних препаратів) Принцип Персонал Приміщення та обладнання Технологічний процес Контроль якості Дистрибуція і відкликання |
|
137 137 137 137 138 138 138 |
|
Додаток 6 Виробництво медичних газів 1 Принцип 2 Персонал 3 Приміщення та обладнання 4 Документація 5 Технологічний процес 6 Контроль якості 7 Зберігання та випуск |
|
139 139 139 139 140 141 144 145 |
|
Додаток 7 Виробництво лікарських засобів рослинного походження Принцип Приміщення та обладнання Зони зберігання Виробнича зона Обладнання Документація Специфікації на вихідні матеріали Технологічні інструкції Контроль якості Відбір проб |
|
146 146 146 147 147 148 148 148 148 149 150 150 |
|
Додаток 8 Відбір проб вихідної сировини та пакувальних матеріалів Принцип Персонал Вихідна сировина Пакувальні матеріали |
|
151 151 151 151 152 |
|
Додаток 9 Виробництво рідин, кремів та мазей Принцип Приміщення та обладнання Технологічний процес |
|
153 153 153 153 |
|
Додаток 10 Виробництво дозованих аерозольних препаратів під тиском для інгаляцій Принцип Загальні вимоги Приміщення та обладнання Технологічний процес і контроль якості |
|
155 155 155 155 155 |
|
Додаток 11 Комп'ютеризовані системи Принцип Персонал Валідація Система |
|
157 157 157 157 157 |
|
Додаток 12 Застосування іонізуючого випромінювання у виробництві лікарських засобів Вступ Відповідальність Вимірювання дози Валідація процесу Підготовка установки Загальні положення Гамма-випромінювачі Електронно-променеві випромінювачі Повторна підготовка Приміщення Обробка Гамма-випромінювачі Електронно-променеві випромінювачі Документація Мікробіологічний контроль |
|
160 160 160 161 161 162 162 162 163 164 164 164 165 165 166 166 |
|
Додаток 13 Виробництво досліджуваних лікарських засобів Принцип Управління якістю Персонал Приміщення та обладнання Документація Специфікації та інструкції Замовлення Досьє специфікацій на препарат Виробнича рецептура і технологічні інструкції Інструкції з пакування Протоколи виробництва, випробування та пакування серії Технологічний процес Пакувальні матеріали Виробничі операції Принципи, застосовні до препарату порівняння Операції з кодування Код рандомізації Пакування Маркування Контроль якості Видача дозволу на випуск серій Відвантаження/транспортування Рекламації Відкликання та повернення Відкликання Повернення Знищення |
|
167 167 168 168 168 169 169 169 169 170 170
170 171 171 171 171 172 172 172 172 175 175 177 178 178 178 179 179 |
|
Додаток 14 Виробництво лікарських препаратів, одержуваних з донорської крові або плазми Принцип Управління якістю Приміщення та обладнання Взяття крові та плазми Відстеження та заходи після взяття крові Виготовлення та контроль якості Зберігання зразків Видалення відбракованої крові, плазми або проміжної продукції |
|
182 182 183 183 184 184 185 187
187 |
|
Додаток 15 Кваліфікація і валідація Кваліфікація і валідація Принцип Планування валідації Документація Кваліфікація Кваліфікація проекту Кваліфікація монтажу Кваліфікація функціонування Кваліфікація експлуатаційних властивостей Кваліфікація встановлених (використовуваних) технічних засобів, систем та обладнання Валідація процесу Загальні положення Перспективна валідація Супутня валідація Ретроспективна валідація Валідація очищення Контроль змін Ревалідація |
|
188 188 188 188 188 189 189 189 189 189
190 190 190 190 191 191 192 192 193 |
|
Додаток 16 Сертифікація Уповноваженою особою та випуск серії 1 Сфера застосування 2 Принцип 3 Вступ 4 Загальні положення 5 Випробування серій і випуск препаратів, вироблених в ЕС/ЕЕА 6 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих з третьої країни 7 Випробування серій і випуск препаратів, імпортованих з третьої країни, з якою ЄС має угоду про взаємне визнання 8 Звичайні обов'язки Уповноваженої особи 9 Глосарій |
|
194 194 194 195 195
196
199
200 201 202 |
|
Додаток 17 Випуск за параметрами 1 Принцип 2 Випуск за параметрами 3 Випуск за параметрами для стерильної продукції |
|
203 203 203 203 |
|
Додаток 19 Контрольні та архівні зразки 1 Сфера застосування 2 Принцип 3 Тривалість зберігання 4 Кількість контрольних та архівних зразків 5 Умови зберігання 6 Письмові угоди 7 Контрольні зразки – загальні положення 8 Архівні зразки – загальні положення 9 Контрольні та архівні зразки препаратів, що паралельно імпортують/постачають 10 Контрольні та архівні зразки у разі припинення роботи виробника |
|
206 206 206 207 207 208 208 208 209
209
210 |
|
Додаток 20 Управління ризиком для якості |
|
211 |
|
Передмова та сфера застосування |
|
211 |
|
1 Вступ |
|
212 |
|
2 Загальні положення |
|
213 |
|
3 Принципи управління ризиком для якості |
|
213 |
|
4 Загальний процес управління ризиком для якості |
|
213 |
|
4.1 Обов'язки |
|
214 |
|
4.2 Старт процесу управління ризиком для якості |
|
214 |
|
4.3 Загальне оцінювання ризику |
|
215 |
|
4.4 Контроль ризику |
|
216 |
|
4.5 Інформування про ризик |
|
217 |
|
4.6 Огляд ризику |
|
217 |
|
5 Методологія управління ризиком |
|
217 |
|
6 Впровадження управління ризиком для якості у промисловість та регуляторну діяльність |
|
218 |
|
Доповнення I Методи та інструменти управління ризиком |
|
219 |
|
I.1 Основні допоміжні методи управління ризиком |
|
220 |
|
I.2 Аналіз характеру наслідків відмов |
|
220 |
|
I.3 Аналіз характеру, наслідків та критичності відмов |
|
220 |
|
I.4 Аналіз дерева помилок |
|
221 |
|
I.5 Аналіз експлуатаційної безпеки та критичні контрольні точки |
|
221 |
|
I.6 Аналіз експлуатаційної безпеки та працездатності |
|
222 |
|
I.7 Попередній аналіз експлуатаційної безпеки |
|
222 |
|
I.8 Ранжирування та фільтрація ризиків |
|
223 |
|
I.9 Відповідні статистичні методи |
|
223 |
|
Доповнення II Потенційне застосування управління ризиком для якості |
|
224 |
|
II.1 Управління ризиком для якості, як частина інтегрованого управління якістю |
|
224 |
|
II.2 Управління ризиком для якості, як частина регуляторної діяльності |
|
225 |
|
II.3 Управління ризиком для якості, як частина розробки |
|
226 |
|
II.4 Управління ризиком для якості щодо технічних засобів, обладнання та систем постачання |
|
226 |
|
II.5 Управління ризиком для якості, як частина управління матеріалами |
|
228 |
|
II.6 Управління ризиком для якості, як частина виробництва |
|
228 |
|
II.7 Управління ризиком для якості, як частина лабораторного контролю та випробувань стабільності |
|
229 |
|
II.8 Управління ризиком для якості, як частина пакування та маркування |
|
229 |
|
Національний додаток Перелік редакційних змін та доповнень |
|
230 |
|
Національний додаток Бібліографія |
|
243 |