5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Ведение пожилого больного ХОБЛ

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 41

удалось. К сожалению, авторы не анализировали случаи наличия в мокроте более одного микроорганизма и не изучали влияние S. pneumoniae и P. aeruginosa на интен сивность воспаления из за незначительной частоты вы деления вышеуказанных микроорганизмов. Между тем в некоторых исследованиях отмечалось развитие более выраженного воспалительного процесса при выделении у больных ХОБЛ Ps. aeruginosa и H. influenzae, в то вре мя как H. parainfluenzae и M. catarrhalis вызывали зна чительно менее выраженное воспаление.

Связь выраженности воспаления с характером мик робной флоры является дополнительным аргументом этиологической роли инфекции при обострениях и да ет основание делать акцент не на этиологическом, а на клиническом (тяжесть обострения, ответ на терапию и др.) значении различных микроорганизмов в развитии обострения ХОБЛ.

Микробная колонизация и бронхиальная проходимость

Полученные в последнее время данные свидетельству ют о взаимосвязи между выраженностью бронхиальной обструкции при обострении ХОБЛ и характером выде ленной микробной флоры. Так, среди больных с показа телями ОФВ1 более 50 % от должных основным этиоло гическим фактором инфекционного обострения (почти в половине случаев) оказались S. pneumoniae и St. aureus (46,7 %). По мере ухудшения бронхиальной проходимо сти (ОФВ1 от 35 до 50 % от должного) удельный вес S. pneumoniae и S. aureus составлял 26,7 %, а при ОФВ1 ниже 35 % от должного уменьшался до 23,1 %. В то же время с увеличением тяжести обострения, по данным ОФВ1, возрастала этиологическая роль грамотрица тельных микроорганизмов (Enterobactericae, Ps. aerugi nosa) — 30,5, 40 и 63,5 % соответственно. Частота выде ления из мокроты H. influenzae и M. catarrhalis была приблизительно одинаковой среди больных с различной выраженностью бронхиальной обструкции (23,3, 33,3 и 13,5 % соответственно).

В другом исследовании также было показано преоб ладание Ps. aeruginosa и H. influenzae среди больных

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 42

с обострением хронического обструктивного бронхита, у которых ОФВ1 был ниже 50 % от должного. Авторы предлагают рассматривать снижение ОФВ1 менее 50 % в качестве прогностического показателя и фактора вы сокого риска инфекции Ps. aeruginosa и H. influenzae. Частота выделения из бронхиального секрета Pseu domonas spp. возрастает до 27 % у больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), аналогично ситуациям у боль ных с «вентиляционными» пневмониями.

У 40 % больных ХОБЛ в стабильном состоянии со сред ними показателями ОФВ1 55 % от должных величин выявлена колонизация главным образом H. influenzae, причем риск колонизации при выраженных наруше ниях бронхиальной проходимости был в 5,1 раза выше, чем у больных с умеренной обструкцией. Меньшая частота колонизации (22 %), отмеченная в другом ис следовании, возможно, обусловлена менее выраженной бронхиальной обструкцией в исследованной группе больных, составлявшей в среднем 74 % от должных величин. Ценность полученных результатов заключа ется еще и в том, что в проведенных исследованиях использовалась методика защищенной биопсии, иск лючающей попадание выявленных микроорганизмов из верхних дыхательных путей.

Таким образом, связь между выраженностью бронхи альной обструкции и характером микрофлоры респи раторных слизистых у больных ХОБЛ можно считать твердо установленной. В большинстве исследований выявлено снижение удельного веса S. pneumoniae и по вышение этиологической роли St. aureus и грамотрица тельной флоры, в том числе H. influenzae и Ps. aeru ginosa (рис. 5).

В клинических условиях довольно трудно продемон стрировать влияние респираторной инфекции на тем пы снижения показателей ОФВ1, поскольку необ ходим длительный дорогостоящий мониторинг боль шой популяции пациентов, у которых среднее число обострений невысоко и длительность симптоматики, как правило, непродолжительна. Кроме того, многие обострения по разным причинам не регистрируются врачами, что затрудняет оценку влияния эпизодов обострений на прогрессирование дыхательной недо статочности.

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 43

Рис. 5. Характер микрофлоры и показатели бронхиальной проходимости у больных с обострением ХОБЛ

Обострения хронической обструктивной болезни легких и новые штаммы микроорганизмов

Интересные данные, позволяющие по новому взгля нуть на проблему инфекции при обострениях ХОБЛ, получены при динамическом микробиологическом ис следовании образцов мокроты и фенотипировании выделенных штаммов у больных в различные фазы заболевания. Авторы вели наблюдение за 81 больным ХОБЛ на протяжении 56 месяцев. Единицей наблюде ния считался визит к врачу, количество которых до стигало 1975 визитов. 374 визита были сделаны во вре мя обострения (в среднем 2,1 обострения в год). При выявлении новых штаммов (по данным молекулярного типирования выделенных микроорганизмов) обостре ния были зарегистрированы в 33 % визитов, в то время как при отсутствии новых штаммов обострения отме

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 44

чались почти в два раза реже (15,4 %). Неожиданным оказался тот факт, что риск развития обострения не был связан с наличием или отсутствием в мокроте на иболее частого микробного патогена респираторного тракта H. influenzae, а зависел от появления нового штамма данного микроорганизма. Авторы полагают, что новые штаммы способны преодолевать местные защитные механизмы, колонизировать респиратор ные слизистые и вызывать инфекционное воспаление. Полученные данные позволяют по новому подойти к факту наличия одних и тех же микроорганизмов в мокроте больных ХОБЛ как при обострении заболева ния, так и при наступлении ремиссии. В случаях про ведения обычного микробиологического исследования, не позволяющего дифференцировать различные штам мы, выявляемые микроорганизмы одного и того же ви да расцениваются как идентичные. Между тем мик робная популяция при ХОБЛ является генетически гетерогенной, что косвенно подтверждается специ фичностью иммунного ответа на один и тот же бакте риальный патоген при обострении ХОБЛ. Появление нового штамма, к которому еще не выработан иммуни тет, приводит к обострению заболевания. В то же вре мя эти данные позволяют объяснить возможные при чины неэффективности антибактериальной терапии (АТ) у ряда больных с обострением ХОБЛ и решать клиническую проблему не столько в обосновании АТ, сколько в выборе оптимального антибактериального препарата (АП) у данной категории пациентов.

Количественная гипотеза «падения и подъема» обострения хронической обструктивной болезни легких

В попытках объяснить связь обострений ХОБЛ с ин фекцией, различную выраженность и тяжесть обост рений, причины и сроки развития рецидивов была предложена гипотеза «падения и подъема», основан ная на количественной роли микроорганизмов в мок роте или бронхиальном содержимом больных ХОБЛ.

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 45

С учетом имеющихся данных о положительной корре ляции между величиной бактериальной нагрузки и интенсивностью воспаления, с одной стороны, и с кли ническим течением заболевания — с другой, право мочно предположить, что у больных ХОБЛ существу ет некий порог микробной нагрузки, при превышении которого развивается воспалительная реакция, дости гающая определенной выраженности и клинически манифестирующаяся симптомами обострения. Этот порог не является некоей константой и у каждого конкретного больного может модифицироваться раз личными эндогенными и экзогенными факторами

(табл. 2).

Таблица 2. Факторы, влияющие на порог появления симптомов обострения при ХОБЛ

По данным исследования бронхоальвеолярной лаваж ной жидкости (БАЛЖ), снижение показателей ОФВ1 коррелирует с признаками воспаления, что находит свое отражение в частоте обострений заболевания у больных с более выраженной бронхиальной обструк цией. При этом чем более выражено воспаление и меньше функциональный резерв легких, тем раньше появляются симптомы обострения, особенно одышка.

Курение, как известно, ассоциируется с повышенной микробной колонизацией, особенно H. influenzae. Интен сивность курения положительно коррелирует с со держанием нейтрофилов в БАЛЖ и степенью воспа лительных изменений в бронхиальных слизистых,

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 46

а курильщики чаще страдают обострениями. При воз действии табачного дыма развивается воспалитель ная реакция с дозозависимым высвобождением раз личных цитокинов, среди которых основная роль при надлежит ИЛ 8. Последний является специфическим воспалительным медиатором при ХБ/ХОБЛ и не об наруживается в высоких концентрациях при других заболеваниях легких, в частности у больных бронхи альной астмой или у курящих лиц без легочной пато логии. Данный цитокин обладает мощным хемотакти ческим эффектом на нейтрофилы, и, следовательно, выявляется прямая корреляция между концентраци ей ИЛ 8 в бронхах и альвеолах, с одной стороны, и ко личеством нейтрофилов — с другой. Воспалительная бронхиальная реакция является неспецифичной в от вет на воздействие табачного дыма. Показано, что при экспозиции эпителиальных клеток H. influenzae также развивается воспалительная реакция с высво бождением ИЛ 8. Одним из главных свойств ИЛ 8 яв ляется хемоатракция нейтрофилов, которые таким образом накапливаются в респираторных слизистых при воздействии табачного дыма и инфекции. Это подтверждается тем, что бактериальная колонизация нижних дыхательных путей ассоциируется с повыше нием количества нейтрофилов и увеличением концен трации миелопероксидазы наряду с более выражен ной бронхиальной обструкцией.

Бронхиальная гипереактивность может вызвать допол нительный эффект к бактериальной колонизации, и клиническая симптоматика обострения у этих боль ных может возникать при менее интенсивном воспале нии. Существуют сложные взаимоотношения между курением, микроорганизмами, бронхиальной гиперре активностью и эозинофилией в мокроте. Так, например, колонизация патогенными микроорганизмами сопро вождается повышением концентрации ФНО в мокроте с развитием гиперреактивности гладкой мускулатуры бронхов. Воздействие табачного дыма вызывает эози нофильную воспалительную реакцию дыхательных путей, которая у больных ХОБЛ может наблюдаться не только при обострении, но и в стабильной фазе при пря мой корреляции с количеством нейтрофилов и обрат ной — с показателями ОФВ1.

Гиперсекреция слизи благоприятствует колонизации бактерий, облегчает их рост и достижение концент

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 47

рации, превышающей порог. Нарушения в системе местной защиты могут также облегчать бактериаль ную адгезию и ускорять рост микроорганизмов. У по жилых больных, имеющих сопутствующую патоло гию (сердечная недостаточность, нарушения ритма, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, иммуноде фицитные состояния), симптомы обострения ХОБЛ могут появляться при менее интенсивном бронхиаль ном воспалении и более низком пороге микробной нагрузки.

К экзогенных факторам, снижающим порог микроб ной нагрузки, относятся характер микробной флоры, низкая температура окружающей среды (частые зим ние обострения), терапевтические воздействия (инга ляционные и системные глюкокортикоиды, контроль бронхиальной обструкции и др.).

Согласно концепции «падения и подъема», инфекци онное обострение ХОБЛ представляет собой воспа лительный процесс дыхательных путей, вызывае мый микроорганизмами, концентрация которых пре вышает определенный количественный порог. При достижении порогового количества микроорганизмов происходит клиническая манифестация обострения. У больных с наличием многих модифицирующих фак торов количество бактерий, вызывающих обострение, может быть невелико и не достигать критического порога (низкая бактериальная нагрузка). Такие обост рения с невысокой бактериальной нагрузкой обозна чаются как слизистые с низкой вероятностью инфек ционной природы. С другой стороны, при отсутствии модифицирующих факторов для появления клини ческих симптомов обострения требуется значительно большее количество микроорганизмов (высокая бак териальная нагрузка). В этих ситуациях обычно на блюдаются очевидные клинические и лабораторные признаки бактериальной инфекции (гнойная мокрота, большое число микроорганизмов в мокроте, высокая концентрация маркеров воспаления), что позволяет обозначать их как гнойные или инфекционные обост рения. Для практикующего врача разграничение этих двух типов обострения представляется важным, по скольку позволяет обосновать терапевтическую такти ку. При наличии многих модифицирующих факторов и низкой микробной нагрузке АП могут зачастую ока

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 48

зываться неэффективными, но имеют преимущества у больных с отсутствием модифицирующих факторов и высокой бактериальной нагрузкой.

Количественная гипотеза позволяет объяснить кли ническое значение бактериальной инфекции в возник новении частоты и характера обострений, различном ответе на АТ у больных, качество наступившей ремис сии и степень риска рецидивов.

Важным аргументом, поддерживающим гипотезу, яв ляются более продолжительные ремиссии среди боль ных ХОБЛ, у которых во время лечения обострения удалось добиться эрадикации этиологически значимо го микроорганизма. Согласно обсуждаемой гипотезе, в случаях полной эрадикации возбудителя требуется больше времени для достижения пороговой микробной нагрузки и порога клинической манифестации по срав нению с ситуациями, при которых отмечается клини ческое улучшение наряду с персистенцией микроорга низмов после АТ. В случаях неполной эрадикации микроорганизмов назначение АП лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической мани фестации, однако ремиссии в этих случаях нестойкие и непродолжительные. Если же удается достигнуть полной эрадикации, время, требующееся для дости жения в последующем количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывает ся более длительным, что обеспечивает стойкость ре миссии и продолжительность безрецидивного перио да (рис. 6).

На фоне адекватной АТ наряду с уменьшением микроб ной нагрузки или эрадикацией отмечается снижение ин тенсивности воспаления, по данным динамики различ ных воспалительных цитокинов в мокроте или БАЛЖ. Однако в некоторых случаях воспаление может персис тировать даже спустя месяц после лечения, о чем сви детельствуют повышенная концентрация цитокинов в мокроте, а также сохраняющиеся нарушения бронхи альной проходимости, не достигающие величин обост рения. В подобных ситуациях, наиболее вероятно, не происходит полной эрадикации этиологически значи мых патогенов. С учетом вышесказанного назначение адекватного АП следует расценивать как способ не только купирования текущего, но и профилактики последующих обострений ХОБЛ.

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 50

к новым относительно интактным участкам слизистой бронхиального дерева, что способствует распростране нию и прогрессированию процесса. Некоторые микро организмы, в частности H. influenzae, являющаяся на иболее типичным патогеном, выделяемым у больных ХОБЛ, продуцируют различные субстанции, оказыва ющие повреждающее действие на некоторые звенья местной защиты легких. К таким эффектам относятся:

снижение мукоцилиарного клиренса;

повышенная продукция слизи;

локальное разрушение иммуноглобулинов;

угнетение фагоцитарной активности нейтрофи лов и альвеолярных макрофагов;

повреждение трахеобронхиального эпителия;

синтез гистамина и других провоспалительных медиаторов.

Все вышеуказанные эффекты повышают микробную колонизацию респираторных слизистых, что в сочета нии с мукоцилиарной недостаточностью, угнетением клеточного и гуморального звеньев местной защиты легких благоприятствует развитию инфекционно вос палительного процесса. Таким образом, инфекцион ные агенты, в частности H. influenzae, сами по себе способны формировать и поддерживать порочный круг хронической легочной патологии (рис. 7).

Вирусная инфекция у больных ХОБЛ может приобре тать патогенетическое значение в развитии бактери альных инфекций. Имеются данные о том, что вирусы оказывают повреждающее действие на различные звенья системы местной защиты легких, в частности на мукоцилиарный клиренс, клеточное звено (макро фаги, лимфоциты, нейтрофилы) и гуморальное звено (иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин). Возника ющие дефекты в системе местной защиты способству ют колонизации бактерий на слизистой, что является одним из факторов развития бронхолегочной бактери альной инфекции.

Таким образом, роль инфекции при обострениях ХОБЛ можно считать доказанной, о чем свидетельствуют:

наличие большого количества бактерий и нейтро филов в мокроте, повышение титров антимик робных антител в крови больных с обострением ХОБЛ;