5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Ведение пожилого больного ХОБЛ

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 131

поксемия). Высокий риск побочных эффектов делает необходимым определение концентрации препарата в крови.

При обострениях ХОБЛ начальная (нагрузочная) доза препаратов теофиллина составляет 5,6 мг/кг, а поддер живающая — 0,4—0,6 мг/час. При относительно ста бильном состоянии больных ХОБЛ предпочтительнее назначение пролонгированных препаратов теофилли на, которые обеспечивают постоянную концентрацию в крови и могут применяться 1—2 раза в сутки, что улуч шает комплайенс пожилых пациентов. Следует с осто рожностью применять теофиллин внутривенно при обострениях ХОБЛ у больных, получающих пролонги рованные препараты теофиллина.

Назначение теофиллина на фоне применения других медикаментов по поводу как легочной, так и внелегоч ной сопутствующей патологии может повышать его концентрацию в крови с риском развития побочных токсических эффектов. Об этом особенно следует пом нить, ведя больных пожилого и старческого возраста. Известно, что в силу полиморбидности многие пожи лые больные получают по поводу имеющихся заболе ваний различные лекарственные препараты (вынуж денная полипрагмазия). К препаратам, повышающим концентрацию теофиллина в крови, относятся антиби отики (эритромицин, ципрофлоксацин), антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил, нифедипин), анти аритмические, антисекреторные (циметидин), антипо дагрические (аллопуринол), некоторые цитостатики (циклофосфамид, метотрексат). Аналогичным образом концентрация теофиллина в крови повышается у боль ных с наличием сердечной недостаточности (застойная печень), хронического гепатита и цирроза печени, гипо тиреоза, при вирусных инфекциях. Повышение конце нтрации теофиллина обусловлено снижением активно сти печеночного фермента Р450. В подобных ситуациях рекомендована отмена (замена) указанных препаратов или назначение теофиллина в меньшей суточной дозе. В то же время у курильщиков чувствительность к тео филлину может быть снижена, что следует также учи тывать при оценке эффективности препарата и кор рекции его дозировки.

С учетом частой сопутствующей патологии применение теофиллина может усиливать эрозивный процесс в пи щеводе при гастроэзофагальной рефлюксной болезни,

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 132

аритмии на фоне ИБС, снижение мозгового кровообра щения при дисциркуляторной энцефалопатии. Воз можно развитие метаболических нарушений, клини чески значимых для пожилых пациентов (гиперглике мия, гипокалиемия, метаболический ацидоз).

При применении пролонгированного теофиллина в су точной дозе 400 мг на протяжении 1—6 месяцев у 3798 больных ХОБЛ и бронхиальной астмой в возрас те старше 65 лет нежелательные эффекты были выяв лены у 179 (4,71 %). Наиболее частыми побочными эф фектами были тошнота, потеря аппетита, сердцебиения, метаболические нарушения (гиперурикемия, повыше ние активности щелочной фосфатазы). Риск побочных эффектов оказался выше у больных с заболеваниями печени и нарушениями ритма сердца. Серьезные нега тивные эффекты (желудочковая тахикардия, парок сизмы мерцания предсердий, усиление артериальной гипертонии, обострение язвы желудка, синдром Мэл лори—Вейса) наблюдались у 8 больных, причем толь ко в одном случае (желудочковая тахикардия) связь с применением препарата была вероятной. Интересно, что исследователям не удалось выявить корреляции между дозой препарата и частотой побочных эффек тов. Большое число наблюдений позволило считать назначение пролонгированных теофиллинов пожи лым больным ХОБЛ безопасным.

Комбинированные бронхолитические препараты. Для лечения ХОБЛ используются комбинированные пре параты (рис. 23), например Беродуал, содержащий ан тихолинергическое средство ипратропия бромид и β2 агонист фенотерол. Назначение комбинирован ных препаратов позволяет воздействовать на разные рецепторы, усиливать фармакологический эффект каж дого медикамента, а также уменьшить их дозу и тем самым снизить вероятность побочных эффектов. По сравнению с монотерапией одним из этих препаратов у больных, получавших комбинированное лечение, от мечалось незначительное сокращение сроков пребы вания в стационаре и несколько большая степень уве личения ОФВ1. Эффективность β2 агонистов короткого действия и ипратропия бромида (Атровент) у больных с обострениями ХОБЛ подтверждена в ходе многочис ленных контролируемых исследований и имеет высо кий уровень доказательности (А).

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 134

тельности А). Эффективность ингаляционных бронхо литиков и теофиллинов подтверждена и, согласно рекомендациям GOLD, имеет высокую степень доказа тельств (категория доказательств А). Эксперты GOLD рекомендуют применять бронхолитики при любой тя жести течения ХОБЛ: при легком течение ХОБЛ — бронхолитики короткого действия по потребности, при среднетяжелом и тяжелом течении ХОБЛ — постоян ный прием бронхолитиков (одного или нескольких пре паратов).

Муколитическая терапия

С целью улучшения бронхиальной проходимости ис пользуют муколитические и мукорегулирующие пре параты. Наиболее эффективными среди них являются N ацетилцистеин, амброксол, бромгексин. Примене ние препарата N ацетилцистеина у больных с обост рением ХОБЛ нежелательно в связи с риском усиле ния бронхоспазма. N ацетилцистеин можно приме нять для профилактики частых обострений ХОБЛ (уровень доказательности В).

Бромгексин применяется внутрь в суточной дозе 32— 48 мг, а также внутривенно по 2 ампулы (16 мг) 2— 3 раза в день.

Амброксол является активным метаболитом бромгекси на. Наряду с мукорегулирующим действием амброксол обладает также антиоксидантными и противовоспали тельными свойствами. Кроме того, амброксол стимули рует продукцию сурфактанта, содержание которого в бронхоальвеолярной жидкости с возрастом снижается. Как известно, сурфактант представляет собой поверх ностно активное вещество, покрывающее альвеолы из нутри и улучшающее эластические свойства легких. Будучи одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов, обвола кивая их и помогая альвеолярным макрофагам уничто жать микроб. Сурфактант также усиливает цилиарную активность мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального сек рета приводит к улучшению мукоцилиарного транспор та. С учетом вышеизложенных свойств амброксола его

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 135

применение у пожилых больных ХОБЛ представляется патогенетически обоснованным. Практически важно, что при одновременном назначении амброксола и некоторых антимикробных препаратов (амоксициллин, цефурок сим, доксициклин, эритромицин) отмечено повышение концентрации указанных антибиотиков в легочной тка ни. Преимуществом препарата является возможность использования его в различных лекарственных формах (таблетки, сироп, раствор для приема внутрь, внутри венных инъекций или ингаляций). Суточная доза амб роксола при приеме внутрь для пожилых составляет 60—120 мг и не отличается от общепринятой. При нали чии почечной недостаточности период полувыведения бромгексина и амброксола увеличивается, что следует учитывать при их назначении больным с данной сопут ствующей патологией.

Глюкокортикоидная терапия

Системное применение ГК (внутрь или внутривенно) у больных с обострением ХОБЛ приводило к увеличе нию величины ОФВ1 и сокращению срока госпитализа ции (уровень доказательности А). Продолжительность применения ГК при обострениях ХОБЛ не должна пре вышать 2—3 недель, поскольку не удалось выявить преимуществ при назначении ГК в течение 8 недель по сравнению с 2 недельным лечением (уровень доказа тельности А).

Эксперты GOLD рекомендуют при обострениях ХОБЛ применять внутрь преднизолон в суточной дозе 40 мг в течение 10 дней. Это лечение показано всем больным с обострением ХОБЛ и величиной ОФВ1<50 % от долж ной (уровень доказательности А).

Назначение системных ГК пожилым больным даже на короткий срок всегда сопряжено с повышенным риском осложнений с учетом частой сопутствующей патологии (артериальная гипертония, сахарный диа бет, эрозивно язвенные процессы в желудке) и ее де компенсации на фоне обострения ХОБЛ. Следует иметь в виду нередкое развитие при тяжелых обост рениях ХОБЛ эрозий желудка вследствие усугубле ния гипоксии, гиперкапнии, микроциркуляторных нарушений, что в случаях назначения системных ГК

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 136

повышает риск возникновения таких жизненно угро жающих состояний, как кровотечения и перфорации. Поэтому при принятии решения о назначении сис темных ГК необходима тщательная всесторонняя оценка состояния пожилого больного с учетом клини ческой ситуации (тяжесть обострения, наличие и ха рактер сопутствующей патологии, степень риска раз вития осложнений).

Принятие решения о назначении АП. Практический врач должен уметь определить показания к назначе нию АП больному с обострением ХОБЛ. Наличие гной ной мокроты (появление или усиление гнойности) свидетельствует о высокой бактериальной нагрузке, превышающей порог клинической манифестации

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 137

обострения, и позволяет расценивать данную ситуа цию как инфекционное обострение ХОБЛ. У амбула торных больных ХОБЛ имеется тесная корреляция между гнойностью мокроты и наличием в ней микро организмов. Поэтому в клинической практике наличие гнойной мокроты остается основным клиническим маркером инфекционного обострения ХОБЛ. Показа нием к назначению АТ больным ХОБЛ считается диаг ностика инфекционного характера обострения, отвеча ющего критериям N.R Anthoniesen.

Наиболее выраженный эффект АТ наблюдается у боль ных при наличии трех симптомов (усиление кашля, одышки, увеличение гнойной мокроты) обострения ХОБЛ (1 й тип обострения), что является основанием для назначения АП в данных ситуациях. Показанием для назначения АП может быть также наличие двух из вышеприведенных признаков (2 й тип обострения), но обязательным признаком при этом должна быть гной ная мокрота. Следует иметь в виду невозможность в ряде случаев верификации гнойности мокроты в связи с трудностями ее экспекторации у пожилых больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ, сопутствующей пато логией (слабость кашлевых толчков, заглатывание мокроты, когнитивные нарушения и др.). В подобных ситуациях необходимо ориентироваться на другие симптомы обострения, а также использовать для полу чения мокроты у больного различные способы индук ции экспекторации (активное побуждение к кашлю, перкуссионный массаж, муколитики) — вплоть до ак тивной аспирации трахеобронхиального секрета.

При принятии решения о назначении АП больным с обострением ХОБЛ принципиально важным следует считать цель АТ, которая заключается в эрадикации возбудителя. Выявлена четкая зависимость между сте пенью эрадикации и клинической эффективностью АП у больных ХОБЛ. В проведенном ретроспективном ана лизе 12 исследований с использованием 16 антибиоти ков, применяемых в 26 различных режимах, показана тесная корреляция между частотой отсутствия микроб ной эрадикации и клинической неэффективностью АТ.

Необходимость эрадикации с помощью АТ отвечает ко личественной гипотезе «падения и подъема», согласно которой воспалительный процесс нижних дыхательных путей вызывается большим числом микроорганизмов (высокая бактериальная нагрузка), концентрация кото

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 138

рых превышает определенный количественный порог. При достижении порогового количества микроорганиз мов происходит клиническая манифестация обострения в виде усиления гнойности мокроты наряду с увеличе нием объема экспекторации. У больных с наличием мно гих модифицирующих факторов (пожилой возраст, выраженная бронхиальная обструкция, тяжелая сопут ствующая патология) количество бактерий, вызыва ющих обострение, может быть невелико и не достигать критического порога (низкая бактериальная нагрузка). Такие обострения с невысокой бактериальной нагруз кой обозначаются как слизистые и имеют более низкую вероятность инфекционной природы. АТ может зачас тую оказываться неэффективной при низкой бактери альной нагрузке, но приобретает значительные преиму щества у больных с отсутствием модифицирующих факторов и высокой бактериальной нагрузкой.

Количественная гипотеза «падения и подъема» позво ляет объяснить клиническое значение бактериальной инфекции в частоте и характере обострений, различ ном ответе на АТ у больных, продолжительности и ка честве ремиссии, риске возникновения рецидивов.

Вслучаях полной эрадикации возбудителя время, тре бующееся для достижения в последующем количества микроорганизмов выше порога клинической манифес тации, оказывается более длительным, что обеспечи вает более продолжительную ремиссию и длительный безрецидивный период. Если назначенный АП не обес печивает полной эрадикации микроорганизмов, а умень шает лишь микробную нагрузку ниже порога клини ческой манифестации, ремиссии в этих случаях оказы ваются нестойкие и непродолжительные. С учетом вы шеизложенного назначение адекватного АП, обеспечи вающего микробную эрадикацию, следует расценивать не только как способ купирования текущего, но и как про филактику последующих инфекционных обострений ХОБЛ. Таким образом, имеющиеся данные свидетель ствуют о том, что в случаях достижения эрадикации зна чительно повышается клиническая эффективность АТ, уменьшается риск развития антибиотикорезистен тности, увеличивается длительность безрецидивного периода течения заболевания, снижается стоимость ле чения больных.

Всвете современных требований к АП, назначаемому больным с обострением ХБ с учетом пожилого возрас

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 139

та, оптимальным следует считать препарат, облада ющий следующими свойствами:

антимикробная активность против основных эти ологически значимых бактериальных возбудите лей обострений ХБ;

активность против пенициллинорезистентных штаммов;

устойчивость к разрушающему действию бакте риальных β лактамаз;

высокая концентрация в респираторных слизис тых;

отсутствие лекарственных взаимодействий;

безопасность и хорошая переносимость;

удобный режим дозирования.

Основными АП, использующимися для лечения ин фекционных обострений ХОБЛ, являются β лактамы (пенициллины, в том числе защищенные, и цефало спорины), макролиды и респираторные фторхиноло ны. Врач, курирующий больных ХОБЛ, в том числе и поздновозрастной контингент, должен быть осведом лен о том, в какой мере различные АП указанных групп отвечают требованиям оптимального препарата.

Активность против ключевых микроорганизмов при обострениях ХОБЛ. Поскольку целью АТ инфекцион ных обострений ХОБЛ является эрадикация этиологи чески значимого возбудителя, то основным требованием к АП следует считать его высокую антибактериальную активность, а точнее — эрадикационную способность по отношению к ключевым микроорганизмам у больных с обострением заболевания.

Знание спектра основных микроорганизмов в разви тии инфекционных обострений ХОБЛ и вероятность этиологической роли того или иного микробного пато гена в конкретной клинической ситуации являются од ними из основных критериев выбора первоначального АП. АТ обострений ХОБЛ носит эмпирический харак тер с учетом ориентировочной этиологической диагнос тики, основанной на клинической ситуации (тяжесть обострения, фоновая патология и др.).

С целью выбора оптимального АП целесообразна стра тификация пациентов в зависимости от тяжести обост рения. При легком обострении наиболее частыми кли нически значимыми микроорганизмами являются

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 140

H. inflnenzae (нетипируемые и некапсулированные формы), S. pnenmoniae, M. catarrhalis. При более тяже лых обострениях (выраженная дыхательная недоста точность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), нередко требующих госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес вышеназванных микроорганизмов снижается и увеличивается доля грамнегативных бактерий, в частности различных ви дов Enterobacteriacae, P. aernginosa. Значительно чаще выявляются штаммы H. influenzae, продуцирующие β лактамазу. Факторы риска колонизации Ps. aerugi nosa при обострении ХОБЛ включают частые назначе ния АП (не менее 4 раз за последний год), тяжесть обострений (ОФВ1 ниже 30 % от должного), выделение данного микроорганизма при предыдущих обострениях или колонизацию в стабильном периоде заболевания.

С учетом вероятности этиологической роли того или иного микроорганизма при обострениях ХОБЛ в зави симости от тяжести препаратами первого ряда у боль ных нетяжелыми обострениями могут быть амокси циллин или амоксициллин/клавулановая кислота, макролиды. При тяжелых обострениях предпочти тельнее назначение защищенных пенициллинов (амок сициллин/клавулановая кислота), цефалоспоринов 2 го поколения (цефуроксим) или 3 го поколения (це фотаксим, цефтриаксон внутривенно), респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин). В таблице 11 представлены канадские рекомендации АТ обострений хронического бронхита.

Таблица 11. Канадские рекомендации антибактериальной терапии обострений хронического бронхита