5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Ведение пожилого больного ХОБЛ

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 101

рию ниже –2,5 стандартного отклонения) регистриро вался в 4 раза чаще, чем в контроле. По другим данным, показатели МПК позвоночника и бедра у мужчин, страдающих ХОБЛ и не леченных ГК, были значительно ниже по сравнению с контрольной груп пой того же возраста. Примечательно, что в указанных исследованиях речь шла о мужчинах, что само по себе является интересным фактом, поскольку данные об эпидемиологии и факторах риска ОП у мужчин мало численны и противоречивы.

Заслуживает внимания исследование МПК у 20 боль ных ХОБЛ и 24 больных бронхиальной астмой, не получавших ГК. Все больные были женского пола, средний возраст — 74 года. Средние показатели МПК всего скелета, и позвоночника в частности, были зна чительно ниже у больных ХОБЛ по сравнению с та ковыми у пациенток с бронхиальной астмой. Частота ОП у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой состав ляла 50 % и 21 % соответственно. Показатели МПК всего скелета и позвоночника коррелировали с ин дексом массы тела, в то время как корреляция МПК с другими биохимическими, функциональными и ант ропометрическими данными отсутствовала. Важным достоинством данного исследования оказалось ис ключение влияния ГК на развитие ОП, поскольку ни кто из исследуемых больных ХОБЛ и бронхиальной астмой не получал ГК. Этот факт позволяет сместить акценты в факторах риска ОП у больных ХОБЛ с ле чения ГК на другие факторы, а полученные данные позволяют cчитать, что ХОБЛ может быть одним из самостоятельных факторов риска развития ОП.

Механизмы развития остеопороза у больных хронической обструктивной болезнью легких

Основными механизмами развития ОП при ХОБЛ мо гут быть следующие:

курение;

низкая масса тела;

дефицит витамина Д;

гипогонадизм;

гипомобильность;

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 102

гипоксия;

глюкокортикоидная терапия.

Курение является независимым фактором риска раз вития ОП у женщин и мужчин. МПК у курильщиков (более 20 пачек лет) на 12 % ниже по сравнению с не курящими, а риск переломов позвоночника и бедра у курильщиков превышает таковой у некурящих. Куре ние в сочетании с избыточным потреблением алкоголя увеличивает риск развития ОП и костных переломов. У курильщиков и злоупотребляющих алкоголем отно сительный риск вертебральных переломов в возраст ной группе 60—69 лет составляет 3, а среди лиц стар ше 70 лет достигает 20,2.

Патофизиологические механизмы влияния курения на МПК остаются до конца не ясными. Предполагает ся возможная роль снижения уровня эстрогенов у ку рильщиц, уменьшение абсорбции кальция в кишечни ке по сравнению с некурящими. Курение (количество пачек лет) у больных ХОБЛ является дополнитель ным фактором нарушения костного метаболизма, влияющим главным образом на костеообразование. Выявлена позитивная корреляция между маркером костеобразования остеокальцином, МПК и индексом пачка лет. Таким образом, курение является общим фактором риска развития ХОБЛ и ОП. Однако, по скольку практически каждый больной ХОБЛ являет ся курильщиком, трудно определить истинную роль курения и самой бронхолегочной патологии в разви тии ОП у данной категории пациентов.

Низкая масса тела является одним из доказанных факторов риска развития ОП. Известно, что показате ли МПК прямо коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). МПК ниже при меньшем ИМТ как у женщин, так и у мужчин, что, с одной стороны, может объяс няться снижением нагрузки на кости, а с другой — более высоким уровнем эстрогенов у лиц с избыточ ным весом из за усиленной трансформации тестосте рона в эстрогены в жировой ткани. Высокий уровень эстрадиола у тучных пациентов коррелирует с высо кими показателями МПК. Как известно, у больных ХОБЛ часто отмечается снижение массы тела, и осо бенно мышечной массы, что имеет значение для раз вития ОП у данной категории пациентов. Так, ОП ча ще встречался у больных ХОБЛ при низкой массе

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 103

тела, низкой физической активности и при более вы раженных обструктивных нарушениях по данным ЖЕЛ и ОФВ1. У больных ХОБЛ при наличии ОП отме чался более низкий индекс массы тела и жировой тка ни, более низкие показатели ОФВ1 и ЖЕЛ, чем у боль ных остеопенией. Наиболее низкие показатели МПК отмечались у больных ХОБЛ с ИМТ ниже средней нормы, причем выявлена положительная корреляция между МПК и ИМТ. Последний может быть предикто ром ОП у больных ХОБЛ.

Дефицит витамина D. Витамин D (колекальциферол) играет важную роль в минерализации костного мат рикса. В отличие от других витаминов, колекальцифе рол поступает не только с пищей, но синтезируется в коже под действием ультрафиолетовых лучей. Посту пивший с пищей витамин D (колекальциферол или эр гокальциферол) превращается в печени под влиянием 25 гидроксилазы в неактивный 25 гидроксивитамин D (25 (ОН)D3), который в последующем превращается в почках под действием 1 α гидроксилазы в биологичес ки активную форму 1,25 дигидроксивитамин D3. По следний обеспечивает (усиливает) всасывание кальция в кишечнике, повышает активность остеобластов, сни жает секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ). Таким образом, дефицит витамина D может иметь не только алиментарный генез или являться следствием мальаб сорбции, но также возникать при недостаточном воз действии ультрафиолета, кожных поражениях, пато логии почек.

Что же происходит с витамином D у больных ХОБЛ? Было сообщено о значительном снижении уровня 25 гидроксивитамина D у пациентов — мужчин с ХОБЛ, не получавших глюкокортикоидной терапии, по сравнению с контрольной группой лиц анало гичного возраста. Выявлена корреляция между уров нем неактивной формы витамина D и воздействием солнечных лучей. Значительное снижение уровня 25 гидроксивитамина D было выявлено у 35 % боль ных ХОБЛ терминальной стадии перед транспланта цией легких.

Многие больные ХОБЛ из за выраженной дыхатель ной недостаточности лимитированы в своем актив ном передвижении и практически не выходят из до ма, в связи с чем лишены солнечного света. Подобная

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 104

ситуация усугубляется у пожилых больных ХОБЛ, обремененных различными заболеваниями (остео артроз, перенесенные инсульты, паркинсонизм, сер дечная недостаточность и др.), вызывающими гипо мобильность этих пациентов. У таких больных недос таточное воздействие солнечного света приобретает существенное значение в развитии дефицита вита мина D.

Особое значение дефицит витамина D приобретает у пожилых больных, редко выходящих из дома и ли шенных в связи с этим солнечного света, а также при наличии возрастных изменений кожи и функции по чек, алиментарной недостаточности.

Было показано, что у пациентов, лишенных солнечно го света, содержание 25 ОНD и 1,25 ОН2 оказалось снижено по сравнению с группой пожилых, не ограни ченных в передвижении. У 54 % не выходящих из до ма пожилых больных и у 38 % пациентов, находящих ся в доме для престарелых, содержание 25 ОНD было ниже 25 нмоль/л (норма — 25—137 нмоль/л). При этом выявлена обратная зависимость между уровнем 25 ОНD и ПТГ, что может быть дополнительным фак тором риска развития ОП.

Таким образом, одним из механизмов развития ОП у больных ХОБЛ может быть дефицит витамина D вследствие различных причин (недостаточная солнеч ная радиация, алиментарный фактор и др.).

Гипогонадизм выявляется приблизительно у трети больных ХОБЛ и является одним из патогенетических факторов уменьшения мышечной массы и снижения функции мышц, в том числе и дыхательных. Различ ные хронические заболевания, медикаментозная те рапия, в частности лечение ГК, приводят к снижению уровня половых гормонов. Так, применение высоких доз ГК у молодых мужчин по поводу различных забо леваний вызывает снижение уровня тестостерона на 47 %. У больных хроническими заболеваниями легких, среди которых основную группу составляли больные ХОБЛ с низкими показателями МПК, выявлено сни жение в сыворотке уровня 17β эстрадиола, что дает основание выделить больных ХОБЛ с низким содер жанием 17β эстрадиола в особую группу риска разви тия ОП.

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 105

Гипомобильность и снижение мышечной силы. Изве стно, что для сохранения костной массы необходима физическая активность, снижение которой (неврологи ческая, костно суставная и другая патология) способ ствует уменьшению МПК. Многие больные ХОБЛ с на личием выраженной дыхательной недостаточности, часто пребывающие в стационарах, ведут малоактив ный образ жизни. У них снижена толерантность к фи зической нагрузке вследствие многих причин, в том числе одышки, мышечной слабости и других факторов.

Одышка у больных ХОБЛ является основным факто ром, нарушающим качество жизни и лимитирующим активность пациентов. При недостаточном контроле ХОБЛ, и особенно у больных с III—IV стадиями забо левания, возникает ситуация порочного круга, при ко торой малая физическая активность больного ХОБЛ из за дыхательной недостаточности является факто ром риска развития ОП, а возникающие вследствие ОП вертебральные и другие переломы еще больше усугубляют гипомобильность этих пациентов.

Низкая физическая активность наряду с мышечной слабостью являются факторами риска падений, кото рые у больных ОП ведут к костным переломам. В ряде исследований установлена обратная зависимость меж ду физической активностью и риском переломов шей ки бедра, а также повышенный риск переломов шейки бедра у постменопаузальных женщин, испытыва ющих трудности при вставании, выполнении домаш ней работы, гулянии, стоянии.

Гипоксия. Остается не ясным влияние хронической гипоксии у больных ХОБЛ на костный метаболизм и МПК. Гипотетически такой механизм вполне возмо жен, поскольку в некоторых исследованиях выявлена связь между показателями МПК и выраженностью бронхиальной обструкции, которая в конечном счете ведет к формированию альвеолярной гипоксии, а в по следующем — артериальной гипоксемии. Косвенным подтверждением возможной роли гипоксии в наруше нии костного метаболизма при эмфиземе легких могут быть результаты экспериментальных исследований. У хомячков через 3 недели после экспериментальной эмфиземы, вызванной эластазой, МПК бедренной кос ти, стойкость к переломам, кортикальная площадь и скорость периостальной минерализации оказались

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 106

ниже, чем в контрольной группе животных, на 8, 6, 8,4 и 27 % соответственно. Отмечался параллелизм между индексами костеобразования и резорбции, с од ной стороны, и изменением структуры и прочности кости — с другой. Можно предполагать, что деструк ция альвеол при экспериментальной эмфиземе ведет к редукции капиллярного ложа с развитием гипоксии, в результате которой происходят нарушения костного метаболизма. Аналогичная ситуация возникает у боль ных выраженной эмфиземой легких (эмфизематоз ный вариант ХОБЛ).

Глюкокортикоиды. Поскольку одним из побочных эф фектов глюкокортикоидной терапии является разви тие ОП, естественно, что основное внимание исследо вателей уделялось влиянию ГК на МПК и частоту костных переломов у больных, леченных ГК.

Большинство подобных исследований касаются боль ных бронхиальной астмой, леченных системными и ингаляционными ГК. Результаты этих исследований неоднозначны и условно могут быть разделены на две группы. Если в одной группе было установлено сни жение МПК у больных, получавших ингаляционные ГК (ИГК), то в другой группе исследований не отмече но негативного влияния ИГК на МПК у больных бронхиальной астмой. Исследуемые группы были не однородны и различались по длительности лечения, препаратам, дозам ИГК, средствам доставки препа рата и т.д. Кроме того, часть из исследованных паци ентов получали в прошлом ГК внутрь, что не позволя ет дать однозначную трактовку полученных резуль татов.

Анализ исследований о влиянии ИГК на показатели МПК у больных бронхиальной астмой позволяет сде лать заключение, что в целом ИГК не оказывают су щественного снижения МПК, хотя негативный эф фект может оказаться более очевидным у больных, получавших высокие дозы ИГК на протяжении мно гих лет (уровень доказательности С).

По некоторым данным, существует обратная зави симость между кумулятивной дозой ИГК, с одной стороны, и показателями МПК позвоночника и про ксимального отдела бедра — с другой. Каждое удвое ние кумулятивной дозы ИГК ведет к снижению МПК поясничных позвонков на 0,16 стандартного отклоне

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 107

ния. Лечение ИГК в суточной дозе 2000 мкг в течение 7 лет, по мнению авторов, снижает показатели МПК на 1 стандартное отклонение, что вдвое повышает риск переломов по сравнению с больными, леченными ИГК в дозе не выше 200 мкг.

Исследований влияния ИГК на МПК при ХОБЛ зна чительно меньше. В рандомизированном проспектив ном 3 летнем исследовании у 359 больных ХОБЛ, ле ченных ингаляционно триамцинолоном в дозе 1200 мкг, отмечено снижение МПК шейки бедра на 2 %. В конт рольной группе, получавшей плацебо, снижение МПК составляло 0,22 %. В то же время в другом рандомизи рованном проспективном плацебоконтролируемом исследовании не выявлено достоверных изменений показателей МПК через 3 года ни в группе больных, получавших ИГК (будесонид 800 мкг в сутки), ни в груп пе плацебо.

Среди 111 больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести в возрасте 40—69 лет 559 больных получали ингаляционную терапию триамцинолоном в суточной дозе 1200 мкг (1 я группа), а 557 больных — плацебо (2 я группа). Через 40 месяцев у больных 1 й группы отмечено достоверное снижение МПК позвонков и бед ренной кости.

Частота вертебральных переломов у больных ХОБЛ, леченных системными ГК, достигала 63 %, в то время как у больных, не получавших ГК, выявлялась в 49 % случаев. У всех больных переломы чаще локализова лись в грудных, чем в поясничных позвонках. У боль ных, леченных системными ГК, наблюдались множе ственные переломы позвонков.

По данным ретроспективного когортного анализа, риск вертебральных переломов оказался выше у боль ных ХОБЛ, леченных оральными ГК, и составлял 2,6 по сравнении с контрольной группой. Эти же иссле дователи выявили повышенный риск переломов поз вонков (2,5) у больных ХОБЛ, леченных высокими до зами ингаляционных ГК (выше 700 мкг в сутки бекло метазона), по сравнению с контрольной группой. При этом не было выявлено различия в частоте вертеб ральных переломов у больных, леченных ГК и полу чавших только бронхолитическую терапию, что дало авторам основание считать фактором риска ОП имен но ХОБЛ, а не лечение данного заболевания.

02_Rak_of_old_people_4.qxd 01.12.2005 19:25 Page 108

Повышенный риск невертебральных переломов был отмечен у больных ХОБЛ, получавших ингаляцион ные ГК в дозах 700 мкг, эквивалентных беклометазо ну, по сравнению с пациентами, не леченными ГК.

Наряду с оценкой МПК исследовались показатели кос теообразования у больных ХОБЛ и влияние на них ГК на основании изучения некоторых маркеров костеоб разования (остеокальцин и др.). Уровень остеокаль цина у больных хроническим бронхитом был ниже, чем у пациентов контрольной группы, причем при лечении ГК уровень данного маркера костеобразова ния был достоверно ниже (1,0±0,6 ng/ml) по сравне нию с больными, не получавшими ГК (1,9±12 ng/ml). Полученные данные свидетельствуют о нарушении процесса костеобразования у больных хроническим бронхитом, а также об усугублении этих нарушений при назначении ГК. Последние нарушают костеоб разование за счет угнетения активности остеоблас тов, причем данный эффект наблюдается уже в те чение 48 часов после назначения ГК, что было пока зано при назначении волонтерам 60 мг преднизолона. Следует подчеркнуть, что снижение уровня остео кальцина наблюдалось при назначении как систем ных, так и ингаляционных ГК. Наряду с угнетением остеобластической активности ГК могут ускорять процессы костной резорбции за счет снижения кишеч ной абсорбции и увеличения мочевой экскреции каль ция с последующим повышением уровня ПТТ (вторич ный гиперпаратиреоидизм), активирующего функцию остеокластов и стимулирующего тем самым костную резорбцию.

Выявлена обратная корреляция между показателями костной массы и маркером костной резорбции N тело пептидом у больных ХОБЛ и другими хроническими заболеваниями легких.

Основные механизмы ОП, индуцируемого ГК, пред ставлены на рисунке 17.

Таким образом, назначение больным ХОБЛ систем ных ГК играет существенную роль в снижении МПК у данной категории пациентов и является дополнитель ным фактором риска развития ОП и переломов. Име ется корреляция риска ОП с длительностью лечения, суточной и кумулятивной дозой ГК. Ингаляционные ГК в высоких дозах могут вызывать снижение МПК,