5 курс / Госпитальная педиатрия / Кардиология_и_ревматология_детского_возраста_Самсыгина

рацией мононуклеарными клетками, в дальнейшем (после 15 дня) возникает картина, характерная для ДКМП.

Клинические данные также подтверждают значение вирусов в этиологии ДКМП. Так у больных ДКМП значительно чаще, чем у здоровых определяются нейтрализующие антитела к серовариантам ВЗ, В4, В6 вирусов Коксаки в высо­ ких титрах 1:128. Эти данные служат основанием для предположения, что ДКМП является либо исходом вирусного кардита, либо возникает первично на фоне нарушенных механизмов иммунологической защиты.

Вирусоиммунологическая теория. Обсуждается возможность прямого кардиоцитотоксического действия вируса, в сочетании с иммунологическими на­ рушениями. Высказывается предположение, что вирус управляет иммунным ответом, но не вызывает прямо "иммунной фазы" повреждения.

Вирусы, персистирующие в миокарде содержат белки, частично гомологич­ ные аутоантителам, в результате чего продолжается иммуностимуляция. Ауто­ иммунное влияние на развитие идиопатической ДКМП изучено больше на гу­ моральном иммунитете. Имеются сообщения о наличии кардиальных органоспецифических аутоантител, таких как антимиозин, антиактин, антимиолемма, анти-альфа-миозин и анти-бета-миозин тяжелых цепей, последние две харак­ теризуются высокой специфичностью для кардиомиоцитов и вставочных дис­ ков. Выявлен также анти-аденозин-дифосфат-аденозин-трифосфат, представ­ ляющий антитела к митохондриальной мембране кардиомиоцита и оказываю­ щий неблагоприятное влияние на функционирование мембранных кальциевых каналов, что в свою очередь приводит к нарушению метаболизма миокарда. Однако подобные открытия являются лишь следствием причинного фактора, который еще необходимо установить. Следует отметить, что кардиоспецифические антитела в большинстве случаев выявлены при семейных ДКМП, следо­ вательно, генетические факторы могут иметь большое значение в развитии иди­ опатической ДКМП, что стало очевидно в результате многих работ. Антимиокардиальные антитела выявляются в 5 4 - 6 3 % случаев у больных с ДКМП при иммуноморфологическом изучении биоптата и в 1 1 - 3 0 % в сыворотке крови. У 50% больных с ДКМП обнаруживаются антитела к миелину, что возможно при­ водит к демиелинизации волокон афферентной системы. Эти антитела способ­ ны повреждать нервные окончания за счет комплимент-зависимого иммунного цитолиза или индукции антитело-зависимой цитотоксичности.

Иммунологические нарушения при ДКМП. Материалы, касающиеся иссле­ дования субпопуляции лимфоцитов при ДКМП противоречивы. Возможно сни­ жение числа Т-супрессоров и увеличение соотношения хелперов к супрессорам. Увеличение соотношения хелперы/супрессоры может сопровождаться увеличе­ нием содержания В-лимфоцитов, гиперинтерферонемией, повышением содер­ жания бета-2 микроглобулина, что возможно является признаком активации им-

ферментов (13 из 69), участвующих в механизме окислительного фосфорилирования. Следовательно, вследствие мутации нарушается энергетический об­ мен кардиомиоцитов, что ведет к развитию ДКМП.

Описаны точечные мутации и множественные делеции в митохондриальных ДНК как при спорадических случаях ДКМП, так и при семейных. Многие мито­ хондриальные миопатии ассоциируются с неврологическими нарушениями и поражением сердца. Митохондриальные ДКМП встречаются при таких мито­ хондриальных синдромах, как синдром MELAS (митохондриальная миопатия,

Существенный прогресс достигнут в изучении молекулярных основ Х-сцеплен- ных ДКМП. Описаны мутации различных участков гена, отвечающего за синтез белка дистрофина (21 хромосома). Дистрофии - миокардиальный белок, входя­ щий в состав мультипротеинного комплекса, который связывает мышечный цитоскелет кардиомиоцита с внеклеточным матриксом, благодаря этому происходит скрепление кардиомиоцитов в экстрацеллюлярном матриксе. В клетке дистрофии связан непосредственно с сократительным белком актином. Таким образом, дист­ рофии выполняет ряд важнейших функций: 1) мембраностабилизирующую; 2) пе­ редает сократительную энергию кардиомиоцита во внеклеточную среду; 3) обес­ печивает мембранную дифференциацию, т.е. специфичность мембраны кардио­ миоцита. Выявлены мутации, при которых происходит замена нуклеотидов, в ре­ зультате чего синтезируются аминокислоты, которые нарушают полярность и дру­ гие свойства дистрофина как белка, поэтому теряется мембраностабилизирующее свойство последнего. Итогом является дисфункция кардиомиоцита.

Мутации гена дистрофина описаны также при ДКМП, ассоциированных с мышечными дистрофиями Дюшена, Беккера, чаще всего в этих случаях выяв­ лялись делеции. Однако популяционных исследований по выявлению мутации гена дистрофина у неродственных больных идиопатической ДКМП не проводи­ лось. По данным С.Н.Терещенко исследование по выявлению мутации генов кардиального актина и дистрофина у 20 больных идиопатическойДКМП выяв­ лено не было. Не менее значимым было бы исследование генов других струк­ турных компонентов сердечной мышцы, в частности, коллагена и эластина, му­ тация которых, возможно, тоже имеет значение в развитии ДКМП . При мышеч­ ной дистрофии Эмери-Дрейфуса (Х-сцепленной), одной из проявлений кото­ рой является ДКМП, выявлена мутация гена, отвечающего за синтез белка эмерина (28-я хромосома). Эмерин является компонентом оболочки ядра кардио­ миоцита и скелетной мускулатуры, поэтому наряду с ДКМП заболевание харак-

184 КАРДИОЛОГИЯ И РЕВМАТОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

теризуется также наличием суставных контрактур. Дебютирует заболевание чаще в возрасте от 2 до 10 лет, когда появляется слабость в мышцах плечевого пояса и верхних конечностей.

Что касается несемейных случаев идиопатической ДКМП, описано нарушение в экспрессии гена белка метавинкулина. Последний является белком цитоскелета кардиомиоцита и связывает актин со вставочными дисками. Исследованы 23 боль­ ных с идиопатической ДКМП, с помощью полимеразной цепной реакции выявлено нарушение транскрипции метавинкулина и отсутствие этого белка в тканях сер­ дечной мышцы. В ряде работ выявлена усиленная экспрессия генов внеклеточных белков металлопротеиназ, одним из представителей которых является интерстициальная коллагеназа; у больных с идиопатической ДКМП отмечено 3-4-х кратное повышение уровня последнего в сердечной ткани. Проводился поиск взаимосвязи между полиморфизмом гена АПФ и идиопатической ДКМП. В трех работах отмече­ на корреляция DD-генотипа с ДКМП. В настоящее время во Франции в этом плане проводится исследование 433 больных с идиопатической ДКМП.

Изучение системы HLA у больных КМП не позволило выделить специфичес­ кий генный дефект, ответственный за возникновение заболевания. Вместе с тем выделены HLA гены, локализующиеся в районе 6 хромосомы, контролиру­ ющие механизм иммунного ответа на вирусный агент.

Таким образом, бесспорна роль генетических факторов в этиопатогенезе ДКМП.

Патоморфологические изменения

ДКМП характеризуется фокальным повреждением кардиомиоцитов, следстви­ ем чего является их некроз. Погибшие клетки замещаются соединительной тка­ нью с развитием фиброза. Причина фокального, а не диффузного поражения кардиомиоцитов недостаточно ясна, возможно, это связано с особенностями регионарного кровообращения (рис. 39).

Фиброз необходим не только для замещения погибшей миокардиальной тка­ ни, но и важен как компенсаторный механизм, предотвращающий дальнейшую дилатацию камер сердца. Дилатация сердца хотя и способна длительно ком­ пенсировать сниженную сократительную способность миокарда, но невыгодна с энергетической точки зрения. Чрезмерное развитие соединительной ткани сердца способствует сдавлению капилляров и/или соседних жизнеспособных клеток, что усиливает ишемический компонент. При этом происходит наруше­ ние энергетического метаболизма в виде недостаточного ресинтеза аденозинтрифосфата из-за нарушения гликолиза в кардиомиоцитах. Также имеет место снижение уровня фосфокреатинина, отражающее степень фиброза

Стенки дилатированного левого желудочка вынуждены развивать гораздо большее напряжение для создания нормального давления в полости левого желудочка, следствием чего является повышенная потребность миокарда в кис-

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Рис. 39. Макропрепарат сердца при Д К М П . Имеет место дилатация всех

полостей сердца с одновременной гипертрофией миокарда (масса сердца увеличена в 3 раза). Обращает на себя внимание хорошее состояние коронар­

ных артерий. В области верхушки левого желудочка имеются небольшие пристеночные тромбы (которые при Д К М П становятся источником тромбоэмболических осложнений). Цитируется по данным Терещенко

лороде, что способствует развитию ишемических явлений, и в конечном счете усугубляет повреждение кардиомиоцитов.

Оставшиеся жизнеспособные клетки подвергаются изменениям как деструк­ тивного, так и компенсаторного характера. Отмечается атрофия и альтерна­ ция кардиомиоцитов с заместительным склерозом, полиморфизм и альтерна­ ция ядер клеток, кальцификация матрикса митохондрий, характерна дилата­ ция коронарных артерий, преимущественно в левом венечном бассейне. Наря­ ду с этим наблюдаются признаки гипертрофии отдельных клеточных органелл - миофибрилл, митохондрий, а также клеток в целом.

Возможно мутное набухание гипертрофированных мышечных волокон с круп­ ными уродливыми ядрами и светлыми ободками вокруг них. При этом отмеча­ ется изменение митохондрий. Волокна актина и миозина разъединены, смеще­ ны к сарколемме, местами обнаруживаются очаги пересокращения (рис. 40) .

Помимо функции кардиомиоцитов морфологические изменения при ДКМП затрагивают рецепторный аппарат. Так, выявлено уменьшение количества бета 1- и бета 2-адренорецепторов, что может иметь значение в генезе снижения инотропной функции сердца.

вреждения сосудов. Другие авторы полагают, что плексусы являются "анасто­ мозами" между легочными артериями и венами или "аневризмами", возникши­ ми вследствие недоразвития медии сосуда или ее слабости (Carrington С В . , Liebow А.А., 1970). Во всех случаях плексиформные изменения наблюдаются только при прекапиллярной легочной гипертензии. Ультраструктурные иссле­ дования показывают, что плексусы состоят из миофибробластов и примитив­ ных сосудоформирующих резервных клеток. В настоящее время подтвержде­ но, что клетки, находящиеся в просвете сосуда имеют мышечное происхожде­ ние и мигрируют из медии артериол (Fujinami М с соавт., 1987). Причина такой пролиферации и миграции этих клеток не установлена.

Результаты биопсии сердечной мышцы. Для верификации диагноза ДКМП наиболее часто используется биопсия правого желудочка. При этом отмечается атрофия и альтерация кардиомиоцитов с заместительным склерозом, полимор­ физмом и аморфностью ядер клеток сократительного миокарда, а также кальцификация матрикса митохондрий. Волокна актина и миозина разъединены, сме­ щены к сарколемме, местами образуют узлы пересокращения. У некоторых боль­ ных обнаруживается уплотнение эндокарда - так называемый фиброэластоз эн­ докарда. По современным представлениям фиброэластоз эндокарда является реактивным неспецифическим процессом, развивающимся в антенатальном или раннем возрасте в ответ на гипоксическое повреждение миокарда.

Однако существуют большие трудности, не позволяющие в ряде случаев точ­ но провести грань между миокардитами и ДКМП, особенно при биопсии право­ го желудочка, чему также способствует очаговость поражения миокарда.

Патогенез

Роль нарушения симпатоадреналового дисбаланса в развитии ДКМП

В последние годы большое внимание исследователи уделяют проблеме симпа­ тоадреналового дисбаланса при идиопатическихкардиомиопатиях. У больных ДКМП различной этиологии обнаруживается увеличение уровня циркулирующих в кро­ ви катехоламинов и снижение бетта-адренергического контрактильного резерва. Антитела против beta 1-адренорецепторов при ДКМП обнаруживаются у 73% боль­ ных (Wallukat G. с соавт.,1992). Развивается, так называемый синдром "потери ре­ гуляции" ("down-regulation") миокарда бета-рецепторами (Dubrava J. с соавт., 1992). Хроническое увеличение эндогенных катехоламинов в крови и поврежде­ ние бета-адренергических рецепторов миокарда приводит к адреналовому пора­ жению миокарда и развитию ДКМП (Stewart M.J., Goldsmith S.R., 1992).

Патогенез легочной гипертензии

Механизм развития легочной гипертензии при ДКМП является сложным и мало изученным. В возникновении венозной легочной гипертензии при ДКМП ведущую роль играют левожелудочковая недостаточность и митральная регургитация. Затруднение оттока крови из легочных вен вследствие левожелудоч-

Болезни миокарда

Роль нарушения клеточной энергетики в развитии ДКМП

Для ДКМП характерны изменения кардиомиоцитов как деструктивного, так и компенсаторного характера. Отмечается атрофия и альтернация кардиомиоци­ тов с заместительным склерозом, полиморфизм и альтернация ядер клеток, кальцификация матрикса митохондрий. Возможно мутное набухание гипертрофи­ рованных мышечных волокон с крупными уродливыми ядрами и светлыми обод­ ками вокруг них. При этом отмечается изменение структуры и функции мито­ хондрий. Отмечаются деструктивные изменения в митохондриях, уменьшение количества крист что сопровождаются нарушениями энергетического мета­ болизма. Снижается синтез АТФ и концентрации креатинфосфата, имеет место потеря калия кардиомиоцитами из-за повреждения K-Na-АТФ-азы продуктами перекисного окисления липидов.

Митохондриальные повреждения способствуют нарушению бета-окисления жирных кислот, что сопряжено со снижением уровня карнитина. Обнаружено уг­ нетение кислород-зависимых звеньев внутриклеточного метаболизма, сопровож­ дающееся снижением эндогенного цитохрома С. В результате потери К+ кардиоми­ оцитами и выхода его во внеклеточную среду снижается мембранный потенциал покоя, амплитуда и длительность потенциала действия, максимальная скорость деполяризации, что создает предпосылки для снижения сократительной способ­ ности миокарда. Кроме того проявляется патогенное действие ферментов лизо­ сом, снижающее активность АТФ-азы, способствующее выходу К+ из деэнергезированных митохондрий и развитию ацидоза. Одной из причин недостаточного ресинтеза АТФ может быть функциональная неполноценность гликолиза из-за разви­ тия ацидоза в кардиомиоцитах. Деструктивные изменения проявляются также в вакуолизации структур саркоплазматического ретикулума, истончении миофибрилл, появлении пересокращенных или перерастянутых сакромеров. Последнее обус­ ловлено, кальциевой перегрузкой кардиомиоцитов и предшествует развитию нео­ братимых повреждений клеток. Следовательно, причиной сердечной недостаточ­ ности при ДКМП является необратимая миокардиодистрофия, сопровождающаяся перерастянутостью миофибрилл, массивными фиброзными изменениями в мио­ карде и электролитными расстройствами, способствующая гемодинамическим из­ менениям, характеризующимся снижением контрактильной способности миокар­ да, следствием чего является снижение минутного объема кровообращения.

Клиническая симптоматика

Жалобы

Следует подчеркнуть, что заболевание в течение длительного времени мо­ жет протекать субклинически, дети не предъявляют жалоб, в связи с чем не­ редко позднее выявление патологии при развитии выраженных симптомов сер­ дечной декомпенсации. Кардиомегалия или различного варианта аритмии мо­ гут длительно предшествовать развитию застойной сердечной недостаточное-