6 курс / Кардиология / Ишемическая_болезнь_сердца_Распространенность,_профилактика,_адаптация

высоким авторитетом, и их помощь в проведении исследования может оказаться существенной. К ним иногда можно отнести таких лиц, как начальник полицейского участка, профсоюзный лидер, староста деревни, шофер больницы или медицинские сестры, работающих или недавно ушедших на пенсию. Они обычно настолько хорошо знают население, что могут заполнить пропуски и исправить ошибки в списках населения, легко определить место проживания тех или иных лиц и оказать воздействие на население либо путем убеждения, либо своим авторитетом в зависимости от индивидуальных особенностей человека.

Минимальный охват населения 75%, но следует также стремиться привлекать лиц (обычно это 10—20%), не прошедших обследование. Если средств для этого недостаточно, можно сосредоточить внимание на изучении случайной выборки из этих лиц. Следует избегать денежного стимулирования населения с целью привлечения к исследованию, однако могут быть приемлемы другие формы повышения заинтересованности. Если личные контакты осуществляются медицинскими сестрами, местными влиятельными лицами или старшим персоналом, отвечающим за проведение исследования, то, как правило, население не отказывается от участия и сотрудничества. Приглашение на обследование в определенные часы после работы, договоренность о временном освобождении от работы, доставка транспортом к месту обследования или обслуживание на дому и даже приглашение на дружескую встречу — все эти меры помогают преодолеть нежелание некоторых лиц участвовать в исследовании.

Нельзя заранее предсказать процент охвата обследованием. Кропотливая подготовительная работа с учетом особенностей изучаемого населения и разумное планирование могут обеспечить почти 100% охват, особенно в сельских популяциях. Сложнее привлечь к исследованию профессиональные группы и популяции больших городов.

К наиболее действенным мотивам, побуждающим принять участие в исследовании, относятся, во-первых, желание внести вклад в усилия общества с помощью науки улучшить состояние здоровья населения и, вовторых, личная заинтересованность в бесплатном медицинском осмотре. Как правило, медицинская услуга, оказываемая участникам исследования, заключается только в том, что им лично или их врачам по месту жительства сообщаются данные обследования. В тех случаях, когда медицинское обслуживание населения, принимающего участие в исследовании, недостаточно, можно рекомендовать (после официального одобрения) непосредственную консультацию или лечебные предписания или в отдельных случаях осмотр больного ребенка или супруга, причем для некоторых районов время на такие консультации следует учитывать при планировании исследования. Часто бывает целесообразно предложить обследовать или согласиться на обследование (если такое предложение будет сделано) некоторых «добровольцев», не попавших в выборку,

- 20 -

однако результаты этих осмотров должны исключаться из окончательного анализа.

Медицинская информация передается врачам по месту жительства обследуемых, как правило, только в форме констатации данных исследования, за исключением тех случаев, когда имеется взаимная договоренность относительно интерпретации результатов. Если в процессе исследования впервые выявлены какие-либо серьезные отклонения от нормы или состояния, требующие неотложного вмешательства, такие, как тяжелая артериальная гипертония или инфильтрат при рентгенографическом обследовании, то необходимо непосредственно связаться с лечащим врачом по месту жительства и просить, насколько это возможно, об установлении наблюдения за больным.

Персонал и план проведения обследования

Исследователи, которые в первый раз должны проводить оценочные исследования практических мероприятий, включающих процедуры и тесты изучения структуры и функции организма, могут руководствоваться рядом положений. Они не сложны и не требуют математического или вычислительного аппарата или хорошей осведомленности в последних научных и технических достижениях в области медицинской и биологической наук. Однако они требуют широкой интуиции, способности здраво рассуждать и принимать твердые решения иногда на основе недостаточной информации. Эти положения могут помочь новичкам в их оценочных исследованиях практических мероприятий.

Провести анализ практической цели в плане их количественного и качественного выражения, которое позволило бы их измерить.

Установить, какие результаты ожидаются при достижении этих целей в пределах определенного времени.

Подробно описать критерии, которые нужно использовать при определении результатов в соответствии с практическими целями. Они могут быть эпидемиологическими, административными, социальными или биологическими и должны иметь отношение, как к практическим задачам, так и к задачам всей программы.

Необходимо собрать данные для использования этих критериев. Целесообразно проанализировать данные, используя критерии для

сопоставления результатов с целями, с учетом эффективности и рентабельности практических мероприятий и связанных с ними дополнительными методами клинических исследований.

Следует проанализировать результаты полученных исследований с целями программы, проекта, частью которых являются эти мероприятия.

Необходимо разработать рекомендации по изменению оцениваемых практических мероприятий, с тем, чтобы в будущем можно было бы предусмотреть необходимость таких изменений при проведении сходных программ.

- 21 -

Вопросы, касающиеся размера выборки, программы исследования и необходимого медицинского персонала, неразрывно связаны с задачами исследования. До начала любого крупномасштабного исследования необходимо провести предварительное, или так называемое пробное, исследование. Цель такого исследования заключается в оценке потребности во времени на каждом конкретном этапе и общего времени для всего исследования в целом. Обычно в предварительном исследовании участвует значительно меньшее число лиц, чем в основном. В таких исследованиях также допустимо участие «добровольцев», но данные о них не должны вноситься в отчет.

Приведем пример тщательно разработанной программы исследования, проведенного среди взрослого населения, в котором предметом изучения была ишемическая болезнь сердца. Оно основывается на расписании, по которому для обследования являются по два человека через каждые 15 мин на протяжении 3—4 ч утром и днем.

Первый пост обслуживают два интервьюера; здесь обследуемого встречают и приветствуют, а затем предлагают раздеться до пояса; его регистрируют и заносят в вопросник основные анкетные данные.

Второй пост обслуживают два лаборанта; здесь производится взятие крови, определяется показатель гематокрита, проводится антропометрическое обследование, спирометрия и опрос о состоянии органов дыхания.

Третий пост обслуживают два врача; здесь собирают анамнез, который включает опрос на выявление болей в грудной клетке, проводят общее медицинское обследование и измеряют артериальное давление.

На четвертом посту врач и лаборант или два лаборанта регистрируют ЭКГ в состоянии покоя или после нагрузки.

Четкие инструкции и короткая информация о предстоящем обследовании, даваемые на каждом этапе обслуживания, всегда вызывают расположение обследуемых. Порядок прохождения постов в любом исследовании должен оставаться неизменным, для того чтобы избежать путаницы и сохранить стандартность условий (например, запись ЭКГ должна проводиться до определения толерантности к глюкозе). Карта для занесения данных, которая все время находится на руках у обследуемого, проверяется на каждом посту, а также перед его уходом, поскольку дополнительные приглашения для коррекции заполнения вопросника или направления тех или иных ошибок обычно не планируются.

Допускается изменение вышеописанной схемы введением отдельного «15-минутного поста» для более подробного специального опроса о пищевом рационе и характере физической активности, дополнительного поста для определения различных физиологических показателей во время нагрузки и проведения рентгенологического обследования, а также сокращением персонала на посту регистрации ЭКГ,

- 22 -

если ее записывают только в состоянии покоя.

Если в конце обследования, рассчитанного на половину дня, остается свободное время, оно оказывается полезным в случае непредвиденных срывов, угрожающих задержать программу обследования, его можно использовать также для приведения документации в порядок. Последнее предполагает проверку полуюты заполнения вопросников, сведение результатов в таблицы, составление медицинских отчетов для передачи врачам по месту жительства, расклеивание и кодирование ЭКГ, подготовку сыворотки крови и т. д.

Ниже приведен перечень основного оборудования и необходимого медицинского персонала для проведения эпидемиологического исследования ишемической болезни сердца.

Персонал (в случае необходимости может быть увеличен вдвое): руководитель исследования; лицо, ответственное за связь с местными влиятельными лицами; шофер; лицо, проводящее опрос; медицинский лаборант; врач, проводящий обследование; диетолог; лаборант, записывающий ЭКГ.

Оборудование (с запасными частями): канцелярские принадлежности, приспособления для взятия крови, определения показателя гематокрита и гемоглобина, колориметр, центрифуга для приготовления сыворотки крови, металлическая измерительная лента для измерения окружности частей тела, настенный ростомер, стул для измерения роста в сидячем положении, весы (рычажные), циркули для измерения толщины кожной складки и размеров скелета, спирометр (с загубником и бумагой), сфигмоманометры, стетоскопы, электрокардиографы (с электродами, электродной пастой и бумагой), набор технических инструментов и вольтметр.

В программе исследования не предусмотрено время на ремонт аппаратуры. Только одному лицу — обычно это руководитель исследования — даны полномочия вмешиваться в ход обследования на любом этапе, если имеется угроза задержки исследования.

Практика показала, что исследовательская группа работает с большой эффективностью и отдачей, если вся рутинная работа выполняется в течение установленного рабочего времени. Семинары, проводимые один или два раза в неделю по актуальным теоретическим и практическим вопросам, а также лекции специалистов из других исследовательских коллективов, дают возможность изменить, ритм работы и стимулируют профессиональное мастерство работы. После работы в течение 3—4 недель желательно предоставить персоналу, по крайней мере, недельный отпуск.

- 23 -

1.4. Основные методы рандомизации

Одним из основных положений дизайна клинического исследования является рандомизация, т.е. процесс случайного распределения вариантов опыта между объектами. Распределение вариантов лечения в случайном порядке не может быть достигнуто путем беспорядочного отбора. Если в процессе отбора участвует человек, никакая схема отбора не может считаться по-настоящему случайной. Известно из практики, что если у участников исследования появляется возможность влиять на результаты исследования, эта возможность обязательно будет использована. Задача рандомизации как раз и состоит в том, чтобы обеспечить такой подбор больных, при котором контрольная группа отличалась бы от экспериментальной только методом лечения. Слово «случайность» в его обычном разговорном смысле применяется ко всякому методу выбора, не имеющему определенной цели. Однако выбор, производимый человеком, не является случайным в строгом смысле, поскольку на практике он не выбирает одинаково часто те события, которые имеется основание считать равновероятными.

Есть только один способ получить процедуру истинно случайного отбора — воспользоваться каким-либо независящим от человека методом, например, использовать датчик (или таблицу) случайных чисел.

Простая рандомизация основана на прямом применении такой таблицы. Числа в таблице случайных чисел сгруппированы таким образом, чтобы вероятность для каждого из однозначных чисел оказаться в любом месте таблицы была одинакова (равномерное распределение). Крайний левый столбец таблицы представляет собой номера строк, верхняя строчка

— номера сгруппированных по 5 столбцов. Произвольно выбираются начальная точка (пересечение строки с каким-то номером и столбца (или столбцов) в зависимости от того, сколько знаков должно быть в извлекаемых случайных числах) и направление движения. Количество пациентов, которых необходимо рассортировать по группам, определяет, какие числа будут отбираться: при и < 10 только однозначные числа; при п = 10—99 — двузначные и т.д. Например, для распределения 99 пациентов в три группы выбираем исходную точку на пересечении произвольной строки и двух соседних столбцов, а также направление движения. Выбираем двузначные числа. Встретив числа 1—33, разместим очередного пациента в первую группу, числа 34—66 — во вторую группу, 67— 99 — в третью группу. Для распределения на две группы можно действовать следующим образом: встретив четные номера, отправлять очередного пациента в первую группу, а нечетные — во вторую. Однако такой метод может привести к формированию различных по численности групп.

От этого недостатка свободен метод последовательных номеров. Каждому пациенту присваивают номер, являющийся случайным числом из

- 24 -

таблицы случайных чисел. Затем эти номера ранжируются в порядке возрастания и в соответствии с выбранным правилом распределяют методы лечения. Например, для распределения на две группы: четные номера в ранжированном ряду — первая группа, нечетные — вторая. Однако число пациентов в группах уравновешивается только к концу процедуры рандомизации.

Метод адаптивной рандомизации поддерживает равное число пациентов в группах в течение всей процедуры рандомизации. В общем виде такая процедура предполагает следующее: в начале лечения пациенты распределяются равновероятно, затем перед тем, как определить, к какой группе отнести очередного пациента, оценивается численность уже созданных на данный момент групп. Если численность групп одинакова, лечение распределяют равновероятно, если численность одной из групп превосходит другую, вероятность попасть в эту группу снижается.

Хорошо сохраняет равную численность групп в течение всего процесса рандомизации и метод блочной рандомизации. Больных, которых предполагается включить в исследование, условно разделяют на равные блоки. В пределах блока методы лечения распределяются так, чтобы разными методами лечилось одинаковое число пациентов, но последовательность назначения лечения была бы различной. Затем блоки случайно распределяют, например, пользуясь таблицей случайных чисел.

Для повышения эффективности рандомизации и улучшения однородности групп применяется метод стратификационной рандомизации. При этом по основным прогностическим признакам формируются однородные группы (страты). Для каждого конкретного исследования выбираются прогностические факторы, как связанные с заболеванием, так и с особенностями пациентов. После поступления сведений об очередном больном и определения его стратификационной группы по выбранной схеме распределяются методы лечения. Схемы распределения лечения в пределах группы могут быть аналогичны предложенным ранее, например можно использовать переменную последовательность двух вариантов лечения и назначать их пациентам, поступающим в случайной последовательности.

Следующие два метода рандомизации основаны на процедурах, заимствованных из теории игр. Чтобы лучше понять их смысл, представьте себе, что вы оказались в казино и перед вами — разные игровые автоматы. Время игры ограничено. Какую стратегию вам выбрать для получения максимального выигрыша? Итак, рассматриваем три варианта стратегии: а) двигаясь от автомата к автомату, играть с каждым из них по одному жетону, пока какой-либо автомат не заплатит вам выигрыш. После этого продолжать играть на этом автомате все оставшееся время независимо от последующих результатов; б) играть на каждом автомате несколько раз независимо от результата, чтобы определить, «частоту» выигрыша для

- 25 -

каждого из них, а затем продолжать играть с «лучшим»; в) переходить к следующему автомату только после поражения на предыдущем. Продолжать играть на одном и том же автомате, пока вам удается выигрывать у него. Понятно, что, выбрав первую стратегию, вы рискуете, все оставшееся время играть на автомате, выиграть на котором вам удалось однажды и, возможно, лишь случайно.

В области клинических исследований метод рандомизации, основанный на третьей стратегии, носит название «игра на лидера».

Метод «игра на лидера» — первый пациент получает методы лечения равновероятно, затем в случае успеха терапии следующий пациент также получает это лечение, в случае неудачи — другое. Пациенты, уже получившие лечение, его продолжают. Этот дизайн считается не очень удачным, поскольку такая процедура практически не имеет «памяти», даже после серии успехов достаточно одной неудачи для изменения выбора терапии.

Метод «однорукий бандит» — процедура адаптивного размещения, постоянно корректируется по мере появления новой информации о сравниваемых терапиях с целью повышения вероятности размещения пациента в группы, получающие более успешную терапию. Основная идея имеет отношение скорее ко второй игровой стратегии: на данном этапе не всегда нужно размещать очередного пациента в группу, которая в данный момент считается наиболее успешной. Возможно, что наших знаний еще недостаточно, чтобы точно оценить, какой метод лучше, поэтому на данном этапе необходимо продолжить сбор информации. При этом выявляются группы с наибольшей вероятностью успеха. В случае двух последних процедур рандомизации большинство пациентов получают лучший метод лечения. Однако может возникнуть существенная разница в численности групп, что затруднит в дальнейшем статистический анализ. Кроме того, для таких стратегий необходимо иметь точное определение успеха для изучаемых методов лечения.

Состояние заболевания по отношению к результатам анализа

- 26 -

1.5. Исследования распространенности заболевания

Если целью исследования является оценка распространенности какого-либо признака заболевания в популяции, то для определения размеров выборки необходимо знать:

а) приблизительный порядок частоты признака, который он, вероятнее всего, обнаружит.

б) степень точности, с которой этот показатель будет регистрироваться.

Таблица 1.4.1. Точный 95% доверительный интервал для различных частот и

объемов случайной выборки.

В таблице 1.4.1. приведен точный 95% доверительный интервал для различных частот и объемов случайной выборки, при этом приведены интервалы для одной и той же частоты в зависимости от объема выборки; ошибка, допускаемая при вычислении распространенности признака, обратно пропорциональна квадратному корню значения величины выборки, так что, увеличив выборку в два раза, можно уменьшить интервал на 30%.

- 27 -

Формула для расчета следующая:

S.E. pqn

S. Е. — стандартная ошибка; р — доля пораженных лиц; q -(1-р); n — число лиц в выборке.

Эта простая формула будет не совсем точной в условиях низкой распространенности признака.

Различия в распространенности какого-либо признака можно довольно точно рассчитать по формуле:

P1 P2

S.E.разности

Где: P1 - доля имеющих данный признак в 1-й выборке; P2 - доля имеющих данный признак во 2-й выборке.

Стандартную ошибку разности можно рассчитать по формуле:

Для расчета требуемых минимальных значений для n1 и n2 (размеры выборок) необходимо учесть второй тип ошибки, а именно: какова вероятность того, что существующее различие не будет выявлено. Если исследователя удовлетворяет 85% вероятность выявления различия между некоторыми - конкретными значениями, то требуемые размеры выборок предложенные Дж. Роуз с соавт., можно найти в таблице 1.4.2.

Изучение количественных показателей

Ошибка при вычислении среднего значения количественного показателя зависит не только от размеров выборки, но и от вариабельности индивидуальных значений у обследуемых лиц (табл. 1.4.2.):

- 28 -

Таблица 1.4.2. Требуемые размеры выборок для получения 85% вероятностных

различий между конкретными значениями показателей распространенности при достоверности на уровне 5% (тест с использованием двусторонних критериев)

Стандартная ошибка =

Где: S.D. - стандартное отклонение индивидуальных значений у каждого лица, n - число обследуемых лиц.

Если вариабельность этих значений приблизительно известна из предшествующих исследований или из пробного исследования, то можно заранее оценить доверительный интервал для выборки заданного размера или величину выборки, при которой будет получен заданный доверительный интервал.

Колебание индивидуальных значений количественного показателя имеет три составляющие:

а) истинная вариабельность между обследуемыми; б) биологическая вариабельность значений показателей у одного и

того же лица; в) ошибка измерения.

Влияние последних двух факторов можно ослабить повторными измерениями показателя, а ошибку измерения уменьшить, уделив большее внимание методике измерения. Описанные выше меры позволят сократить необходимые размеры выборки (или уменьшить доверительный интервал).

Достоверность различий между средними величинами двух выборок достаточно точно определяется по формуле:

- 29 -