6 курс / Кардиология / Ишемическая_болезнь_сердца_Распространенность,_профилактика,_адаптация

собой сложные эфиры трехатомного спирта глицерина с тремя высшими желчными кислотами. ТГ накапливаются в жировой ткани и являются резервным источником энергии, которая расходуется в случае длительной физической нагрузки или при недостаточном питании (голодании) [137].

Липиды транспортируются в крови в составе сложных комплексов – липопротеинов. Основными липопротеинами, в зависимости от их плотности, размеров и состава входящих в них липидов и апобелков, являются: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

ХМ являются крупными и, вместе с тем, легкими липопротеиновыми частицами. Их плотность составляет 0,95 г/мл. ХМ осуществляют транспорт экзогенных липидов, преимущественно ТГ и, в меньшей степени, ХС к тканям. Ремнанты ХМ способны проникать путем эндоцитоза через эндотелий в артериальную стенку, где могут участвовать в образовании атеросклеротической бляшки. Поэтому гиперлипидемия, развивающаяся сразу после приёма пищи и характеризующаяся высоким содержанием в плазме крови ТГ, но не ХС, и длящаяся всего несколько часов, может, при определенных обстоятельствах, способствовать развитию атеросклероза.

ЛПОНП по структуре и составу сходны с ХМ, их плотность варьируется от 0,95 до 1,006 г/мл. ЛПОНП в основном состоят из эндогенных ТГ и, в меньшей степени, из эфиров ХС, поэтому их повышенное содержание в плазме крови проявляется гипертриглицеридемией (ГТГ). ГТГ в сочетании с низким уровнем ЛПВП, является фактором риска развития атеросклероза.

ЛПП содержат в своем составе больше эфиров ХС, нежели ЛПОНП. Плотность ЛПП составляет 1,006-1,019 г/мл. Повышенная концентрация в крови ЛПП проявляется гиперхолестеринемией (ГХС) и ГТГ. Довольно редко в клинической практике встречается изолированное повышение ЛПП, которое обусловлено наследственным дефектом печеночной ЛПЛ и сопровождается прогрессирующим атеросклерозом.

Удельная плотность ЛПНП составляет 1019-1063 г/мл. Они состоят в основном из эфиров ХС. Повышенное содержание в плазме ЛНП отчетливо связано с развитием атеросклероза в коронарных артериях. Однако, для того чтобы ЛПНП стали атерогенными, они должны подвергнуться модификации. Причиной модификации чаще всего является процесс перекисного окисления ЛПНП. Окисленные ЛНП изменяют свои свойства в двух направлениях: в первую очередь, нарушается их взаимодействие с рецепторами печени, во вторую - они становятся активными хемоатрактантами (раздражителями) для моноцитов. Активированные моноциты крови проникают в субэндотелиальное пространство сосуда, превращаясь в макрофаги, которые фагоцитируют

- 110 -

модифицированные ЛНП и превращаются в пенистые клетки, т.е. клетки переполненные эфирами ХС. Активированные макрофаги и пенистые клетки высвобождают биологически активные вещества - факторы роста, провоспалительные цитокины, молекулы адгезии. В результате усиливаются процессы проницаемости эндотелия, что ведет к росту атеросклеротической бляшки и в конечном итоге, к сужению просвета сосуда и разрыву покрышки бляшки с образованием тромба. Именно ХСЛПНП, учитывая его важную роль в формировании атеросклеротической бляшки, является главной мишенью гиполипидемической терапии.

Выделяют подфракцию мелких плотных частиц ЛНП (частицы типа В), которые плохо связываются с ЛНП-рецептором и поэтому долго циркулирует в кровотоке, подвергаются окислению, проникают в субэндотелиальное пространство, захватываются макрофагами и участвуют в формировании атеросклеротической бляшки по уже известному пути.

ЛПВП (их плотность находится в пределах 1,063-1,210 г/л) являются антиатерогенными липопротеиновыми частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот. Выделяют два подкласса ЛПВП: ЛПВП-2 и ЛПВП-3. ЛПВП-3 имеют дискоидную форму, и именно они обеспечивают выведение ХС из периферических клеток и макрофагов, превращаясь в ЛПВП-2.

Липопротеин (а) (Лп(а)) это атерогенная липопротеиновая частица с плотностью 1,051-1,082 г/мл, со средним диаметром 26 нм. Концентрация Лп(а) в крови человека имеет прямую зависимость с тяжестью атеросклероза в коронарных, каротидных и периферических артериях. Лп(а) рассматривается в качестве независимого биохимического маркера развития атеросклероза[46].

После однократного приёма жирной пищи уровень ХС в крови не повышается, однако если пищу с высоким содержанием насыщенных жиров употреблять регулярно и длительно, то это, несомненно, приведет к повышению концентрации общего ХС в крови. В эпидемиологических исследованиях установлено, что характер питания является ключевым фактором, который может объяснить различия в уровнях риска клинических проявлений атеросклероза в различных популяциях. В исследовании «Семи стран» [365] обнаружена взаимосвязь между высококалорийным рационом с высоким содержанием насыщенных жиров и холестерина и повышенным риском ИБС. Были установлены нутриентный состав и соотношения нутриентов растительного и животного происхождения, которые имели положительные и отрицательные ассоциации с риском развития ИБС. В рамках обсервационных эпидемиологических исследований были получены убедительные данные, что в тех странах мира, где в связи с

- 111 -

географическими, природными условиями проживания и традиционным развитием ремесел сложился тип питания с высокой долей насыщенных жиров, регистрируются более высокие средне-популяционные значения общего холестерина (ОХС) крови и, соответственно, большая частота ИБС

[182].

Встранах Средиземноморья, где в пищевых наборах населения больше растительной пищи, а жировой компонент рационов представлен большей долей мононенасыщенных (МНЖК) и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и в меньшей степени насыщенными жирами (НЖ), существенно ниже уровни смертности от ИБС, ишемического мозгового инсульта (МИ), а также меньше распространенность артериальной гипертонии, сахарного диабета 2-го типа и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошо иллюстрируют значение факторов питания в развитии патологии, связанной с атеросклерозом, особенности потребления растительной пищи и жиров в странах Европы и Японии. Среди всех стран мира Япония занимает последнее место по смертности от ССЗ, Франция, особенно ее юг - предпоследнее. Анализ показывает, что экономически эти страны так же, как многие другие страны Западной Европы, США и Канада, относятся к числу высокоразвитых. Экологические условия в Европе в целом сходны в глобальном смысле для всех ее стран, отличия же в основном касаются характера традиционного питания населения, сложившегося исторически

[182].

Всоответствии с рекомендациями ВОЗ, суточное потребление овощей, зелени и фруктов должно быть не ниже 400 г. Важным принципом питания для профилактики атеросклероза является то, что речь, собственно, не идет о диете. Низкожирового типа питания с высоким содержанием овощей, фруктов и зелени должно придерживаться здоровое население с детского возраста, следовательно — это не диета, а образ жизни (рис. 3.2.1.).

Впоследние годы концепция факторов риска претерпевает существенные изменения. Сегодня достаточно спорными представляются «нормальные» значения различных факторов риска (АД, уровни липопротеидов), которые заменяют «целевыми» показателями. Последние могут существенно отличаться у больных различных групп риска. Так, один и тот же уровень ХС ЛПНП может быть нормальным для людей, у которых отсутствуют другие ФР и существенно повышенным для пациентов с ИБС или другими проявлениями атеросклероза.

-112 -

Рис. 3.2.1. Пирамида здорового питания

Четкого представления о нормальном уровне ХС в плазме нет. Согласно данным Совета Экспертов и Методических рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов, которые были опубликованы в 2004 году, верхняя граница нормального уровня ОХС в сыворотке крови в российской популяции составляет 6,2 ммоль/л. Эта цифра получена в результате проведенного в 1973-1976 гг. популяционного исследования в рамках международной программы липидных клиник. В настоящее время норматив предельных уровней значительно снижен. В Национальных клинических рекомендациях ВНОК 2009 года, с позиций профилактики атеросклероза и его осложнений, желательно, чтобы уровень ОХС в сыворотке крови здоровых людей был < 5,0 ммоль/л; ТГ < 1,7 ммоль/л, ХС-ЛНП < 3,0 ммоль/л, а ХС-ЛВП был в пределах >1,0 у мужчин и > 1,2 у женщин [119].

В таблице 3.2.1. представлены нормативы ХС, ЛПНП согласно Национальным клиническим рекомендациям ВНОК 2009 года [119].

Классификация гиперлипопротеинемий с отражением всего спектра липопротеинов при наиболее распространенных гиперлипидемиях разработана ВОЗ на основе классификации D. Fredrickson (1967) без учета причин нарушений – генетически детерминированные или вторичные (в результате влияния условий окружающей среды или основного заболевания) (табл. 3.2.2) [313]. Перечисленные пять типов гиперлипопротеинемий не отражают всех видов нарушений обмена липидов. Например, при часто диагностируемом снижении ХС ЛПВП гиперлипопротеинемия отсутствует, а иногда уровень общего холестерина

- 113 -

даже снижен, хотя изменения в липидном спектре расцениваются как атерогенные.

С учетом редкости гиперлипопротеинемии I, III и V типов (I и V – в основном у детей), у взрослых обычно требуется идентифицировать IIа, IIв

иIV типы, что несложно сделать при учете концентраций холестерина и триглицеридов. Изредка необходимы сложные методы типирования гиперлипопротеинемий – не только для оценки прогноза, но и для эффективной коррекции.

Широкомасштабные эпидемиологические исследования доказывают существование сильной взаимосвязи между повышением уровня холестерина в сыворотке крови и уровнем сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В Фрамингемском исследовании гиперхолестеринемия была связана с повышенным риском ишемической болезни сердца, повторных инфарктов, общей смертности и смертности, связанной с ИБС [239,358,427]. Интервенционное исследование множественных факторов риска (MRFIT) также подтвердило взаимосвязь между высоким уровнем сывороточного холестерина и сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ) [426]. Было установлено, что снижение уровня ОХС в популяции на 10%) приводит к сокращению смертности от ИБС на 15 и общей смертности на 11% [393]. Риск развития ИБС начинает постепенно повышаться при уровне общего ХС 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) и выше и резко возрастает при уровне 240 мг/дл (6,2 ммоль/л) и выше, что дает основание считать «желательным» (оптимальным) с точки зрения профилактики ИБС уровень ОХС ниже 200 мг/дл (5,2 ммоль/л), «пограничным» - уровень 200-239 мг/дл (6 ммоль/л) и «повышенным» - уровень 240 мг/дл (6,2 ммоль/л) и выше. «Желательным» считается содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови ниже 130 мг/дл (3,4 ммоль/л), «пограничным» - 130-159 мг/дл (3,9 ммоль/л) и «повышенным» 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) и выше. Риск развития ИБС уменьшается при уменьшении содержания в крови ОХС и ХС ЛПНП. Снижение уровня ОХС на 1% приводит к снижению частоты возникновения ИБС приблизительно на 2% [447].

Уровень липидов крови, наряду с диспропорцией массы тела, по данным Р.С. Карпова (1989), определяет развитие ИБС у мужчин, но нейтрален в отношении ИБС у женщин [74]. Наличие различий в уровнях липидов, связанных с полом обследуемых отметила И.Н. Конобеевская с соавт. (1989, 2003): средние уровни ОХС у юношей оказались ниже, чем у девушек [91,92].

Частота новых случаев ИБС при уровне ОХС более 260 мг/дл в 5 раз больше, чем при уровне ОХС менее 200 мг/дл, а при уровне ОХС 250 мг/дл

иболее частота ИБС выше в 3 раза, чем у лиц с содержанием ОХС менее 194 мг/дл [74]. Что свидетельствует о неоднозначности влияния различных уровней общего холестерина на развитие ИБС.

Большинством авторов гиперхолестеринемия относится к одному из основных факторов риска ИБС [74,78,99,107,261]. Б.М. Липовецким с

-115 -

соавт. (1980) при обследовании мужчин 40-59 лет в нижнем квартиле статистического ряда концентрации ОХС, составлявшем 193 мг/дл, ИБС выявлена у 10,0%, в третьем квартиле, при уровнях ОХС от 216 до 241 мг/дл, имелась тенденция к увеличению частоты ИБС до 12,3%. Выявлено отчетливое увеличение процента лиц с ИБС в четвертом квартиле при уровне ОХС более 240 мг/дл - 17,3%. На основании проведенных исследований авторами сделан вывод, что в условиях Ленинграда, содержание ОХС более 240 мг/дл является для мужчин фактором риска [62,99]. В Алма-Ате невысокие средние уровни ОХС у мужчин 40-54 лет сочетались с низкой распространенностью ГХС и ИБС [225]. Аналогичная картина выявлена у скотоводов Тувы [221]. Многочисленные исследования показали, что у больных ИБС уровни ОХС выше, чем у здоровых, как у мужчин, так и у женщин [48,149].

Также известно, что ГХС среди больных ИБС встречается чаще, чем у лиц без ИБС [164]. Частота ИБС имеет прямую положительную корреляцию с частотой ГХС как у мужчин, так и у женщин [191].

При обследовании жителей штата Мичиган (США) арабского происхождения в возрасте 35 лет и старше обнаружено, что средние уровни общего холестерина составили 210±4 мг/дл в возрасте 40 лет и старше. Средние уровни холестерина липопротеидов высокой плотности составили у мужчин и женщин 38 и 48 мг/дл, соответственно. Больше чем 54,6 % имели соотношение общего холестерина/ холестерина липопротеидов высокой плотности > 4,5. Избыточная масса тела имела положительную корреляцию с повышенным артериальным давлением, увеличенными уровнями глюкозы, высокими уровнями общего холестерина и низкими уровнями холестерина липопротеидов высокой плотности [328]. Роль гипертриглицеридемии, как фактора риска ИБС, является не столь очевидной, как ГХС. Связь ГТГ с ИБС, выявляемая при однофакторном анализе, теряет свою значимость при многофакторных исследованиях, когда принимаются во внимание другие параметры, влияющие на риск ИБС. Это особенно касается уровня ХС ЛПВП, изменяющегося противоположно концентрации триглицеридов. Отсюда вытекает предположение, что риск развития ИБС при высоком уровне ТГ определяется всего лишь низкой концентрацией ХС ЛПВП [248].

По данным H.D. Sesso et al. (2005) гиперхолестеринемия у женщин может повышать риск развития артериальной гипертонии. Авторы проанализировали данные 16310 участниц исследования Nurses Health Study, в возрасте ≥45 лет без дислипидемии или артериальной гипертонии в анамнезе. За среднее время наблюдения 10,8 года АГ развилась у 4593 женщин. Повышение уровня общего холестерина ассоциировалось с увеличением риска последующего развития АГ. Относительные риски развития АГ достигали 1,00, 0,96, 1,02, 1,09 и 1,12 у участниц с уровнями ОХС ниже 172, 172-189, 190-206, 207-228 и выше 229 мг/дл,

- 116 -

соответственно. Аналогичная связь наблюдалась между риском АГ и повышением уровней ХС липопротеидов низкой плотности, снижением уровней ЛПВП и увеличением соотношения ОХС и ХС ЛПВП [428]. Повышение уровня ТГ, особенно в сочетании с низким уровнем ЛПВП, является независимым фактором риска коронарной смертности у женщин

[278,475].

По данным большинства эпидемиологических и клинических исследований выявлена прямая зависимость между уровнем ЛПНП и относительным риском ИБС. Эти данные показывают, что на каждое изменение ЛПНП на 30 мг/дл (0,8 ммоль/л), относительный риск ИБС изменяется на 30%. Таким образом, ЛПНП являются общепринятым суррогатным маркером риска ИБС (рис. 3.2.2.).

Чтобы оценить влияние снижения общего холестерина и ЛПНП на клинические события, A.L. Gould et al. (2007) провели мета-анализ рандомизированных, контролируемых клинических исследований, дизайн которых позволял соотнести абсолютное снижение уровня холестерина с частотой коронарных событий. Из 62 проанализированных исследований (N=216616), в 42 включались пациенты с установленным диагнозом ИБС (исследования вторичной профилактики), в 13 – пациенты без ИБС (исследования первичной профилактики), и в 7 включались пациенты и с ИБС, и без ИБС. В этих исследованиях вмешательство с помощью липидснижающих препаратов сравнивались с плацебо или активными препаратами сравнения [268].

Рис. 3.2.2. Риск возникновения новых случаев ИБС в зависимости от

уровня ЛПНП (Assmann G, Schulte H. In Lipid Metabolism Disorders and Coronary Heart Disease. 2nd ed. Munich: Medizin, 1993:19-67. )

- 117 -

Первичный анализ показал, что на каждый 1 ммоль/л (39 мг/дл) снижения уровня ЛПНП, отмечалось 26,6% снижение относительного риска связанных с ИБС событий (фатальный или нефатальный инфаркт миокарда ИМ), и 28% снижение относительного риска смертности от ИБС

[268,395].

Результаты этого мета-анализа поддерживают представление о том, что снижение уровня общего холестерина и ЛПНП приводят к снижению относительного риска связанных с ИБС заболеваемостью и смертностью у пациентов с ИБС и с повышенным риском ИБС. Важно отметить, что коронарный риск постоянно снижался по мере снижения уровня липидов, без видимого плато в снижении риска [268]. В руководствах по медикаментозной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, выпущенных третьей группой экспертов по лечению взрослых пациентов Национальной образовательной программы по холестерину США (NCEP ATP III), Европейским обществом кардиологов (ESC), и Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) Великобритании, первичной целью лечения пациентов с риском ишемической болезни сердца (ИБС) является холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Дополнительные целевые уровни ЛПНП установленные для пациентов с дислипидемией, находящихся в группе очень высокого риска, варьируют от менее 2,0 ммоль/л (<80 мг/дл) до менее 1,8 ммоль/л (<70

мг/дл) (табл. 3.2.3) [305, 341].

Несколько международных организаций в сфере здравоохранения издали руководства по целевым уровням ЛПНП для пациентов с диабетом.

Таблица 3.2.3. Целевые уровни ЛПНП у пациентов с риском развития ИБС и в

группе очень высокого риска развития ИБС

Новые руководства ESC и Европейской ассоциации по изучению диабета для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом и симптоматическими ССЗ рекомендуют целевой уровень ЛПНП ниже 70 мг/дл (<1,8 ммоль/л), а для первичной профилактики у пациентов с диабетом без симптоматических ССЗ целевой уровень ниже 97 мг/дл (<2,5 ммоль/л) [458].

Европейские руководства по ССЗ в клинической практике рекомендуют для пациентов с диабетом, независимо от наличия ИБС целевой уровень ЛПНП <100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), с дополнительным

- 118 -

целевым уровнем (по возможности) <80 мг/дл (<2,0 ммоль/л) [305]. Американская Ассоциация сердца, Американская Коллегия кардиологов и Американская Ассоциация по диабету издали аналогичные рекомендации. Разумным целевым уровнем ЛПНП для вторичной профилактики у пациентов с диабетом и выраженными ССЗ они считают значения ниже 70 мг/дл (<1,8 ммоль/л). По данным этих организаций, для первичной профилактики диабета без явных ССЗ, но с повышенным риском из-за возраста или других имеющихся факторов, целевые уровни ЛПНП должны быть ниже 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л) [238]. Второе руководство Объединенных Британских научных обществ рекомендует для всех пациентов с диабетом целевой уровень ЛПНП ниже 77 мг/дл (<2,0 ммоль/л) или снижение как минимум на 30% в сравнении с исходным [381]. Усовершенствованное руководство NCEP ATP III, это первый комплекс рекомендаций, признающий преимущества интенсивной гиполипидемической терапии у пациентов с диабетом. Эти рекомендации предлагают снижать ЛПНП у пациентов с диабетом и ССЗ до очень низких уровней, ниже 70 мг/дл (<1,8 ммоль/л). Кроме того, в этом руководстве предполагается высокий риск развития ССЗ у пациентов с диабетом, даже при отсутствии установленной ИБС. Рекомендованное снижение уровней ЛПНП для этих пациентов - ниже 100 мг/дл (<2, 6 ммоль/л) (табл. 3.2.4) [341].

Таблица 3.2.4. Рекомендованные уровни ЛПНП у больных с сахарным диабетом

Руководство NCEP ATP III 2001 и обновленная версия 2004 г. содержат рекомендации по целевым уровням ЛПНП для каждой категории риска:

•Пациентам с низким риском (пациенты с наличием менее 2 факторов риска): <4,1 ммоль/л (<160 мг/дл)

•Пациентам с умеренно высоким риском (пациенты у которых 2 и более факторов риска, имеющие 10-летний риск развития сердечно-сосудистых

-119 -