6 курс / Кардиология / Артериальные_гипертензии_в_современной_клинической_практике_Дядык

Ингибиторы АПФ

сниженной функцией почек, а также при их одновременном использовании с калийсберегающими диуретиками и калиевыми добавками [70, 130, 131, 155].

НПВП могут отчетливо уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, что, вероятно, связано с блокированием образования вазодилатирующих простагландинов. Ранее вызывавшее у экспертов опасение взаимодействие ингибиторов АПФ с небольшими дозами аспирина, применяемыми для С/С-протекции, не имеет существенного клинического значения [123, 132, 147].

Наряду с широким использованием в лечении АГ, ингибиторы АПФ также применяют в качестве одного из важных компонентов лечебной тактики у больных ИБС (как при ОКС, так и при хронических вариантах), хронической СН (с систолической дисфункцией ЛЖ), СД 1-го и 2-го типов, а также ХЗП [61a, 123, 155]. Они обладают огромной доказательной базой по разноплановой органопротекции (вазо-, кардио-, рено-, церебропротекции), по улучшению СС-прогноза у больных с перечисленными выше состояниями [123, 155, 167].

При использовании в режиме монотерапии ингибиторы АПФ обеспечивают более выраженное снижение АД у белокожих пациентов по сравнению с чернокожими, что связывают с исходно менее высокой активностью РАС у чернокожих. В то же время, антигипертензивная эффективность комбинаций ингибиторов АПФ как с диуретиками, так и с БКК, идентична для лиц разных этнических и расовых групп [123].

В современной клинической практике не рекомендуют использование комбинаций ингибиторов АПФ с сартанами (это касается применения препаратов этих групп как при АГ, так и при иных состояниях). Несмотря на то, что и ингибиторы АПФ, и сартаны порознь обладают значимыми ренопротекторными эффектами, при применении в комбинации они могут оказать неблагоприятные эффекты на состояние функции почек [123,167].

На начальном этапе применения ингибиторов АПФ у лиц, уже получающих диуретики (а также у придерживающихся очень строгой низкосолевой диеты и у пребывающих в состоянии дегидратации — работающих в условиях жары или имеющих диарею) имеется риск развития гипотензии. Для тех пациентов, которые уже принимают диуретик, рекомендуют снизить его дозу перед назначением ингибитора АПФ во избежание развития гипотензии [75,155].

Резкая отмена ингибиторов АПФ не ассоциирована с развитием «синдрома рикошета» [123]. Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности

(особенно во ІІ и ІІІ триместре), поскольку их применение может нарушить нормальное развитие плода [155].

В табл. 9.5 и 9.6 представлена информация, касающаяся возможностей применения одного из авторитетных и хорошо изученных представителей ингибиторов АПФ — лизиноприла (препарат компании «Рихтер Гедеон» — Диротон).

81

Глава 9

Таблица 9.5. Общая характеристика лизиноприла [155]

(Диротон, Ко-Диротон®*)

•Лизиноприл — представитель ингибиторов АПФ — одного из 5 основных классов антигипертензивных препаратов. Лизиноприл является активным веществом, которое для осуществления антигипертензивного и органопротекторного действия не требует биотрансформации.

•Лизиноприл — гидрофильный ингибитор АПФ с незначительным метаболизмом в жировой ткани; по данным ряда экспертов, это обеспечивает ему возможность эффективного использования у лиц с избыточной массой тела.

•Лизиноприл — классический длительно действующий ингибитор АПФ, применяется 1 раз в сутки (лучше — в одно и то же время), независимо от приема пищи.

•Лизиноприл выводится почками, в связи с чем требуется уменьшение дозы на 25–50% при использовании у лиц с СКФ <60 и, особенно, <30 мл/мин/1,73 м2 (начальная доза лизиноприла у лиц с СКФ в пределах 30–60 мл/мин/1,73 м2 — не более 5–10 мг/сутки; СКФ в пределах 10–30 мл/мин/1,73 м2 — не более 2,5–5 мг/сутки; СКФ <10 мл/мин/1,73 м2, включая диализных больных — не более 2,5 мг/сутки). Применение у лиц со сниженной функцией почек требует осторожности и особенно тщательного контроля СКФ и электролитов крови.

•С учетом почечного пути выведения лизиноприл может представлять один из ингибиторов АПФ выбора у лиц с заболеваниями печени.

•Лизиноприл — один из наиболее изученных представителей класса ингибиторов АПФ.

•Антигипертензивные эффекты лизиноприла изучены в целом ряде плацебо-контроли- руемых исследований. Показаны:

- быстрое начало действия (примерно через 1 ч после приема внутрь); достижение максимума этого эффекта примерно через 2–4 недели после начала применения;

- сохранение антигипертензивного действия в течение не менее 24 часов при однократном суточном приеме и его четкий дозозависимый характер;

- плавность и устойчивость снижения АД, низкая вариабельность эффекта в течение суток; - отсутствие тахифилаксии (снижения выраженности антигипертензивного действия)

при многомесячном применении; - отсутствие синдрома отмены;

- дополнительное значимое возрастание антигипертензивного эффекта при сочетанном применении с гидрохлоротиазидом;

- отличная переносимость.

•Обладает впечатляющей доказательной базой о благоприятном влиянии на СС-про- гноз (исследования ATLAS, GISSI-3, ALLHAT) и почечный прогноз (EUCLID, Chaturvedi N. et al., 1997; Cinotti G.A., Zucchelli C., 2000; Schjoedt K.J. et al., 2008).

•Представлены доказательства разнопланового органопротекторного действия: - регрессия гипертрофии ЛЖ;

- уменьшение микроальбуминурии и протеинурии у больных АГ, СД 2-го типа, первичным гломерулонефритом.

•Препарат располагает данными крупных исследований о высокой безопасности. Так, в крупнейшем исследовании ATLAS при использовании в дозах 32,5–35 мг/сутки в течение в среднем 46 месяцев у пациентов с хронической СН (включая лиц с СД) лизиноприл не показывал увеличения риска гиперкалиемии и снижения функции почек.

Примечание.

* Генерическая комбинация лизиноприла и амлодипина под названием «Экватор» представлена в гл. 11.

82

Ингибиторы АПФ

Таблица 9.6. Особенности применения лизиноприла

(Диротон, Ко-Диротон®*) при АГ

Общие особенности препаратов Диротон/Ко-Диротон®

•Препарат Диротон — таблетки по 5, 10 и 20 мг лизиноприла (28 таблеток в упаковке). Препарат Ко-Диротон® — таблетки по 10 мг/12,5 мг и 20 мг/12,5 мг соответственно лизиноприла и гидрохлоротиазида (10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в упаковке).

•Производится авторитетной и в течение многих десятилетий присутствующей на отечественном фармакологическом рынке компанией «Рихтер Гедеон». В отечественной медицине препарат неизменно демонстрирует высокое качество, составил о себе хорошее мнение у практикующих врачей.

•Применение: у пациентов с АГ, в том числе трудно контролируемой другими антигипертензивными препаратами, хронической СН с систолической дисфункцией и сохранной фракцией выброса ЛЖ, у больных СД 1-го и 2-го типов, ХЗП (диабетическими и недиабетическими), ИБС (включая ОКС во всех его формах, а также хроническую ИБС), для первичной и вторичной профилактики инсульта.

•Действие препарата не зависит от приема пищи.

•Однократный прием в течение суток.

•Начальная доза лизиноприла — 2,5–5 мг/сутки, максимальная — 40 мг/сутки. Титрование дозы при АГ не требуется, при хронической СН дозу следует титровать.

•Не сочетать с сартанами. Оба препарата отлично сочетаются с широко используемыми в кардиологии классами лекарственных препаратов, включая антитромботические, статины, сердечные гликозиды, нитраты, противоаритмики.

•Не требуется снижения дозы у лиц в возрасте >65 лет, при СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м2, при снижении функции печени. При СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 требуется снижение дозы.

•Противопоказан у беременных и кормящих.

Применение при АГ

•Широкие возможности использования при неосложненной АГ как в виде монотерапии, так и в составе различных комбинаций. Наилучшая тройная комбинация — лизиноприл + диуретик + БКК.

•АГ у больных СД 2-го типа с нефропатией.

•АГ у больных ИБС.

•АГ у больных хронической СН с систолической дисфункцией ЛЖ: могут использоваться и Диротон, и Ко-Диротон®. Для максимально благоприятного влияния на СС-про- гноз желательно титрование дозы до целевой.

•АГ у больных хронической СН с сохранной фракцией выброса ЛЖ.

•АГ у больных СД 2-го типа без нефропатии, СД 1-го типа независимо от наличия нефропатии; при ХЗП могут использоваться и Диротон, и Ко-Диротон®.

•АГ у больных остеопорозом (Ко-Диротон®).

•Важно отметить, что препараты Диротон (20 мг, 28 таблеток) и Ко-Диротон® (10/12,5 мг — 30 таблеток) входят в перечень препаратов, рекомендованный Пилотным проектом МЗ Украины для лечения больных АГ.

Примечание.

* Генерическая комбинация лизиноприла и амлодипина под названием «Экватор» представлена в гл. 11.

83

Глава 10

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны)

Как и для ингибиторов АПФ, в настоящем издании мы приводим лишь краткую характеристику сартанов. Более детальное обсуждение представлено в предыдущем, втором, издании [31].

В табл. 10.1 представлены дозировки и кратность применения сартанов при АГ. Некоторые фармакологические особенности сартанов представлены в табл. 10.2.

Как и ингибиторы АПФ, сартаны оказывают влияние на РАС (см. рис. 9.1, гл. 9). В основе их антигипертензивного эффекта лежит блокирование влияния мощного вазоконстриктора АII на рецепторы к АII 1-го типа (АТ1-рецепторы) [1, 13, 88, 102]. Сартаны обеспечивают дозозависимое снижение ОПСС при отсутствии значимого влияния на ЧСС и СВ. Вследствие соревновательного ингибирования АТ1-рецепторов при использовании сартанов развивается повышение уровней АII в циркуляции; до настоящего времени какого-либо клинически значимого негативного или позитивного влияния этого эффекта не выявлено [23, 87, 123, 155, 187]. Блокада РАС при применении сартанов считается более полной, нежели при использовании ингибиторов АПФ, так как блокируются все эффекты АII на ткани независимо от путей его образования (то есть АПФили не-АПФ-зависимого, химазного) [17, 111, 155].

Сартаны демонстрируют хорошую переносимость. Поскольку они не вызывают кашля, крайне редко ассоциированы с развитием ангионевротического отека, а также оказывают сравнимые с ингибиторами АПФ антигипертензивные и органопротекторные эффекты, сартаны (при отсутствии противопоказаний и с учетом доступности) обычно оказываются предпочтительными по сравнению с ингибиторами АПФ [35, 123, 147, 155].

В начале приема сартанов (как и ингибиторов АПФ) возможно повышение

уровней креатинина сыворотки крови, но этот эффект является преходящим и опасности не представляет [24, 137, 198].

Если ранее считалось, что сартаны не оказывают влияния на уровни брадикинина, то сейчас продемонстрировано, что при их использовании наблюдают достаточно значимое (примерно двукратное) их нарастание [45, 77, 123].

84

Номенклатура, классификации, оценка степени сердечно-сосудистого риска

Таблица 10.1. Сартаны в лечении АГ (адаптировано из [123])

Таблица 10.2. Некоторые фармакологические особенности сартанов

(адаптировано из [155])

Примечания. * Для всех сартанов имеются фиксированные комбинации с тиазидовыми/тиазидоподобными диуретиками: для азилсартана — с хлорталидоном, для остальных — с гидрохлоротиазидом.

** Влияние на пероксисомный пролифераторактивируемый рецептор γ (PPARγ) обеспечивает дополнительные благоприятные эффекты на метаболизм глюкозы и липидов: более сильное — у телмисартана, менее выражено — у ирбесартана.

85

Глава 10

Препараты этой группы не обладают дозозависимыми побочными эффектами. В этой связи начало лечения сартанами вполне возможно сразу со

средних или даже (при необходимости) с максимальных дозировок [123].

Особо следует отметить отсутствие у сартанов такого нередкого для ингибиторов АПФ побочного эффекта, как кашель. Развитие ангионевротического отека при использовании сартанов наблюдается еще реже, чем при применении ингибиторов АПФ [123, 130].

Антигипертензивные и органопротекторные (локальные сосудистые противовоспалительные, улучшающие функции эндотелия, антиоксидантные, выраженные ренопротекторные) эффекты сартанов близки к таковым у ингибиторов АПФ (см. табл. 9.4, гл. 9) [155]. Сартаны обладают такими же благоприятными эффектами на СС- и почечный прогноз, что и ингибиторы АПФ [123]. Для кандесартана и валсартана показана возможность улучшения когнитивной функции у пожилых лиц с АГ [134, 136, 155].

Сартаны, как и ингибиторы АПФ, могут уменьшать толерантность к органическим нитратам. Обе эти группы препаратов способны стабилизировать атеросклеротические бляшки (то есть снижают вероятность их разрыва) [123].

Сартаны в трех крупных исследованиях (два из них — с ирбесартаном, одно — с лосартаном) показали отчетливую ренопротекцию (с уменьшением темпа прогрессии почечного поражения на 20–30%) у больных с нефропатией при СД 2-го типа. Однако в этих исследованиях не было отмечено снижения общей смертности (как и для ингибиторов АПФ в соответствующих исследованиях при диабетической нефропатии) [23, 123, 155].

Сартаны, возможно, обеспечивают более значимый нейропротекторный (церебропротекторный) эффект по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов, однако четких данных из крупных исследований, которые бы подтвердили это предположение, пока не представлено [155].

В рекомендованных дозах (табл. 10.1) все имевшиеся до недавнего времени в распоряжении клинициста сартаны (кроме азилсартана) демонстрировали сравнимую антигипертензивную эффективность [155]. Азилсартан, по данным ряда довольно серьезных сообщений, показывает несколько более значимую антигипертензивную способность [123]. Антигипертензивный эффект всех сартанов как по выраженности, так и по продолжительности существенно возрастает при их комбинации с тиазидовыми диуретиками. Он также увеличивается при повышении дозировки сартана (однако, кривая доза/эффект имеет пологую форму) [45, 77, 155].

Как и ингибиторы АПФ, сартаны при изолированном применении показывают более высокую антигипертензивную эффективность у белокожих и азиатских пациентов по сравнению с чернокожими [155]. Однако

86

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны)

при использовании в комбинации с диуретиками или БКК, их эффективность становится независимой от расы и этнической принадлежности

пациента [123].

Наряду с применением при АГ и диабетической нефропатии сартаны также находят применение при:

•ОКС (валсартан);

•хронической ИБС (валсартан, телмисартан);

•хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ (валсартан, кандесартан, лосартан);

•СД (любые) [123].

Для этих показаний сартаны применяют как альтернативу ингибиторам АПФ (обычно — при непереносимости ингибиторов АПФ) [155]. Для сартанов (как и для ингибиторов АПФ) в нескольких исследованиях не было показано значимого благоприятного эффекта на диастолическую функцию ЛЖ и на прогноз у лиц с хронической СН с сохранной фракцией выброса ЛЖ [155].

Ряд исследователей полагают, что сартаны и ингибиторы АПФ могут уменьшать количество пароксизмов фибрилляции/трепетания предсердий, но в серьезных рандомизированных исследований такую способность ни одной из этих групп препаратов продемонстрировать не удалось [80, 123].

В одном из некрупных исследований у лиц с синдромом Марфана на фоне лечения сартаном отмечено существенное уменьшение темпа прогрессирования дилатации корня аорты [155].

Как уже отмечалось, не следует комбинировать сартаны и ингибиторы АПФ — несмотря на наличие у каждого из этих классов самостоятельных ренопротекторных эффектов, их комбинация может повышать риск развития побочных эффектов со стороны почек [123].

В начале применения сартана у пациента, который уже использует диуретик, обычно рекомендуют уменьшение дозы диуретика, что позволит избежать возможного чрезмерного снижения АД [70].

Сартаны не следует использовать во время беременности (особенно во ІІ и

ІІІ триместрах), так как они могут нарушать нормальное развитие плода [67, 155].

87

Глава 11

Блокаторы кальциевых каналов

Как и остальные группы антигипертензивных препаратов, БКК в настоящем издании охарактеризованы нами достаточно сжато; более подробное представление об их особенностях, механизме действия и подходах к выбору конкретного препарата можно найти в предыдущем (втором) издании [31].

Дозировки и кратность применения БКК, применяемых в лечении АГ, представлены в табл. 11.1. Некоторые фармакологические особенности БКК представлены в табл. 11.2.

Механизм антигипертензивного действия БКК состоит в артериальной вазодилатации, развитие которой обеспечивается посредством блокирования направленного внутрь гладкомышечных клеток артериальной стенки потока ионов кальция через вольтажные кальциевые каналы L-типа [4, 77, 155].

Как видно из табл. 11.1, выделяют два основных типа БКК:

•дигидропиридиновые производные, такие как амлодипин и нифедипин, действие которых состоит в развитии артериальной дилатации;

•недигидропиридиновые препараты, такие как верапамил и дилтиазем, которые в несколько меньшей степени дилатируют артерии, но обладают также способностью уменьшать ЧСС и снижать сократимость миокарда [57, 123].

Наиболее изученными в лечении АГ среди представителей БКК являются дигидропиридиновые, а среди них — амлодипин и нифедипин (продленного действия); для этих препаратов имеются наиболее значительный объем данных доказательной медицины, документирующих их благоприятные эффекты по снижению риска инсультов и других CC-осложнений при АГ [33, 76, 123].

Антигипертензивная эффективность различных БКК близка. По данным 12 крупных РКИ, как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые препараты обладают сравнимой с другими основными классами антигипертензивных препаратов способностью снижать у лиц с АГ частоту коронарных осложнений и риск развития СН [123, 155]. БКК, возможно, обеспечивают более выраженное снижение риска инсультов у лиц с АГ (первичная профилактика) по сравнению с диуретиками, β-АБ и ингибиторами АПФ [62, 91, 136].

Некоторые дигидропиридиновые препараты (фелодипин, нимодипин, нифедипин и, в меньшей степени, амлодипин) имеют умеренную способность блокировать минералокортикоидные рецепторы [123]. Клиническая значимость этого эффекта пока неясна (но ряд фармацевтических компаний ведет

88

Блокаторы кальциевых каналов

Таблица 11.1. БКК в лечении АГ (адаптировано из [123])

Примечание. * На момент выхода издания в свет отсутствует в Украине.

Таблица 11.2. Некоторые фармакологические особенности БКК [3, 85, 155]

Примечания. * На момент выхода издания в свет отсутствует в Украине.

** Снижение до 10% при приеме после еды.

89

Глава 11

активную разработку специальных препаратов из группы БКК, которые будут обладать этим эффектом в более выраженной степени). Ни верапамил,

ни дилтиазем такой способностью не обладают [155].

Короткодействующие БКК (в первую очередь, нифедипин) могут вызывать резкое снижение АД, что может способствовать развитию коронарной и церебральной ишемии [123]. В этой связи в настоящее время нифедипин короткого действия практически не находит применения в лечении как АГ, в целом, так и ГК, в частности [25]. Длительнодействующие БКК способностью вызывать резкое снижение АД не обладают; антигипертензивный эффект при их применении развивается постепенно [85, 123].

Антигипертензивное действие БКК более выражено у пожилых лиц по сравнению с более молодыми и у чернокожих пациентов по сравнению с белокожими [33, 155, 144, 213]. БКК оказывают небольшое натрийуретическое действие (в этой связи их антигипертензивная эффективность может быть более высока у солечувствительных пациентов) [123].

Препараты этого класса не имеют неблагоприятных эффектов на метаболизм глюкозы, инсулина, липидов, вследствие чего представляют удачный выбор антигипертензивных препаратов у лиц с СД (и факторами риска его развития), метаболическим синдромом, гиперлипидемией, ожирением [123, 217].

Важными для применения у больных АГ при наличии ХЗП могут быть следующие особенности этих препаратов:

•БКК не требуют коррекции дозы при сниженной функции почек (включая пожилых лиц со сниженной СКФ) [155, 162];

•у лиц с наличием протеинурии при изолированном применении БКК предпочтителен выбор недигидропиридиновых препаратов; дигидропиридиновые производные применять следует не изолированно, а в комбинации с ингибиторами АПФ или сартанами [123, 162];

•амлодипин, верапамил и дилтиазем увеличивают сывороточные концентрации циклоспорина, а верапамил и дилтиазем повышают сывороточные концентрации сиролимуса, эверолимуса и такролимуса (иммуносупрессивных препаратов, используемых для предупреждения отторжения почечных трансплантатов); в этой связи при их совместном использовании требуются особая осторожность и тщательный контроль концентраций этих препаратов в сыворотке крови. Привлекательна практика назначения перечисленных БКК в добавление к указанным дорогостоящим иммуносупрессирующим лекарственным средствам (что позволяет снизить дозы последних и, таким образом, удешевить лечение) [162].

БКК не взаимодействуют с НПВП [155].

Значимой фармакологической особенностью БКК, которая может лежать в основе их некоторых побочных эффектов, является активация симпатиче-

90