6 курс / Кардиология / Артериальные_гипертензии_в_современной_клинической_практике_Дядык

•при уровне АД >160/100 мм рт. ст. (и, особенно, >180/110 мм рт. ст.);

•при резистентной АГ (см. гл. 7);

•у лиц с гипокалиемией (как спонтанной, так и индуцированной применением диуретика, особенно если она сохраняется после приема калиевых добавок);

•при АГ у лиц с увеличением размера надпочечника по данным инструментальных исследований (инциденталома надпочечника — см. гл. 17; показано, однако, что лишь ≈1% случаев всех инциденталом надпочечника являются причиной ПА).

171

Глава 19

1. Оценка экскреции электролитов (калия и натрия) в моче. Это исследование занимает достаточно важное место в диагностике причин ги-

покалиемии [71]. Исследование уровней калия и натрия проводят в моче,

собранной в течение 24 часов у пациента, не получающего калиевых добавок и не менее 3–4 дней воздерживающегося от приема любых диуретиков. В случае, если экскреция натрия превышает 100 ммоль/сутки (это тот уровень, при котором можно достаточно четко оценить степень потери калия), уровень экскреции калия >30 ммоль/сутки указывает на гиперкалийурию [53, 118, 225]. Наряду с ПА увеличение экскреции калия может быть следствием целого ряда причин, перечисленных в табл. 19.2.

Таблица 19.2. Причины гипокалиемии, связанной с увеличением

экскреции калия почками (адаптировано из [155])

Причины гипокалиемии, связанной с увеличением экскреции калия почками

1.Увеличение выведения калия собирательными трубками нефрона:

• увеличение экскреции натрия (например, при приеме диуретика)

• увеличение осмолярности мочи (глюкоза, мочевина, маннитол)

2.Высокая концентрация калия в собирательных трубках нефрона:

•с увеличением внутрисосудистого объема крови (низкий уровень ренина плазмы):

-ПА

-синдром Liddle

-прием амфотерицина В

•с уменьшением внутрисосудистого объема крови (высокий уровень ренина плазмы):

-синдром Bartter

-синдром Giletman

-гипомагниемия

-увеличение экскреции бикарбонатов

-вторичный альдостеронизм (например, при нефротическом синдроме)

После того, как установлено, что причиной имеющейся у больного гипокалиемии является повышение экскреции калия с мочой, считают желательным сделать попытку коррекции гипокалиемии [155]. При отсутствии противопоказаний назначают калиевые добавки (калия 40–80 ммоль/сутки), отменяют прием диуретиков. Для восстановления дефицита калия после пролонгированного применения диуретиков может требоваться от 3 недель до нескольких месяцев [225]. По прошествии этого периода прием калиевых добавок прекращают, а через ≥3 дней после их отмены повторяют исследование калия крови. Если уровни калия крови нормализовались, следует повторно оценить содержание ренина и альдостерона в плазме [52, 179, 226].

2. Оценка АРС. Этот тест рассматривают в настоящее время как основной метод скрининга в диагностике ПА [53, 118, 225]. Нормальные значения уровней альдостерона при заборе крови в положении пациента лежа составляют 5–12

172

Первичный альдостеронизм

нг/дл (в единицах СИ — 180–450 пмоль/л), АРП — 1–3 нг/мл/ч, АРС — до 30 (в единицах СИ — до 750) [53, 118, 225]. Важно отметить, что приведенные

нормальные значения показателей представляют собой лишь примерные

значения; для каждой конкретной лаборатории (и для конкретных лабораторных наборов) они могут различаться (требуется сравнение с показателями у здоровых лиц и у лиц с эссенциальной АГ). С учетом подобной недостаточной стандартизации метода можно согласиться с мнением [225] о том, что при интерпретации результатов оценки АРС «от клинициста требуется гибкость суждения». В табл. 19.3 представлены основные рекомендации по оценке АРС.

Таблица 19.3. Рекомендации по оценке АРС (адаптировано из [155])

Подготовка пациента

•Коррекция гипокалиемии при ее наличии.

•Либерализация приема поваренной соли.

•Отмена по крайней мере на 4 недели препаратов, повышающих уровень ренина и снижающих концентрацию альдостерона, что обусловливает получение ложных результатов:

-спиронолактона, эплеренона, амилорида, триамтерена;

-продуктов, содержащих лакрицу.

•Отмена по крайней мере на 2 недели других препаратов, которые могут повлиять на результат исследования*:

-β-АБ, центральных α2-агонистов (клонидина), НПВП (снижают уровень ренина);

-ингибиторов АПФ, сартанов, прямых ингибиторов ренина, дигидропиридиновых БКК (повышают уровень ренина, снижают содержание альдостерона).

•Отмена эстрогенсодержащих препаратов.

*При невозможности отмены этих лекарственных препаратов у больных АГ 3-й степени допустимо сохранить их прием при обязательной отмене спиронолактона, эплеренона, триамтерена и амилорида по крайней мере в течение 6 недель до исследования.

Условия забора крови

•Кровь следует собирать в середине утра, спустя примерно 2 часа после пробуждения и вставания пациента с постели. Непосредственно перед забором крови пациент должен посидеть в течение 5–15 минут.

•Набирать кровь нужно аккуратно, избегая стаза и гемолиза.

•Образец крови перед центрифугированием должен находиться при комнатной температуре (не на льду, что будет способствовать преобразованию неактивного ренина в активный); после центрифугирования плазму следует быстро заморозить.

Факторы, которые следует принять во внимание при интерпретации результатов

•Возраст (у лиц старше 65 лет имеется связанное с возрастом более значительное снижение уровня ренина по сравнению с альдостероном).

•Время суток, недавний диетический режим, положение тела, длительность пребывания в этом положении.

•Принимаемые лекарственные препараты.

•Особенности забора образца крови, включая любые возникшие при этом сложности.

•Уровни калия крови.

•Сниженная функция почек (может иметь место увеличение альдостерона вследствие гиперкалиемии и снижение секреции ренина).

173

Глава 19

Важной в практическом отношении представляется рекомендация Kaplan N.M., Victor R.G. [155]: «Необходимо максимально тщательно следо-

вать рекомендациям по оценке АРС. Далее следует отдельно оценить уров-

ни альдостерона и АРП, пока еще без подсчета соотношения между ними. Если показатель АРП явно низкий (<0,5 нг/мл/ч) и уровень альдостерона плазмы явно повышен (>15 мг/дл), то желательно это измерение повторить еще раз. Если низкие значения АРП и высокие уровни альдостерона будут подтверждены, следует перейти к проведению верифицирующих тестов».

Изучение АРС, а также проведение всех дальнейших исследований требует обсуждения их цели с пациентом; диагностический поиск (с затратами времени и средств) следует планировать с учетом готовности и желания пациента подвергнуться в перспективе лапароскопической адреналэктомии в случае, если будет обнаружена аденома надпочечника [53, 155, 194].

Верифицирующие тесты. При повышенных уровнях АРС требуется подтверждение того, что уровень альдостерона у пациента не только чрезмерно повышен, но и не подавляется при проведении верифицирующих тестов [53, 118, 225]. Наиболее распространенным является тест

сфизиологическим раствором. Уровень альдостерона плазмы оценивают до и после 4-часовой инфузии 2 литров физиологического раствора. У лиц

сПА по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ не только оказываются более высокими исходные уровни альдостерона плазмы, но у них еще и не происходит снижения этих уровней после инфузии физиологического раствора (они оказываются выше 5 нг/мл). В некоторых эндокринологических центрах вместо внутривенного введения физиологического раствора используют тест с пероральной солевой нагрузкой, в части случаев дополняя ее применением дексаметазона (все эти меры приводят к снижению уровней альдостерона у здоровых лиц и у больных эссенциальной АГ, но не у пациентов с ПА) [99, 226].

Еще одним из «подавляющих» тестов является проба с каптоприлом. Уровни альдостерона плазмы оценивают до и спустя 3 часа после приема внутрь каптоприла в дозе 1 мг/кг массы тела обследуемого (у здоровых, у больных эссенциальной и реноваскулярной АГ уровни альдостерона отчетливо снижаются, а при ПА этого не происходит). Нормальным ответом считают снижение содержания альдостерона на ≥30% от исходных значений [226].

Типы нарушений надпочечников. После того, как наличие ПА у конкретного пациента подтверждено, необходимо установить тип нарушения [53, 118, 225]. Это является важным для выбора тактики лечения (хирургическое вмешательство — для аденомы надпочечника, длительное медикаментозное лечение — для билатеральной гиперплазии надпочечников).

174

Первичный альдостеронизм

Кратко рассмотрим некоторые особенности этих основных типов [208].

Альдостеронпродуцирующие аденомы составляют около 35–40% случаев в структуре ПА. Солитарные доброкачественные аденомы практически всегда являются унилатеральными (односторонними). В большинстве случаев они имеют небольшие размеры (в 20–85% наблюдений — менее 1 см [53, 118, 225]). За пределами аденомы в остальной ткани надпочечника, а также в контралатеральном надпочечнике может иметь место фокальная или диффузная гиперплазия ткани (что затрудняет дифференциальную диагностику с билатеральной гиперплазией — см. далее).

Билатеральная гиперплазия надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм). В настоящее время долю этого состояния в структуре причин ПА оценивают как доминирующую (достигает 60% и более). Генез билатеральной гиперплазии надпочечников остается до настоящего времени неуточненным [155]. Некоторые исследователи полагают, что гиперплазия может быть вторичным ответом ткани надпочечников на действие гипотетического стимулирующего фактора, имеющегося при АГ (возможно, повышенной концентрации АІІ). Другие отмечают увеличение выявления гиперплазии с возрастом и рассматривают ее как вариант возрастных изменений надпочечников, проявляющихся гиперпродукцией альдостерона, прогрессирующим снижением уровней ренина в крови и формированием низкорениновой АГ [53, 118, 225]. У части пациентов гиперплазия надпочечников может иметь нодулярный характер, что делает достаточно сложной дифференциальную диагностику с аденомой надпочечника на основании данных КТ [118].

Установление типа нарушений надпочечников. Начальным подходом является КТ надпочечников (ее рассматривают как более информативный метод по сравнению с МРТ) [53, 118, 225]. Подчеркивают, что КТ у многих пациентов не обеспечивает желательной точности диагностики. Так, правильный диагноз с ее помощью устанавливают при ПА лишь у 53% лиц как с уни-, так и с билатеральным поражением [118].

В некоторых авторитетных клиниках [225] данные КТ считают достаточными для проведения хирургического вмешательства только у определенной категории больных ПА (при наличии солитарной односторонной макроаденомы размером >1 см, при нормальной структуре контралатерального надпочечника и возрасте до 40 лет). В то же время большинство специалистов указывают на то, что во всех случаях, когда наличие ПА установлено, для более точного диагностирования уни- и билатеральных поражений друг от друга (что позволит избежать ненужного оперативного вмешательства) диагностическим методом выбора является раздельное ис-

следование содержания альдостерона/кортизола в крови каждой из

175

Глава 19

надпочечниковых вен с подсчетом индекса латерализации [53, 118, 225]. Здесь отметим, что требуемая для такого исследования катетериза-

ция центральных надпочечниковых вен является достаточно дорогой и

технически сложной процедурой; это делает метод малодоступным для отечественной клинической практики [206, 208].

Сцинтиграфия надпочечников (изотоп NP-59) в силу высокой частоты ложнонегативных результатов не нашла применения в диагностике причин ПА [155].

Лечение

Лечение пациентов, у которых на основании проведенного обследования диагностирована явная аденома надпочечника, состоит в ее хирургическом удалении [71, 155]. Лицам с билатеральной гиперплазией надпочечников, а также тем, у которых диагноз после обследования остается недостаточно ясным, требуется проведение длительной медикаментозной терапии [53, 118, 225].

Хирургическое лечение. Перед вмешательством у лиц с установленным диагнозом аденомы надпочечников в течение 3–5 недель проводят лечение спиронолактоном для коррекции водно-электролитных нарушений, а также для улучшения пери- и постоперационного прогноза. Среди операционных подходов в настоящее время все большее распространение получают лапароскопические. В случае выявления в ходе вмешательства гиперплазии надпочечников (вместо ожидавшейся ранее аденомы) удалению подлежит лишь один из надпочечников (это связано с нередко неудовлетворительным суммарным результатом билатеральной адреналэктомии и значительными сложностями в лечении таких послеоперационных больных) [155, 228].

После хирургического вмешательства у лиц с аденомой надпочечника устранение АГ без необходимости возобновления антигипертензивной терапии отмечается у 35–60% пациентов; у остальных АГ начинает значительно лучше поддаваться антигипертензивным препаратам [53, 118, 225] (см. далее).

Среди послеоперационных осложнений отдельного рассмотрения заслуживает гипоальдостеронизм. Он может развиваться даже несмотря на периоперационный прием спиронолактона. Нарушение способности задерживать натрий и адекватно экскретировать калий может персистировать в течение некоторого времени (пока уровни ренина, которые были супрессированы на фоне постоянно высоких уровнях альдостерона в циркуляции, не вернутся к нормальным значениям). Дефицит альдостерона у этих больных обычно не слишком выраженный и длительный; для его коррекции нередко достаточным является добавление умеренных количеств

176

Первичный альдостеронизм

поваренной соли в рацион (без необходимости применения глюкоили минералокортикоидов) [155, 228].

Медикаментозная терапия. Длительное лечение с использованием антагонистов минералокортикоидных рецепторов (спиронолактона или эплеренона), при их непереносимости — амилорида; нередко сочетание с тиазидовым диуретиком может быть лечебным подходом выбора у больных [53, 118, 225]:

•которым невозможно выполнить хирургическое вмешательство;

•которые не желают его выполнять;

•у которых АГ сохраняется после операции;

•диагноз ПА у которых остается не вполне подтвержденным несмотря на проведенное обследование.

Применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов у лиц с ПА обеспечивает достаточно отчетливое снижение АД и позволяет достичь регрессии гипертрофии ЛЖ. На начальных этапах лечения могут требоваться дозы 50–100 мг/сутки и более спиронолактона или эплеренона, в последующем достаточно эффективны менее высокие дозировки (25–50 мг/сутки) [53, 118, 225]. Уменьшить дозу этих препаратов может позволить их комбинация с тиазидовыми диуретиками. Для длительного лечения больных ПА селективный представитель антагонистов минералокортикоидных рецепторов эплеренон с присущей ему значительно меньшей, чем у спиронолактона, частотой побочных эффектов может рассматриваться как препарат выбора [155, 225].

При необходимости применения других антигипертензивных препаратов начальный выбор включает БКК (например, амлодипин), так как в высоких дозах они обладают некоторой способностью блокировать рецепторы альдостерона [155]. Для контроля АГ в качестве компонентов лечебной тактики могут применяться и другие классы антигипертензивных средств [53, 118, 225].

У лиц с карциномой надпочечника могут использоваться препараты из групп антагонистов стероидогенеза [118] (см. гл. 20).

177

Глава 20

Синдром Кушинга, болезнь Кушинга

Распространенность артериальной гипертензии

Распространенность АГ при синдроме Кушинга достигает 75–90% [125, 126, 155]. Этот вариант симптоматической АГ нередко отличается рефрактерностью к проводимой антигипертензивной терапии [5, 67, 71, 72].

Определение и клиническая картина

Термином «синдром Кушинга» (синдром Иценко–Кушинга, гиперкортицизм) обозначают комплекс проявлений, связанных с длительной экспозицией чрезмерно высоких концентраций гормона кортизола (гидрокортизона — глюкокортикоида, продуцируемого корой надпочечников) [125, 126, 155]. В основе развития этого состояния обычно лежат нарушения на различных уровнях так называемой гипоталамо-гипофизарно-надпочеч- никовой оси (схематически: гипоталамус секретирует кортикотропин-ре- лизинг гормон (КРГ), который стимулирует образование АКТГ в гипофизе, который, в свою очередь, стимулирует выработку гормонов коры надпочечников; таким образом повышение образования кортизола возможно при нарушениях как в надпочечниках, так и в гипофизе, и гипоталамусе) [125, 126, 155, 203]. Развитие синдрома Кушинга может быть связано с [155]:

•первичным чрезмерным образованием кортизола в надпочечниках (при доброили злокачественных опухолях коры надпочечников — кортикостеромах; при гиперплазии коры надпочечников);

•чрезмерным образованием АКТГ (при аденоме гипофиза);

•чрезмерным образованием КРГ (при кортикотропиномах, которые могут иметь эктопическую локализацию — в бронхах, яичках, яичниках);

•приемом глюкокортикоидов (ятрогенный вариант, он представляет собой самую частую причину развития синдрома Кушинга).

Понятием «болезнь Кушинга» обозначают ситуацию, связанную с избыточной продукцией АКТГ (или, реже, КРГ), что стимулирует гиперпродукцию кортизола в надпочечниках [125, 203].

Среди неятрогенных вариантов синдрома Кушинга АКТГ-продуцирую- щие опухоли гипофиза составляют до 70% случаев; эктопическая гипер-

178

Синдром Кушинга, болезнь Кушинга

секреция АКТГ — ≈10%; эктопическая продукция КРГ — 1%; аденома надпочечников — ≈10%; карцинома надпочечников — ≈7%; микро-

нодулярная гиперплазия надпочечников — ≈1–2% [125, 126, 155, 203].

Также выделяют так называемый псевдосиндром Кушинга, при котором нарушения в структурах гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси отсутствуют, но повышение уровней кортизола и кушингоидные клинические проявления имеют место [155]. Этот синдром может развиваться при ожирении, алкоголизме, беременности, приеме оральных контрацептивов (возможно, вследствие увеличения секреции КРГ). Дифференциальная диагностика с истинным синдромом Кушинга может быть довольно затруднительной и требует исключения опухолевых поражений различной локализации (см. далее раздел «Диагностика») [126, 155].

Клинические проявления синдрома Кушинга (жирным шрифтом выделены наиболее характерные) [71, 125, 126, 155, 203]:

•общие — ожирение (80–95%), абдоминальное ожирение (45–95%), АГ (75–90%), головная боль (10–50%);

•кожные — покраснение лица (70–90%), гирсутизм (70–80%), широкие пурпурные стрии (50–70%), угревая сыпь (30–70%);

•нейропсихические — нарушения памяти, внимания, депрессия, эйфория, психозы (60–95%);

•дисфункция гонад — дисменорея (75–95%), импотенция или снижение либидо (65–95%);

•мышечно-скелетные — остеопения (75–85%), слабость вследствие миопатии (30–90%);

•метаболические — нарушение толерантности к глюкозе/СД (40–90%), мочекаменная болезнь (15–20%).

Механизмы развития артериальной гипертензии

Механизмы развития АГ при синдроме Кушинга разноплановые и могут включать [95, 155, 141]:

•задержку натрия и воды вследствие действия чрезмерно высокой концентрации кортизола. Несмотря на то, что минералокортикоидная активность кортизола примерно в 300 раз меньше, чем у альдостерона, его секретируется примерно в 200 раз больше (а при синдроме Кушинга — в 2 раза и более от этих показателей);

•прямое стимулирующее действие кортизола на глюко- и минералокортикоидные рецепторы гладкомышечных клеток сосудов;

•повышение продукции минералокортикоидов;

•снижение активности некоторых вазодилататорных субстанций (например, оксида азота);

179

Глава 20

•увеличение ответа гладкомышечных клеток сосудов на вазопрессорные стимулы (ренин); увеличение образования эритропоэтина, эндотелина.

Диагностика

Скрининговые тесты для диагностики синдрома Кушинга [128, 155]:

•Оценка уровня кортизола в сыворотке крови или слюне (забор образцов — поздно ночью, с учетом суточного ритма секреции гормона). В течение предыдущих 10 лет определение кортизола в слюне благодаря удобству и достаточно высокой точности в западных странах существенно потеснило исследование его в сыворотке крови. Уровни кортизола >0,3 мкг/дл (8,6 ммоль/л) считают повышенными.

•Для лиц, у которых на основании клинических данных вероятность наличия синдрома Кушинга считают высокой, рекомендуют использование оценки уровня свободного кортизола в моче, собранной за 24 часа. Вследствие вариабельности секреции кортизола такое исследование рекомендуют выполнить трехкратно. Нормальная концентрация кортизола в моче составляет 1,1–1,38 ммоль/л; диагностическим для синдрома Кушинга считают уровень в 4 раза выше.

•Для лиц с относительно невысокой вероятностью наличия синдрома Кушинга (например, у пациентов, имеющих СД, ожирение и плохо контролируемую АГ), рекомендуют проведение низкодозового теста с дексаметазоном. При этом перед сном пациенту рекомендуют принять внутрь 1 мг дексаметазона; в 8:00 на следующий день выполняют забор крови для исследования уровня кортизола. Уровень выше 1,8 мкг/дл (48,6 ммоль/л) считают диагностически значимым (следует иметь в виду возможность получения ложноотрицательных результатов у 20% и ложно-положитель- ных у 10% обследованных). Существенно повышает точность оценки комбинированное использование двух последних скрининговых тестов.

•В качестве дополнительного метода может быть использован осмотр окулиста с оценкой полей зрения (при аденоме гипофиза вследствие сдавления chiasma opticum возможно развитие двусторонней гемианопсии).

Обследование для установления причины синдрома Кушинга [125, 126, 155, 203]:

•Оценка уровня АКТГ в плазме.

•Тест с введением КРГ и последующим определением содержания АКТГ.

•КТ или МРТ надпочечников. Еще раз отметим, что при выявлении инциденталомы надпочечника (см. гл. 17) всегда требуются тщательное дополнительное обследование для уточнения клинической значимости выявленного образования и динамический контроль для оценки его склонности к прогрессированию.

•МРТ гипофиза.

180