6 курс / Кардиология / Артериальные_гипертензии_в_современной_клинической_практике_Дядык

Глава 3

Этиология артериальной гипертензии. Патогенез эссенциальной

артериальной гипертензии

Этиология артериальной гипертензии

В зависимости от этиологии выделяют эссенциальную АГ (обозначаемую также как первичная, или идиопатическая АГ, в отечественной практике используют термин «гипертоническая болезнь») и симптоматические АГ (табл. 3.1) [7, 38, 46, 195].

Таблица 3.1. Этиология АГ [46, 123, 137]

Первичная АГ (эссенциальная АГ, гипертоническая болезнь)

Вторичные АГ (симптоматические)

Примечание. ИСАГ — изолированная систолическая АГ; ПА — первичный альдостеронизм; СВ — сердечный выброс.

21

Глава 3

Под эссенциальной АГ понимают устойчивое повышение АД, не имеющее доказанной патофизиологической связи с почечными, эндокринными,

нейрогенными, экзогенными и другими причинами [8, 207].

Группу симптоматических АГ составляют такие, повышение АД при которых является вторичным по отношению к перечисленным причинам. Эта группа объединяет различные варианты АГ, перечисленные в табл. 3.1. Среди симптоматических АГ выделяют [46, 98, 175]:

•группу ренальных АГ (включая ренопаренхиматозные, реноваскулярные, ренопривные и связанные с наличием ренинпродуцирующих опухолей);

•группу эндокринных АГ (в том числе надпочечниковых, тиреоидных, при акромегалии, гиперпаратиреозе, карциноиде, приеме экзогенных гормональных препаратов);

•АГ при коарктации аорты;

•АГ, обусловленную беременностью;

•группу неврологических АГ;

•группу АГ, связанных с увеличенным СВ.

По данным эпидемиологических исследований, в структуре АГ доминирует эссенциальная АГ, частота которой среди всех вариантов АГ достигает 95%. Приводим данные о распространенности некоторых вариантов симптоматических АГ в общей структуре гипертензий [42, 109]:

•ренопаренхиматозная АГ — 1,8–5,6% случаев;

•реноваскулярная АГ — 0,2–3,3% случаев;

•АГ, обусловленная коарктацией аорты, — 0,2% случаев;

•АГ, обусловленная ПА, — 0,3–1,5% случаев;

•АГ, обусловленная синдромом Кушинга, — 0,1–0,6% случаев;

•АГ, обусловленная феохромоцитомой, — 0,1–0,3% случаев;

•АГ, обусловленная приемом оральных контрацептивов (в странах Западной Европы), — 0,2–1% случаев;

•АГ при беременности: у первобеременных — 10–15%, у повторнобеременных — 2–5% случаев [55, 90, 107].

Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии

С учетом доминирующей роли эссенциальной АГ в структуре АГ, считаем необходимым рассмотреть ведущие факторы, определяющие ее развитие [54, 84]. Давление крови в артериальном русле, обеспечивающее перемещение крови от сердца к периферическим тканям, определяется двумя основными факторами:

•СВ (объем крови, изгоняемый ЛЖ в циркуляцию за 1 минуту);

•общим периферическим сопротивлением сосудов (ОПСС).

22

Глава 3

Генетические факторы. В популяционных исследованиях (в том числе проводившихся в семьях больных эссенциальной АГ и среди близнецов)

представлены несомненные доказательства важной роли наследственных

факторов в развитии АГ [58, 63, 144]. Показано, что лица, имеющие 2 или более родственников 1-й степени родства (ближайшее кровное родство: родители–дети, братья–сестры) с АГ, развившейся в возрасте ранее 55 лет, имеют риск развития АГ в 4 раза более высокий, чем лица без таких родственников. В настоящее время эссенциальную АГ рассматривают как «полигенное заболевание с неизвестной пенетрантностью» [117]. Здесь необходимо отметить, что понятием «ген» обозначают участок хромосомы, определяющий развитие какого-либо признака; под «пенетрантностью» понимают вероятность фенотипического проявления генетически определенного признака. Уже идентифицированы или гипотетически обоснованы многочисленные маркерные гены, детерминирующие различные признаки, которые предрасполагают к развитию АГ. К последним относят особенности клеточных мембран, выведения натрия почками, структуры и функции мембранных рецепторов к инсулину, активации РАС и симпатической системы, ауто- и паракринных факторов роста миокардиоцитов, сосудистых миоцитов, фибробластов, др. [156].

Увеличение СВ нередко выявляют на ранних этапах становления эссенциальной АГ, в частности, при пограничной АГ. У лиц с развернутой клинической картиной АГ значения СВ чаще находятся в нормальных пределах или несколько увеличены, а повышение АД обусловлено в большей степени высоким ОПСС. Повышение СВ при АГ может быть связано как с увеличением сократительной способности миокарда, так и с возрастанием преднагрузки (венозного возврата) [66, 67, 68].

Повышение сократительной способности миокарда, характеризующее наличие так называемого гиперкинетического типа гемодинамики, определяется у 40–50% молодых лиц с пограничной АГ, а также в части случаев у молодых нормотензивных родственников (1-й степени родства) лиц с эссенциальной АГ. Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и увеличение ударного объема (УО) ЛЖ, наблюдаемое у таких лиц, связывают с гиперактивностью симпатической системы и, возможно, со снижением тонуса парасимпатической системы. Одной из причин повышения сократительной способности миокарда на ранних этапах АГ может быть гипертрофия ЛЖ, наличие которой при ЭхоКГ-исследовании констатируется у таких пациентов в 10–40%, а у нормотензивных родственников больных эссенциальной АГ — в 7–12% наблюдений. Полагают, что, по крайней мере, в части случаев гипертрофия ЛЖ (или склонность к ее развитию) у таких лиц может быть генетически детерминированной [60, 109].

24

Этиология артериальной гипертензии. Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии

Перераспределению объема циркулирующей крови (ОЦК) отводят определенную роль в увеличении СВ при АГ. При отсутствии гипер-

волемии у части лиц с АГ выявляют увеличение кровотока в центральных

органах (сердце, легкие, головной мозг, почки) и его уменьшение на периферии вследствие периферической вазоконстрикции. При этом наблюдают увеличение венозного возврата к сердцу и увеличение СВ [7].

Увеличение ОЦК является важным фактором повышения преднагрузки и увеличения АД. Следует отметить, что у большинства пациентов со стабильной АГ абсолютные значения ОЦК меньше, чем у нормотензивных лиц. Несмотря на это, имеющийся ОЦК является относительно чрезмерно высоким для повышенных уровней АД. Ведущими факторами, определяющими увеличение ОЦК, являются избыточное употребление поваренной соли с пищей и задержка натрия и воды почками [38, 195].

Избыточное употребление поваренной соли с пищей играет, несомненно, одну из ключевых ролей в развитии АГ. В масштабных эпидемиологических исследованиях представлены доказательства наличия прямых высокозначимых корреляций между уровнями диетического употребления поваренной соли, с одной стороны, и значениями АД и распространенностью АГ — с другой. В одном из крупнейших подобных исследований (INTERSALT) которое охватило 10 000 лиц обоего пола в возрасте 20–59 лет из 52 исследовательских центров по всему миру убедительно продемонстрирована существенная зависимость частоты АГ от количества употребляемой поваренной соли. Впечатляющим примером важной роли поваренной соли в развитии АГ могут служить данные о динамике частоты цереброваскулярных катастроф, связанных с АГ, в Японии. В начале 1970-х годов Япония лидировала среди стран Тихоокеанского региона по частоте гипертензивных цереброваскулярных катастроф, что, по крайней мере отчасти, связывали с высокой распространенностью избыточного употребления поваренной соли в рационе японцев. В этот период была разработана и получила широкое распространение Национальная образовательная программа по ограничению поваренной соли в диете, успехом которой во многом объясняют тот факт, что спустя лишь 20 лет Япония заняла одно из последних мест в регионе по частоте гипертензивных цереброваскулярных катастроф [84].

При обсуждении роли поваренной соли в развитии АГ следует упомянуть о вариабельной чувствительности АД к избытку поступающего в организм натрия. В настоящее время широкое распространение получили термины «солечувствительность» и «солерезистентность». Под первым из них понимают склонность пациента к развитию повышения АД при употреблении избытка натрия (поваренной соли) с пищей. Под солерезистентностью подразуме-

25

Глава 3

вают отсутствие повышения АД при приеме избытка поваренной соли. Необходимо подчеркнуть, что степень солечувствительности, по крайней мере

в части случаев, определяется наследственными факторами. Важно также

то, что солечувствительность увеличивается с возрастом [109].

В течение последних лет представлены убедительные экспериментальные и клинические свидетельства того, что избыточное диетическое употребление натрия является весомым патофизиологическим фактором развития гипертрофии и концентрического ремоделирования ЛЖ как у пациентов с АГ, так и у нормотензивных лиц [42,117].

Задержка натрия почками может быть обусловлена генетически детерминированными дефектами ренальной экскреции натрия. У здоровых лиц при повышении АД наблюдают увеличение натрийуреза, приводящее к уменьшению ОЦК и СВ, что способствует нормализации АД. Предполагается, что у части лиц с АГ имеются первичные дефекты выведения натрия (возможно, связанные с гетерогенностью нефронов), характеризующиеся нарушением зависимости уровней натрийуреза от значений АД. При этом увеличение натрийуреза у них развивается при более высоких уровнях АД, чем в норме, что способствует становлению АГ [175].

Еще одним возможным фактором, способствующим задержке натрия почками, может быть врожденное уменьшение фильтрационной поверхности. Так, показано, что у 30–40% практически здоровых лиц в возрасте до 30 лет количество нефронов составляет менее 800 000 в каждой из почек, что меньше, чем в среднем в популяции здоровых людей. Эти лица имеют меньшую способность к экскреции натрия, и, таким образом, рассматриваются некоторыми авторитетными патофизиологами как предрасположенные к развитию АГ. Представлены данные о генетической детерминированности количества нефронов в почках [60].

Значительное место в патогенезе АГ отводится гиперактивности симпатической системы. Имеются многочисленные свидетельства связи уровня АД и распространенности АГ с психоэмоциональным стрессом, определяющим активацию симпатической системы. Широкую известность приобрел тот факт, что у работников более «эмоциональных» профессий риск развития АГ существенно выше, чем у лиц, не имеющих постоянных эмоциональных перегрузок [55, 107].

Механизмы, ответственные за увеличение активности симпатической системы при АГ, характеризуются как многогранные и недостаточно известные и включают в себя: комплекс изменений периферических баро- и хеморецепторов; нарушения механизмов обратной связи в регуляции активности симпатической системы; изменения эфферентных адренорецепторов. Достаточно обоснованными представляются данные о генетической

26

Этиология артериальной гипертензии. Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии

предрасположенности к активации симпатической системы у лиц с АГ. Так,

убольных АГ (в том числе, на ранних этапах развития гипертензии), а также

уих кровных нормотензивных родственников регистрируют повышенные

уровни норадреналина в плазме, увеличение плотности адренорецепторов на мембранах миоцитов артерий и артериол (что обозначается термином up-regulation), имеет место чрезмерная выработка норадреналина в ответ на физическую и эмоциональную нагрузку, показана повышенная вазопрессорная чувствительность сосудов к норадреналину, выявляют различные варианты дисфункции барорецепторов. Гиперактивности симпатической системы, развивающейся при АГ (или, возможно, предшествующей развитию АГ) отводят важное место в повышении ОПСС. Кроме того, показано, что норадреналин является мощным фактором, стимулирующим процессы гипертрофии миокардиоцитов и пролиферации миокардиальных фибробластов; с учетом этого повышенный тонус симпатической системы рассматривают как один из основных нейрогуморальных факторов развития гипертрофии миокарда при АГ [7, 8, 68].

Ведущими факторами, обусловливающими повышение активности РАС при АГ считают активацию симпатической системы, увеличение высвобождения вазопрессина, развитие вследствие почечной вазоконстрикции ишемизации отдельных нефронов с формированием гетерогенности нефронов и стимуляцией выработки ренина, повышение стимуляции барорецепторов артериол почек и macula densa. Наряду с перечисленными причинами определенную роль в активации РАС могут играть нарушения баланса внутрипочечных простагландинов и увеличение локального образования аденозина вследствие периферической вазоконстрикции. Важным фактором может также явиться нарушение при АГ механизмов обратной связи, обеспечивающих в норме снижение продукции ренина при возрастании уровней ангиотензина II (АII) [71].

Основные циркуляторные эффекты активации РАС при АГ складываются из периферической артериальной и венозной вазоконстрикции, почечной вазоконстрикции и повышения сократимости миокарда. Системная вазоконстрикция обусловливает увеличение постнагрузки с возрастанием АД. Дополнительными важными факторами участия АII в развитии АГ являются его стимулирующее влияние на процессы ремоделирования сосудов, трофическое (стимулирующее развитие гипертрофии) и токсическое воздействия на миокард. Стимулированное АII увеличение функции фибробластов миокарда приводит к нарастанию его жесткости и ухудшению параметров диастолической функции. Важное значение в реализации неблагоприятных эффектов АII при АГ придается его влияниям, стимулирующим активность симпатической системы. Увеличение продукции АII способствует задержке натрия и воды в почках вследствие различных меха-

27

Глава 3

низмов, среди которых основными являются почечная вазоконстрикция, гиперсекреция альдостерона в коре надпочечников и неосмотическое

освобождение вазопрессина [67, 68].

Обсуждая роль гиперактивности РАС в развитии АГ, необходимо упомянуть о современных представлениях о РАС как о двукомпонентной системе, представленной циркулирующим и тканевым (локальным) звеньями, имеющими определенные функциональные различия. Представлены доказательства наличия всех компонентов РАС (таких как ангиотензиноген, ренин, АПФ, АII, рецепторы к АII) в различных органах и тканях (структуры сосудистой стенки, миокарда, головного мозга, почечных гломерул, надпочечников, альвеол). Циркулирующее звено РАС обеспечивает более кратковременный контроль СС и почечного гомеостаза, определяя колебания сосудистого тонуса и уровней экскреции натрия и воды. Тканевые (локальные) РАС характеризуют механизм «более константного, пролонгированного регулирования» структуры и функции соответствующих органов. Повышенной активности именно тканевых РАС отводится ведущее место в развитии таких определяющих характер течения и прогноз АГ процессов, как генерализованная эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов, гипертрофия миокарда и ремоделирование камеры ЛЖ сердца, структурные изменения гломерулярных артериол со становлением и прогрессированием интрагломерулярной гипертензии, гиперфильтрации, гипертрофии и фиброзирования [73].

Многообразная патофизиологическая роль отводится повышенному высвобождению альдостерона, развивающемуся в процессе активации РАС. Во многочисленных экспериментальных и клинических сообщениях продемонстрировано, что альдостерон наряду со стимуляцией задержки натрия и воды, увеличением выведения калия и активацией симпатической системы, вызывает также развитие дисфункции барорецепторов, повышает жесткость артериальной стенки, индуцирует развитие интерстициального и периваскулярного фиброза в миокарде, способствует прогрессированию гипертрофии миокарда и ремоделирования ЛЖ [90].

Повышение ОПСС, признаваемое основополагающим механизмом стабилизации гипертензии, выявляют у подавляющего большинства больных с устойчиво повышенным АД. Возрастание ОПСС при АГ обусловлено двумя основными механизмами: функциональной констрикцией периферических артерий и артериол и их ремоделированием [66].

Развитие функциональной констрикции артерий и артериол при АГ обусловлено сочетанием избыточного воздействия на сосудистые миоциты вазоконстрикторных медиаторов (норадреналина, АII, др.), повышенной чувствительности рецепторного аппарата этих клеток к перечислен-

28

Этиология артериальной гипертензии. Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии

ным медиаторам, уменьшенной активности вазодилатирующих систем (оксида азота, брадикинина, др.) и сниженной чувствительности сосудистых

миоцитов к вазодилатирующим влияниям. Перечисленные механизмы ва-

зоконстрикции обычно присутствуют у конкретного пациента с АГ не изолированно, а в различных комбинациях [68, 70].

Ремоделированием сосудов обозначается процесс их структурного переустройства с утолщением стенки (из-за увеличения толщины медии, гипертрофии сосудистых миоцитов) и уменьшением просвета. В развитии процессов ремоделирования сосудов важная роль отводится гемодинамическим (увеличенному механическому давлению на структуры сосудистой стенки) и нейрогуморальным факторам (прямым ростостимулирующим эффектам норадреналина, АII, альдостерона, инсулина, других цитокиновых, ауто- и паракринных медиаторов) [67]. Определенное место в развитии ремоделирования сосудов отводят генетическим факторам. Процесс ремоделирования определяет увеличение ОПСС как вследствие генерализованного уменьшения просвета средних и мелких артерий, так и опосредованно — из-за увеличения жесткости стенки аорты, крупных, средних и мелких артериальных сосудов (связанного с увеличением тонуса сосудистых миоцитов, локальных процессов фиброзирования) [144, 155].

Понятием «инсулинорезистентность» обозначают уменьшение чувствительности к инсулину клеток-мишеней (включая гепатоциты, сосудистые миоциты, адипоциты, др.). Развитие инсулинорезистентности связывают с генетическими факторами, гиперактивностью симпатической системы, которые определяют уменьшение количества рецепторов к инсулину на мембранах клеток-мишеней. Возникающая в качестве компенсаторного ответа гиперинсулинемия, вероятно, является существенным патофизиологическим фактором развития ремоделирования сосудов и гипертрофии миокарда при эссенциальной АГ. Сочетание АГ, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, абдоминального ожирения и нарушения толерантности к глюкозе объединяют понятием «метаболический синдром» [155].

В развитии АГ определенную роль отводят нарушениям продукции вазоактивных веществ, образуемых эндотелием сосудов. В течение предыдущего десятилетия сформировалась и получила всеобщее признание точка зрения на сосудистый эндотелий как на активную физиологическую структуру, обладающую способностью секретировать многообразные биологически активные вещества [155, 222]. Регуляция функции эндотелия в норме и при патологических состояниях остается недостаточно изученной; предполагается, что она осуществляется при комплексном взаимодействии эндотелия с гемодинамическими (механическое растяжение), нейрогуморальными, тромбоцитарными и другими факторами.

29

Глава 3

Часть образуемых эндотелием биологически активных веществ обладает вазоконстрикторными свойствами и может стимулировать процессы ремо-

делирования сосудов (эндотелин-1); другие являются вазодилататорами и

могут замедлять процессы ремоделирования (оксид азота), точная функция некоторых из них остается невыясненной. Представлены свидетельства того, что при АГ наблюдают уменьшение продукции эндотелием мощного вазодилататора оксида азота, вследствие этого преобладание получают вазоконстрикторные влияния, что способствует повышению ОПСС [222].

Другие факторы в патогенезе АГ. Проблемам патофизиологии АГ посвящены тысячи ежегодно публикуемых экспериментальных и клинических сообщений, что является основой для постоянного расширения представлений о механизмах ее развития. К числу патофизиологических факторов, роль которых в развитии АГ активно обсуждается в современной кардиологической литературе, могут быть отнесены:

•дисбаланс в системе натрийуретических гормонов;

•повышение продукции паратиреоидного гормона;

•нарушения баланса магния и кальция (в первую очередь, у лиц с остеопорозом, у женщин в постменопаузе);

•гипокалиемия;

•нарушения толерантности к кофеину;

•дисбаланс эстрогенов и андрогенов.

Детальное рассмотрение новых концепций патогенеза АГ выходит за рамки настоящей главы, поскольку многие их элементы носят в настоящее время гипотетический характер и нуждаются в серьезном обосновании [155, 222].

30