6 курс / Кардиология / Артериальные_гипертензии_в_современной_клинической_практике_Дядык

Прочие антигипертензивные препараты

развития значимо увеличивается при комбинированном использовании антагонистов минералокортикоидных рецепторов с ингибиторами АПФ

или сартанами, особенно у лиц со сниженной функцией почек [171]. Эти

препараты рекомендуют использовать с особой осторожностью у лиц с СКФ 30–50 мл/мин/1,73 м2; их не следует назначать при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [123, 162]. При использовании в комбинации с ингибитором АПФ или сартаном требуется контроль уровней калия и креатинина крови в течение первого месяца, а далее — регулярно каждые 3–6 месяцев [56, 130,137].

В табл. 13.1 представлены названия, дозировки и кратность приема некоторых других антигипертензивных препаратов, включая альфа-АБ, препараты центрального действия, прямой ингибитор ренина, прямые вазодилататоры.

Таблица 13.1. Прочие антигипертензивные препараты

(адаптировано из [123, 155])

Примечания. * Могут вызывать ортостатическую гипотензию.

** В Рекомендации ESC/ESH (2013), ASH/ISH (2013) и JNC-8 (2014) эти препараты не вошли, однако их применение в составе комбинированной антигипертензивной терапии в ряде ситуаций вполне возможно.

101

Глава 13

Препараты центрального действия (клонидин, моксонидин, метилдофа)

Механизм антигипертензивного действия препаратов этой группы состоит в развитии вазодилатации вследствие снижения симпатической активации в структурах головного мозга. Эти препараты рассматривают как эффективные средства для снижения АД практически у любых групп пациентов с АГ. В настоящее время они находят применение главным образом в качестве компонента комбинированной антигипертензивной терапии [147, 155, 189].

Метилдофа широко используют как препарат выбора в лечении АГ при беременности [137, 187, 197].

Применение клонидина ограничивают его известные побочные эффекты, в первую очередь, сухость во рту и сонливость. Более новый представитель этой группы моксонидин (по механизму действия известный как агонист имидазолиновых рецепторов) переносится существенно лучше; с ним накоплен определенный опыт использования в лечении АГ у лиц с СД, метаболическим синдромом, ХЗП [137]. Эксперты KDIGO (2012) [162] специально указывают на целесообразность назначения моксонидина в качестве компонента комбинированной терапии для преодоления резистентной АГ у лиц с ХЗП (в том числе при тяжелом снижении функции почек). Дозировки препарата у этих больных составляют 0,2–0,4 мг/сутки. Важным достоинством моксонидина нефрологи считают то, что он практически не взаимодействует не только со стандартными антигипертензивными препаратами, но и иммуносупрессивными лекарственными средствами, используемыми в лечении больных ХЗП [162]. Моксонидин не следует назначать больным тяжелой СН со сниженной систолической функцией ЛЖ (при функциональных классах (ФК) III–IV) [61a, 155, 187, 196].

Альфа-адренергические блокаторы (доксазозин, празозин, теразозин, урапидил)

Эти препараты снижают АД путем блокирования α-адренорецепторов в структурах стенки артерий и развития вазодилатации. Их преимущественно используют в качестве компонента комбинированной антигипертензивной терапии. Они находят применение в лечении резистентной АГ [130, 155].

Альфа-АБ могут использоваться для лечения АГ у лиц с ХЗП и при сниженной функции почек; не требуют коррекции дозы, так как метаболизируются в печени [162]. Поскольку α-АБ являются эффективными препаратами для лечения доброкачественной аденомы предстательной железы, они могут

102

Прочие антигипертензивные препараты

быть одним из предпочтительных антигипертензивных подходов у пожилых мужчин с этим состоянием [171].

Нередким побочным эффектом α-АБ является ортостатическая гипотензия [136]. Перед их назначением следует [144, 155, 171]:

•убедиться в исходном отсутствии выраженных ортостатических реакций;

•тщательно проинструктировать больного о простых подходах по уменьшению выраженности и предупреждению ортостаза (см. гл. 7).

Начальная доза препаратов этой группы должна быть небольшой, чтобы предупредить такой их побочный эффект, как гипотензия первой дозы [155].

Среди α-АБ несколько выделяется урапидил, обладающий комбинированным механизмом действия. Он представляет собой селективный блокатор α1-адренорецепторов (что предотвращает сосудосуживающие эфекты катехоламинов) и агонист серотониновых 5-НТ1А-рецепторов продолговатого мозга (модулирующий активность сосудодвигательного центра, что предотвращает рефлекторные колебания тонуса симпатической нервной системы) [66, 70]. Снижение АД под влиянием урапидила связано с периферической артериолярной вазодилатацией. В отличие от других вазодилататоров, урапидил не вызывает развитие рефлекторной тахикардии, возможно за счет дополнительного ваготонического эффекта препарата; не вызывает повышения риска ортостатической гипотензии. Имеет благоприятные метаболические эффекты (умеренно снижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, повышает уровни ХС ЛПВП). С осторожностью следует использовать для хронического применения у лиц пожилого возраста, при выраженном снижении функции печени и почек. Урапидил не применяют для лечения хронической АГ при беременности, при тяжелом аортальном и митральном стенозе [66, 70].

Урапидил находит достаточно широкое применение в лечении больных с различными вариантами осложненного ГК [25].

Прямой ингибитор ренина (алискирен)

Механизм действия алискирена состоит в прямом блокировании влияния ренина/проренина на рецепторы к ним, а также в ингибировании влияния ренина на ангиотензиноген [171]. Алискирену присущи эффективное антигипертензивное действие и отличная переносимость [67, 155]. На препарат возлагались значительные надежды в лечении АГ, ХЗП и хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ, однако в целом ряде недавних крупных исследований (ALTITUDE, APOLLO, ASTRONAUT) свидетельств его благоприятного влияния на ССили почечный прогноз не было выявлено [63, 123]. Более того, при применении алискирена в комбинации с ингиби-

103

Глава 13

тором АПФ или сартаном отмечено увеличение риска развития гиперкалиемии, гипотензии и снижения функции почек (ввиду чего применение та-

ких комбинаций сейчас не рекомендуется). В настоящее время препарат не

располагает данными о влиянии на прогноз у лиц с АГ (и большие исследования в этой области не проводятся; правда, еще не завершилось крупное исследование ATMOSPHERE при хронической СН) [123]. Алискирен сейчас может использоваться преимущественно в лечении неосложненной АГ (в качестве компонента комбинированной терапии, но не в сочетании с ингибитором АПФ или сартаном) [123, 219].

Прямые вазодилататоры (гидралазин, нитраты)

Гидралазин обеспечивает прямой расслабляющий эффект на гладкомышечные клетки стенки артериол, что обусловливает снижение АД [171]. При его использовании вследствие рефлекторной активации барорецепторов происходит увеличение ЧСС и УО. Также может наблюдаться умеренная задержка натрия и воды [155].

Гидралазин находит применение в комплексном лечении АГ (в качестве 5–6-го препарата) [171]. Может быть использован в лечении АГ при беременности [63, 130, 155, 197].

Его побочные эффекты включают: рефлекторную тахикардию, головную боль, приливы, тошноту, рвоту, диарею, волчаночноподобный синдром. Препарат требует осторожности при применении у больных ИБС (из-за индуцируемой им тахикардии); его не используют у лиц с расслоением аорты и при недавно перенесенном геморрагическом инсульте [171].

Нитраты, среди которых для планового лечения АГ используют главным образом изосорбида динитрат, являются донаторами мощного вазодилататора оксида азота (NO), благодаря этому эффекту обеспечивается их антигипертензивное действие [155]. Могут применяться в лечении АГ у больных [70, 123, 136, 162, 171]: ИБС (включая нестабильную стенокардию, ИМ, хронические формы), ИСАГ, резистентной АГ, ХЗП.

Длительное применение нитратов может сопровождаться развитием нитратной толерантности (для ее предупреждения следует в режиме приема использовать адекватный по продолжительности нитратосвободный промежуток, возможно также сочетать нитраты с ингибиторами АПФ, карведилолом, аторвастатином) [41, 155].

Внутривенные формы нитратов (нитроглицерин, изосорбида динитрат) находят широкое применение в лечении осложненного ГК (в сочетании с отеком легких, ОКС, при беременности [25], см. гл. 21).

104

Глава 14

Статины в кардиологии.

Лечение артериальной гипертензии у больных хронической ишемической болезнью сердца

Настоящая глава представлена тремя разделами: сначала представлена характеристика одного из лидеров класса статинов — розувастатина; далее обсуждаются подходы к лечению АГ у лиц с хронической ИБС; в завершение обсуждаются позиции статинов в кардиологии в целом.

Место розувастатина в кардиологии

Гипер-, дислипидемию стандартно рассматривают как важнейший фактор СС-риска (включая коронарный, цереброваскулярный, периферические сосудистые бассейны) [170, 189]. Показано, что применение препаратов, снижающих выраженность атерогенной гиперлипидемии (в первую оче-

редь, статинов), ассоциировано с отчетливым уменьшением СС-риска. Также

продемонстрировано, что статины могут обеспечивать выраженные благоприятные эффекты на прогноз не только в силу своих гиполипидемических свойств, но также вследствие наличия у них дополнительных (нелипидных, именуемых также плейотропными, включающих противовоспалительные, антитромботические и некоторые другие) эффектов [171]. Применение статинов оказалось настолько эффективным в снижении степени выраженности сосудистого риска, что эта стратегия стала стандартом профилактики и лечения во многих областях современной медицины [49, 94, 171].

Всоответствии с современными представлениями, применение статинов в стандартных дозировках предусматривают в качестве обязательного компонента лечебной тактики у больных АГ, имеющих высокие или очень высокие уровни СС-риска [61, 70, 136].

Втабл. 14.1 представлена характеристика одного из востребованных в современной кардиологии препаратов этой группы — розувастатина (генерический препарат Мертенил компании «Рихтер Гедеон», таблетки по 5, 10, 20 и 40 мг, по 10 таблеток в упаковке).

105

Глава 14

Таблица 14.1. Характеристика розувастатина

(препарат Мертенил, таблетки по 5, 10, 20 и 40 мг)

•Розувастатин — представитель группы ингибиторов HMG-коэнзимА-редуктазы (статинов) — ведущего класса гиполипидемических препаратов. Розувастатин является синтетическим гидрофильным статином, не имеет активных метаболитов. Прием пищи не влияет на его всасывание. Пиковая концентрация в плазме достигается через 3–5 ч после приема внутрь. Период полувыведения — 19 часов. 90% препарата выводится через кишечник [171].

•Розувастатин применяют 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки рекомендуется проглатывать целиком, не разжевывая, запивать водой.

•Дозировки составляют 5–40 мг/сутки, выбор дозы зависит от:

-степени СС-риска (чем он выше, тем выше доза);

-возраста пациента;

-наличия сопутствующих поражений почек и печени;

-уровня ХС ЛПНП.

•Благодаря тому, что в метаболизме розувастатина практически не участвуют изоферменты цитохрома CYP450, розувастатин не взаимодействует с целым рядом других сопутствующих препаратов (в частности, с клопидогрелем).

•Не требует снижения дозы при ХЗП 1–2-й степени; при ХЗП 3-й степени доза не должна быть >5–10 мг/сутки; не используют при ХЗП 4–5-й степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2).

•По данным 2013 года, розувастатин явился 5-м в списке самых продаваемых лекарственных препаратов в США (его продажи в этом году составили ≈2,6 млрд долларов).

•Розувастатин — один из лидеров класса статинов, мощный современный препарат, с большим объемом доказательной базы, включающей ряд крупных рандомизированных исследований (JUPITER, SATURN, CORONA, METEOR, STELLAR, ANDROMEDA, ASTEROID, LUNAR, др). В этих исследованиях продемонстрированы:

-выраженные гиполипидемические эффекты со значительным снижением уровней ХС ЛПНП и ТГ, отчетливым повышением ХС ЛПВП;

-высокий процент достижения целевых уровней липидных показателей;

-существенные благоприятные нелипидные эффекты (плейотропные, например, снижение уровней СРБ, др.);

-замедление прогрессии и даже обратное развитие атеросклеротических бляшек (последнее — при длительном использовании в максимальных дозах);

-благоприятные эффекты на СС-прогноз;

-отличная переносимость (с низкой частотой развития таких побочных эффектов, как печеночные, мышечные, гипергликемические).

Возможности применения препарата Мертенил (розувастатина) в кардиологии

•Для снижения СС-риска при АГ (при АГ без сопутствующей ИБС приемлемы небольшие дозы — 5–10 мг/сутки).

•Для улучшения СС-прогноза также у больных:

-СД (обычно небольшие или умеренные дозы);

-ИБС (включая как острые, так и хронические формы, обычно используют средние или высокие дозы — 20–40 мг/сутки);

-после перенесенного ишемического инсульта/ТИА (средние или высокие дозы).

•У лиц с семейными дислипидемиями (высокие дозы).

106

Статины в кардиологии. Лечение АГ у больных хронической ИБС

Лечение артериальной гипертензии при хронической ишемической болезни сердца

Основные подходы к лечению АГ у больных хронической ИБС включают [89, 116, 136, 170]:

•выбор в качестве приоритетных антигипертензивных препаратов ингибиторов АПФ или сартанов, а также β-АБ (особенно в первые 3 года после перенесенного ИМ) и/или БКК; при необходимости могут также применяться и другие классы антигипертензивных лекарственных средств (например, нитраты);

•обязательное применение статина (предпочтительно в средних или высоких дозах);

•назначение АСК.

Здесь считаем важным привести основные принципы лечения больных хронической ИБС, представленные в рекомендациях ESC [170] (табл. 14.2).

Таблица 14.2. Основные подходы к лечению пациентов

с хронической ИБС (стабильной болезнью коронарных артерий), адаптировано из [170]

Подходы, направленные на контроль стенокардии

•Подходы 1-й линии

Короткодействующие нитраты + :

-β-АБ или ЧСС-снижающие БКК

-дигиропиридиновые БКК при низкой ЧСС

-β-АБ + дигидропиридиновые БКК (если ФК стенокардии >II)

•Подходы 2-й линии (их можно использовать как при недостаточной эффективности первой линии, так и на начальном этапе наряду с подходами 1-й линии):

-ивабрадин

-длительнодействующие нитраты

-триметазидин

Подходы, направленные на снижение СС-риска

•Изменения стиля жизни

•Контроль факторов СС-риска

•Образование больного

•АСК

•Статины

•Ингибиторы АПФ или сартаны

•По показаниям — проведение КАГ

•При необходимости — проведение реваскуляризации (стентирование или АКШ)

Примечания. АКШ — аортокоронарное шунтирование; КАГ — коронарная ангиография.

107

Глава 14

Скажем здесь несколько слов о лекарственных средствах, обозначаемых иногда как «препараты с метаболическим действием». Из доступных в

мире, изученных в авторитетных исследованиях препаратов этого класса

(триметазидин, ранолазин, пергексилин) [170, 171] в нашей стране имеется лишь первый (предпочтение отдается ретардной (MR) форме, например, генерическому препарату Предизин производства «Рихтер Гедеон»).

Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот и переключает метаболизм в миокарде на окисление глюкозы, увеличивая выработку АТФ примерно на 30%. Оптимизация энергетического обмена в условиях недостатка кислорода оказывает благоприятный эффект на метаболизм кардиомиоцита, улучшая функции миокарда (прежде всего — сократительную). В ряде исследований триметазидин оказывал эффект по уменьшению выраженности ангинального синдрома и улучшению переносимости физической нагрузки у больных со стабильной стенокардией. Антиишемическая эффективность триметазидина в небольших по объему исследованиях оказывалась сопоставимой с таковой у β-АБ [170]. Влияние триметазидина на прогноз в крупных РКИ не изучалось, в нескольких исследованиях относительно небольшого объема данные о позитивном эффекте триметазиди-

на на прогноз при хронической ИБС, а также при хронической СН были достаточно убедительно продемонстрированы [66, 68, 70, 170].

Одним из интересных подходов является использование триметазидина в качестве антиангинального препарата вместо нитратов у тех больных,

которые с целью лечения сопутствующей эректильной дисфункции или легочной гипертензии принимают ингибиторы фосфодиэстера- зы-5 (таким больным нитраты категорически противопоказаны) [171].

Антиангинальный эффект триметазидина сохраняется до тех пор, пока пациент принимает лечение; отмена препарата приводит к исчезновению антиишемического действия и позитивного влияния на метаболические процессы в кардиомиоците. С целью достижения стабильного контроля стенокардии оправданным является длительное применение триметазидина MR [171].

Рекомендации по статинам (KDIGO, ACC/AHA, 2013)

Мы сочли необходимым подробно привести обсуждение двух опубликованных в конце 2013 года серьезных документов, посвященных применению гиполипидемических лекарственных средств:

•Всемирных рекомендаций по контролю липидов у больных ХЗП (Kidney Disease Improvement Global Outcome Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease), далее — KDIGO, 2013 [160];

108

Статины в кардиологии. Лечение АГ у больных хронической ИБС

•Рекомендаций экспертов АСС (American College of Cardiology, Американская коллегия кардиологов) и АНА (American Heart Association,

Американская ассоциация сердца) по контролю холестерина крови для

снижения атеросклеротического СС-риска (2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults), далее — АСС/АНА, 2013) [94].

Лечение дислипидемий у больных ХЗП (KDIGO, 2013 [160]), табл. 14.3, 14.4

Комментарий. Для практикующего врача непривычной выглядит стратегия, при которой липидный статус предлагается оценивать у большинства больных лишь в начале лечения без его динамического контроля в последующем (принцип «выстрели и забудь»). Это явно упрощает применение статинов у лиц с ХЗП (признаем, что и до этой рекомендации динамический контроль ХС ЛПНП на фоне статинотерапии у большинства наших больных выполнялся редко). Безусловно, крайне важными являются следующие пункты рекомендаций (табл.14.3 и 14.4) [160]:

•регламентация доз статинов в зависимости от состояния функции почек;

•напоминание врачу о важности поиска вторичных причин гиперлипидемии;

•официальное признание того, что статины у лиц с ХЗП обеспечивают не только снижение СС-риска, но и уменьшение темпа прогрессии ХЗП;

•установление четких и понятных показаний к применению статинов у разных категорий больных ХЗП.

В табл. 14.5 для удобства читателя представлены коэффициенты пересчета значений некоторых лабораторных показателей из системы измерения, принятой в США, в Международную систему единиц (СИ) [160].

Таблица 14.3. Основные подходы к применению статинов

убольных ХЗП (адаптировано из [160])

•Взрослым в возрасте ≥50 лет с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2, не получающим лечение хроническим гемодиализом и не перенесшим трансплантацию почки (ХЗП 3–5-й стадии), рекомендуют лечение статинами или комбинацией статина с эзетимибом (1A).

•Взрослым в возрасте ≥50 лет с ХЗП и СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2 (ХЗП 1–2-й стадии) рекомендуют лечение статином (1B).

•Взрослым в возрасте 18–49 лет с ХЗП, не получающим лечение хроническим гемодиализом и не перенесшим трансплантацию почки, лечение статином показано, если есть одно из следующего (2А): установленный диагноз ИБС (перенесенные ИМ и/или процедуры коронарной реваскуляризации); СД; перенесенный ишемический инсульт; риск смертельного и несмертельного ИМ в течение 10 лет >10%.

•Взрослым, получающим диализное лечение, терапию статином или комбинацией статина с эзетимибом не следует начинать (2А).

•Лицам, уже получающим статин или комбинацию статина с эзетимибом на момент начала диализного лечения, эти препараты следует продолжать (2С)

•Взрослым, перенесшим трансплантацию почки, лечение статином следует назначить (2В).

109

Глава 14

Таблица 14.4. Лечение дислипидемий при ХЗП (адаптировано из [160])

Оценка липидного статуса

•Всем взрослым с недавно диагностированным ХЗП (включая лиц, получающих диализное лечение, а также перенесших трансплантацию почки) рекомендуют определение липидного профиля (включая общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ (1C). Динамическое ис-

следование этих показателей у таких пациентов не требуется.

Пояснение: в большинстве случаев эксперты KDIGO считают более приемлемым не достижение целевых уровней липидных показателей, но стратегию fire and forget — «выстрели и забудь», то есть «назначь и не контролируй», поскольку результат лабораторной оценки существенно не повлияет на выбор лечебной тактики, см. далее).

Общие принципы выбора лечебной тактики

1.Выявить возможные вторичные причины дислипидемии: нефротический синдром, гипотиреоз, СД, чрезмерное употребление алкоголя, хронические заболевания печени, употребление препаратов (антиконвульсантов, антиретровирусных, диуретиков, β-АБ, оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, циклоспорина, сиролимуса, андрогенов).

2.Установить, нужно ли назначать статин (на основании оценки уровня СС-риска), выбрать препарат и дозу (см. далее).

Рекомендованные дозы (мг/сутки) статинов у взрослых с ХЗП

Таблица 14.5. Перерасчет некоторых лабораторных показателей

с единиц, принятых в США, в единицы СИ [160]

110