6 курс / Кардиология / Артериальные_гипертензии_в_современной_клинической_практике_Дядык

Феохромоцитома и параганглиома

обусловливает развитие массивной α- и β-адренергической стимуляции тканей-мишеней и развитие следующих 5 наиболее распространенных

проявлений [155, 224, 228]:

•пароксизмов повышения АД (ГК);

•интенсивной головной боли;

•интенсивного диффузного потоотделения;

•сердцебиения;

•побледнения лица (реже — покраснения).

Дополнительными признаками гиперадренергического состояния являются СД и снижение массы тела. Лишь некоторые пациенты с феохромоцитомой могут быть бессимптомными [155, 224, 228]. Считаем важным более подробно рассмотреть некоторые из клинических проявлений.

Пароксизмальные эпизоды повышения АД рассматривают как классический элемент клинической картины при феохромоцитоме, однако случаи с исключительно пароксизмальным течением АГ считаются редкими — у большинства больных имеется стабильная АГ с эпизодами ГК [155]. ГК при феохромоцитоме может провоцироваться [67, 71, 155, 224, 228]:

•механическим воздействием на опухоль — при физической нагрузке, стоянии, мочеиспускании, дефекации, наклоне вперед, клизмении, пальпации живота, сдавлении опухоли беременной маткой;

•парентеральным введением лекарственных препаратов — анестетиков или рентгенконтрастных средств;

•приемом препаратов, увеличивающих синтез катехоламинов (глюкокортикоиды в средних или высоких дозах) или повышающих их секрецию (гистамин, опиаты, никотин);

•применением психоневрологических препаратов, блокирующих обратный захват аминов (трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, др.);

•приемом β-АБ (оставляющих без относительного противодействия α-адренорецепторы).

ГК при феохромоцитоме может развиваться и без каких-либо провоцирующих факторов (иногда — вследствие спонтанного некроза опухоли) [155, 224, 228]. Эпизоды кризов широко варьируют по частоте (от нескольких раз в течение одного дня до 1 раза за несколько месяцев), продолжительности, степени выраженности и клиническим проявлениям. Эпизоды могут иметь картину, типичную для панических атак. Могут быть представлены ощущение сдавления или распирания в животе с распространением в область грудины или голову, тревога, тремор, потливость, сердцебиение, слабость [155, 224, 228].

ГК при феохромоцитоме, как уже отмечалось, могут протекать с очень высокими цифрами АД (>250/150 мм рт. ст.), ассоциироваться с развити-

161

Глава 18

ем ишемии миокарда, тахиаритмии, вызывать развитие катехоламининдуцированной кардиомиопатии и симптоматики острой СН (отека легких)

[155, 224, 228].

Эпизоды гипотензии также могут быть представлены в структуре клинической картины феохромоцитомы. Это более часто отмечают при наличии феохромоцитом, преимущественно секретирующих адреналин (при этом ГК перемежаются с периодами гипотензии). Развитие катехоламининдуцированной кардиомиопатии может быть ассоциировано с возникновением кардиогенного шока. Выраженная гипотензия может развиваться вследствие спонтанного некроза опухоли [155, 224, 228].

Также возможно развитие эпизодов ортостатической гипотензии, сочетающейся с тахикардией и слабостью (такие эпизоды связывают с гиповолемией, возможно обусловленной избыточным натрийурезом после ГК). Считают, что у молодых лиц с АГ, не получающих α-АБ, эпизоды ортостатической гипотензии с тахикардией могут быть важным ранним проявлением феохромоцитомы [155, 224, 228].

Менее частые клинические проявления феохромоцитомы могут включать острый живот (вследствие спонтанного разрыва опухоли), гипертермию, энцефалопатию, внезапную смерть после небольшой абдоминальной травмы [155, 224, 228].

Правило «10%» раньше и сейчас. Ранее считалось, что среди всех феохромоцитом примерно 10% являются вненадпочечниковыми (то есть секретирующими параганглиомами); 10% имеют место у детей; 10% — двусторонней локализации; 10% — рецидивируют; 10% — злокачественные; 10% — обнаруживают случайно, 10% — являются семейными [155, 224, 228]. В настоящее время полагают (для США), что около 50% феохромоцитом диагностируются случайно, а 15–25% являются семейными (генотипы VHL, RET, NF-1, SDHD, др.) [208].

Механизмы развития артериальной гипертензии

Развитие АГ при феохромоцитоме (как ГК, так и стабильного повышения АД) связывают с прессорными эффектами избыточных количеств секретируемых опухолью катехоламинов [155].

Диагностика

Подавляющее большинство больных АГ не нуждаются в проведении скринингового обследования для выявления феохромоцитомы [155]. Группы лиц, для которых такой скрининг целесообразен, перечислены в табл. 18.4.

162

Глава 18

Биохимическая диагностика феохромоцитомы претерпела существенные изменения за предыдущие полтора десятилетия. За это время в

широкую практику было внедрено исследование метанефринов (включая

метанефрин и норметанефрин, являющихся О-метилированными дериватами катехоламинов) в крови и суточной моче, что оказалось существенно более чувствительным методом, чем определение уровней катехоламинов [155, 224, 228]. Оценка уровней метанефринов в плазме и моче (приемлемы оба варианта, из них первый удобнее для пациента, второй имеет несколько более высокую чувствительность) рассматривают сейчас как безусловный стандарт биохимической диагностики феохромоцитомы [224].

В отличие от катехоламинов, метанефрины не образуются в структурах симпатических нервов; в отличие от ванилилминдальной кислоты, они не продуцируются в печени; местом их образования служит только хромаффинные клетки (надпочечниковые или вненадпочечниковые — при параганглиомах). Здесь отметим, что определение уровней ванилилминдальной кислоты в диагностике феохромоцитомы совершенно вышло из употребления [155, 224, 228]. В табл. 18.5 представлены верхние границы нормы биохимических показателей, используемых сейчас для диагностики катехоламинсекретирующих опухолей.

Таблица 18.5. Биохимическая диагностика

катехоламин-секретирующих опухолей (aдаптировано из [224])

Чаще из-за бóльшего удобства для пациента используют определение метанефринов плазмы. При их нормальных уровнях дальнейшее обследование не требуется. Повышение концентраций в 4 и более раз во сравнению с верхней границей нормы практически со 100%-й вероятностью

164

Феохромоцитома и параганглиома

свидетельствует в пользу наличия катехоламинсекретирующей опухоли; в этих случаях дополнительные биохимические тесты не требуются, и

пациенту показаны инструментальные методы исследования для уста-

новления локализации опухолевого процесса [155, 224, 228]. При менее значительном повышении уровней метанефринов (например, в 2–3 раза выше верхней границы нормы) говорят о так называемой серой зоне (то есть о недостаточно определенном результате); в подобных случаях рекомендуют повторное исследование метанефринов (возможно, в моче и/или плазме) [97, 186, 208].

Установление локализации феохромоцитомы является вторым обязательным этапом в диагностике (после того, как четко продемонстрирована гиперсекреция катехоламинов) — см. рис. 18.1. Начальными методами исследования являются МРТ или КТ живота и таза (поскольку 90% катехоламинсекретирующих опухолей локализованы в надпочечниках, а 98% — в структурах живота и таза) [155, 224, 228]. МРТ и КТ демонстрируют сходные чувствительность и специфичность в диагностике феохромоцитом надпочечника, однако МРТ с гадолинием более информативна в диагностике тазовых параганглиом, ввиду чего и рассматривается как инструментальный метод выбора [208, 224].

В случае, если при выполнении МРТ/КТ живота и таза опухоль не обнаруживают, в качестве следующего диагностического шага рекомендуют проведение I131-MIBG-сканирования (с метайодбензилгуанидином), принимая во внимание достаточно высокую частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов при его использовании (до 15–20%) [155, 224, 228]. Могут также использоваться и другие инструментальные методы (рис. 18.1). В части случаев при предположении о семейном характере феохромоцитомы эксперты рекомендуют проведение генетического обследования [210, 224].

Лечение

Лечебным подходом выбора является хирургическое удаление опухоли. В большинстве случаев феохромоцитомы являются доброкачественными образованиями и могут быть удалены радикально. В крупных центрах с большим опытом выполнения подобных вмешательств операционная летальность составляет менее 3% [97, 173, 228].

Предоперационное лечение. Для предупреждения развития ГК, связанного с феохромоцитомой, во время операции необходимо проведение эффективной предоперационной α- и β-адренергической блокады. Для предупреждения развития в послеоперационном периоде эпизодов гипотензии проводят либерализацию употребления соли. Предоперационная

165

Глава 18

подготовка должна быть начата за 10 дней до вмешательства. Кратко рассмотрим основные компоненты этой подготовки, используемые в клинике

Mayo [228]:

1.Альфа-адренергическая блокада. В качестве препарата выбора используют феноксибензамин (необратимый α-АБ), обеспечивающий более полное и стабильное α-адренергическое блокирование, чем более известные в широкой практике доксазозин, празозин или теразозин. Последние препараты слабее, но имеют лучший профиль переносимости, ввиду чего их советуют использовать скорее для длительного паллиативного лечения в целях блокирования чрезмерных эффектов катехоламинов при неоперабельных формах злокачественных/метастатических феохромоцитом. Начальная доза феноксибензамина составляет 10 мг 2 раза в день с последующим ее повышением на 10–20 мг каждые 2–3 дня до достижения целевого АД в положении сидя <120/80 мм рт. ст. (обычно для этого требуется суточная доза 20–100 мг препарата). Ввиду высокой частоты развития ортостатической гипотензии при таком уровне α-адреноблокирования больного нужно тщательно проинструктировать существенно увеличить употребление поваренной соли с тем, чтобы САД в положении стоя не было менее 90 мм рт. ст.

2.Бета-адренергическая блокада является необходимой (за исключением лиц, которые ее не переносят) для контроля тахиаритмий, связанных с избытком катехоламинов. Начинать применение β-АБ следует только после 4–7 дней предварительного приема α-АБ (когда эффективный уровень α-адреноблокирования уже будет достигнут). В случае изолированного применения β-АБ возможно усугубление АГ (вследствие вазоконстрикции, медиированной α-адренорецепторами). Начинать β-АБ рекомендуют с малой дозы и постепенно ее повышать (например, пропранолол 10 мг 4 раза в сутки с постепенным увеличением дозы в течение ближайших 3–5 дней и возможным переводом на препараты с пролонгированным действием). Рекомендуемая ЧСС в положении сидя составляет 60–70 в минуту, стоя — 70–80 в минуту.

3.БКК могут использоваться либо в качестве дополнения к α-/β-адренер- гической блокаде, представленной выше, либо в качестве альтернативы при непереносимости ее компонентов. БКК считаются достаточно безопасными даже у лиц с нормальными уровнями АД, имеющими ГК. Наиболее часто применяемым препаратом для предупреждения ГК в периоперационном периоде среди БКК является никардипин (в Украине на момент выхода издания в свет отсутствует), применяемый как внутрь (по 30–60 мг 2 раза в день), так и внутривенно (5–15 мг/ч).

4.Ингибиторы синтеза катехоламинов. Может быть использован метирозин (α-метил-паратирозин) — препарат, который ингибирует тирозино-

166

Феохромоцитома и параганглиома

вую гидролазу, катализирующую начальный этап синтеза катехоламинов. Его применяют преимущественно в случаях, когда невозможно обеспечить

эффективное α-/β-адренергическое блокирование другими методами (на-

пример, при непереносимости β-АБ из-за бронхоспазма).

Анестезия и хирургическое вмешательство. Детальное изложение этих вопросов выходит за рамки нашего обсуждения. Здесь отметим лишь, что [155, 224, 228]:

•хирургическое вмешательство по поводу феохромоцитомы относят к высокорисковым процедурам. В случае развития ГК в периоперационном периоде для его купирования используют вводимые внутривенно нитропруссид натрия, никардипин, значительно реже — фентоламин (все они малодоступны или недоступны в лечебной практике Украины) [173, 228];

•некоторых препаратов при анестезии следует избегать (фентанил, кетамин, морфин, атропин);

•обычно используют лапароскопическую адреналэктомию, а при размере опухоли >8–10 см — открытую адреналэктомию;

•после вмешательства необходим очень тщательный контроль состояния больного в течение 24 часов (особенно за АД и гликемией).

Послеоперационное и длительное наблюдение. Уровни метанефринов плазмы и/или мочи рекомендуют проконтролировать через 1 и 2 недели после вмешательства. При их полной нормализации операцию считают успешной. Повышенные уровни метанефринов могут свидетельствовать о наличии резидуальной опухоли, еще одного катехоламинпродуцирующего образования (параганглиомы) или метастазов [208, 228].

После успешной адреналэктомии уровни метанефринов в крови и/или моче следует контролировать ежегодно в течение всей жизни пациента (для своевременной диагностики рецидивов и возможных метастазов). При повышении значений лабораторных показателей может возникнуть необходимость в проведении МРТ или КТ [155, 208, 228].

167

Глава 19

Первичный альдостеронизм

Распространенность артериальной гипертензии

АГ присутствует практически у всех пациентов с ПА [155, 225].

Определение и клиническая картина

ПА (синоним — синдром Конна, Сonn syndrome) — это синдром, обусловленный автономной (то есть независимой от РАС) гиперсекрецией альдостерона в корковом веществе надпочечников (табл. 19.1) [225]. Наиболее частыми непосредственными причинами его развития являются альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника или билатеральная гиперплазия надпочечников; значительно реже — унилатеральная гиперплазия, карцинома надпочечников, или семейный гиперальдостеронизм (выделяют I и II типы) [118]. У лиц в возрасте до 40 лет причиной ПА значительно чаще является аденома надпочечника, чем билатеральная гиперплазия надпочечников [53, 118].

Таблица 19.1. Причины гиперсекреции минералокортикоидов

(адаптировано из [155])

Причины гиперсекреции минералокортикоидов

•Альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника

•Билатеральная гиперплазия надпочечников

•Первичная унилатеральная гиперплазия надпочечника (редко)

•Семейный гиперальдостеронизм (типы I и II), глюкокортикоидконтролируемый (редко)

•Карцинома надпочечника (редко)

Большинство случаев альдостеронизма (повышения уровней альдостерона в плазме крови), которые имеют место в клинической практике, являются вторичными по отношению к повышенной активности РАС (в ответ на снижение почечной перфузии, например, при стенозе почечной артерии или при некоторых хронических состояниях, сопровождающихся развитием отеков) [53, 118]. Для дифференциальной диагностики можно использовать определение активности ренина плазмы (АРП): при вторичном альдостеронизме это показатель повышен, при ПА — снижен [93, 208].

168

Первичный альдостеронизм

Ранее доминировала точка зрения об относительной редкости ПА. Однако с более широким использованием методики оценки альдостерон-ре-

нинового соотношения (АРС), которая позволяет выявлять более мягкие

формы этого состояния (обычно при билатеральной гиперплазии надпочечников), имевшиеся ранее представления о распространенности ПА изменились [71]. В настоящее время полагают [155], что ПА — одна из наиболее частых (если не самая частая (?)) среди причин развития симптоматических АГ. Так, в некоторых сообщениях указывается на то, что доля лиц с ПА среди общей популяции больных АГ может достигать 3–10%, а среди пациентов с АГ 3-й степени — доходить до 40% [51, 129].

ПА может быть выявлено в любой возрастной группе (наиболее типичный возраст — 30–50 лет), более часто у женщин. Классические клини- ко-лабораторные особенности ПА включают [53, 118, 225]:

•АГ;

•гипокалиемию;

•чрезмерное выведение калия почками;

•гипернатриемию;

•метаболический алкалоз.

Более подробно рассмотрим некоторые из этих проявлений.

АГ у лиц с ПА обычно характеризуется высокими уровнями АД, нередко протекает как резистентная, злокачественная (malignant hypertension); при АМАД выявляют нарушение циркадного ритма АД с отсутствием его адекватного снижения ночью [99, 208]. Может выявляться значительная гипертрофия ЛЖ, нередко — непропорциональная степени выраженности и длительности АГ [53, 118, 225]. В ее развитии важную роль отводят усилению процессов миокардиального фиброза вследствие действия избыточного количества альдостерона на фибробласты миокарда. Профибротические эффекты чрезмерной концентрации альдостерона (реализуемые через его негеномные механизмы действия на клетки-мишени) могут быть достаточно отчетливо представлены также в стенке сосудов (с ускорением темпов прогрессирования атеросклеротических поражений) и почках (с усилением процессов интерстициального фиброза и гломерулосклероза) [179, 226].

Гипокалиемия представляет собой частое, но не универсальное проявление ПА [53, 118, 225]. Наличие и степень выраженности гипокалиемии могут зависеть от целого ряда факторов. Так, она практически всегда присутствует и достаточно отчетливо выражена при альдостеронпродуцирующей аденоме надпочечника, но может отсутствовать при билатеральной гиперплазии надпочечников [53, 118, 225]. Гипокалиемия также может отсутствовать либо быть незначительной по выраженности на ранних этапах формирования ПА, а также при значительном ограниче-

169

Глава 19

нии поступления натрия в организм с пищей (например, в ходе ограничения поваренной соли при изменении образа жизни, рекомендованном

пациенту с АГ). Эксперты [155] указывают, что уровень калия может повы-

шаться (а гипокалиемия — устраняться/маскироваться) при:

•длительном и болезненном осуществлении венепункции (механизмы могут включать респираторный алкалоз при гипервентиляции; высвобождение калия из мышечных депо при повторных многократных сжатиях кулака; венозный стаз при длительном пережатии жгутом);

•гемолизе любой природы;

•выходе калия из эритроцитов в случаях задержки центрифугирования крови и при пребывании крови на холоде/льду.

Механизмы развития артериальной гипертензии

Прессорные эффекты избыточного количества альдостерона преимущественно связаны с развитием задержки натрия (этот эффект реализуется через комплекс геномных механизмов действия альдостерона на натриевые каналы клеток тубулярного эпителия) и гиперволемии; определенную роль также отводят повышению ОПСС [53, 118, 225].

Диагностика

Диагностика ПА у лиц с АГ складывается из нескольких этапов (рис. 19.1) [53, 118, 155, 225]:

•выявление собственно ПА, для чего используют исследование электролитов крови и мочи, скрининговые тесты (в первую очередь, определение АРС) и верификационные пробы (с натриевой нагрузкой, каптоприлом, др.);

•установление типа поражения надпочечников — униили билатерального (КТ и раздельное исследование содержания альдостерона в крови каждой из надпочечниковых вен).

Выявление собственно ПА. Исследование уровней калия и натрия в крови представляет рутинный лабораторный тест при АГ [136]. Выявление гипокалиемии и гипернатриемии уже на начальном этапе диагностического поиска позволяет предположить наличие ПА. Диагностика ПА не представляет больших сложностей у больных, имеющих развернутую картину синдрома Конна (в первую очередь, с отчетливой гипокалиемией, не связанной с другими причинами) [53, 118]. Вместе с тем, в течение предыдущих двух десятилетий отмечается нередкая возможность наличия ПА среди лиц с нормокалиемией. С учетом этого считают необходимым проведение дополнительных исследований для исключения ПА у достаточно широкой категории больных АГ [53, 118, 225]:

170