6 курс / Кардиология / Артериальные_гипертензии_в_современной_клинической_практике_Дядык

Блокаторы кальциевых каналов

ской нервной системы (присуща в бóльшей степени дигидропиридиновым препаратам; минимально выражена или отсутствует у амлодипина) [155].

При использовании длительнодействующих препаратов этой подгруппы

(фелодипин, лерканидипин) спустя несколько недель после начала приема этот эффект существенно ослабевает [73, 85, 123].

Среди побочных эффектов БКК достаточно нередкими (затрудняющими их применение примерно у 10% больных) являются: головная боль, приливы и локальные отеки голеней. Все они связаны с локализованной вазодилатацией.

Отечность голеней при использовании БКК:

•дозозависима;

•не обусловлена генерализованной задержкой жидкости;

•не предотвращается и не устраняется приемом диуретиков [123].

При возникновении отечности голеней при использовании БКК можно:

•добавить к БКК ингибитор АПФ или сартан;

•сделать попытку перевода больного с дигидропиридинового препарата на недигидропиридиновый [155].

В нескольких небольших по объему работах отмечена менее высокая частота развития отеков при использовании лацидипина и лерканидипина по сравнению с амлодипином, однако этот вопрос требует уточнения [31, 62, 155].

Необходимо упомянуть о феномене стереовращающих изомеров (применительно к молекуле амлодипина). Обычный амлодипин представляет собой рацемат (смесь) двух изомеров — правовращающего (d-) и левовращающего (s-). Именно для рацемата представлена впечатляющая доказательная база (авторитетные исследования — см. табл.11.3) о благоприятном влиянии на СС-прогноз и высокой безопасности. Нет оснований, чтобы переносить эти позитивные данные на представленный сейчас на отечественном фармакологическом рынке левовращающий амлодипин (s-). По причине отсутствия этой доказательной базы о влиянии на СС-прогноз s-амлодипин не зарегистрирован для применения в США. В достаточно беспристрастном метаанализе Liu F. et al., 2010 [164], включившем 15 РКИ с прямым сравнением s-амлодипина и рацемата амлодипина указывается, что:

•большинство (12 из 15) РКИ были относительно невысокого качества;

•антигипертензивная эффективность 2,5 мг/сутки s-амлодипина была сравнима с 5 мг/сутки рацемата амлодипина;

•при суммации данных всех работ отмечено, что s-амлодипин существенно реже вызывал отеки, чем рацемат (при анализе только 3 высококачественных РКИ таких различий не выявлено);

•для изучения влияния s-амлодипина на СС-прогноз и оценки его безопасности нужны длительные высококачественные РКИ с «жесткими» конечными точками (такими как общая и СС-смертность).

91

Глава 11

Применение нифедипина может быть ассоциировано с развитием гиперплазии десен [155].

Недигидропиридиновые БКК не следует применять у больных СН со сниженной систолической функцией ЛЖ. Безопасным у этой категории больных являются амлодипин и фелодипин; они могут быть использованы у таких пациентов (например, для лечения АГ и контроля стенокардии) в добавление к стандартной терапии (включающей обычно ингибитор АПФ и β-АБ) [61a, 123, 155].

Поскольку недигидропиридиновые БКК (верапамил и дилтиазем) обладают способностью снижать ЧСС, они иногда оказываются предпочтительными у пациентов со склонностью к тахикардии; они также могут быть использованы для контроля частоты ритма при ФП у лиц, которые не могут переносить β-АБ [123]. Для недигидропиридиновых препаратов также показана способность уменьшать уровни протеинурии [155].

БКК являются мощными антигипертензивными препаратами, особенно при совместном применении с ингибиторами АПФ, сартанами, диуретиками [70].

Кроме терапии АГ, БКК могут также применяться при [123]:

•хронической ИБС — как базисный антиангинальный класс;

•хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ — для лечения АГ и стенокардии (амлодипин или фелодипин);

•тахиаритмиях — только недигидропиридиновые БКК;

•ХЗП — для снижения протеинурии (в первую очередь — недигидропиридиновые препараты, но также возможно применять и дигидропиридиновые, если добавлять их к ингибиторам АПФ или сартанам);

•гипертрофической кардиомиопатии (верапамил или дилтиазем);

•аортальной регургитации;

•церебральных геморрагиях (нимодипин);

•периферических сосудистых поражениях, синдроме Рейно.

Дигидропиридиновые препараты, в отличие от недигидропиридиновых, могут безопасно комбинироваться с β-АБ [123].

В табл. 11.3 представлена характеристика фиксированной комбинации амлодипина с лизиноприлом — препарат Экватор производства «Рихтер Гедеон», содержит 5 мг амлодипина + 10 мг лизиноприла, или 10 мг + 20 мг, соответственно; в упаковке по 10, 20, 30 и 60 таблеток. В табл. 11.4 дана характеристика фиксированной комбинации амлодипина с аторвастатином — препарат Дуплекор® производства «Рихтер Гедеон», содержит соответственно амлодипина и аторвастатина: 10 мг +10 мг; 10 мг + 20 мг; 5 мг + 10 мг; 5 мг + 20 мг; в упаковке по 30 таблеток). По мнению авторов, эти генерические фиксированные комбинации характеризуются авторитетным уровнем производства, высокой эффективностью и безопасностью, вследствие чего заслуживают широкого использования в лечении различных категорий больных АГ.

92

Блокаторы кальциевых каналов

Таблица 11.3. Характеристика препарата Экватор

(генерическая фиксированная комбинация

амлодипина и лизиноприла:

таблетки по 5 мг + 10 мг, 10 мг + 20 мг)

Общая характеристика

•Каждый из компонентов этой комбинации — представитель одного из наиболее часто применяемых классов антигипертензивных препаратов: амлодипин — БКК, лизиноприл — ингибитор АПФ.

•Комбинация БКК с ингибитором АПФ оправдана с патофизиологической и клинической точек зрения. Например, взаимное усиление антигипертензивного действия, снижение риска развития отеков в ответ на амлодипин [155]. Эта комбинацию в современных (2013–2014 гг.) рекомендациях рассматривают как одну из наиболее предпочтительных [123, 136, 137]. Подобные комбинации с успехом применялись в крупнейших РКИ (ASCOT, ACCOMPLISH).

Характеристика компонентов препарата Экватор

•Подробная характеристика лизиноприла представлена в табл. 9.6 (см. гл. 9).

•Амлодипин — дигидропиридиновый БКК ІІІ поколения, один из наиболее назначаемых антигипертензивных и антиангинальных препаратов в мире [155].

•Амлодипин не оказывает неблагоприятных эффектов на липидный спектр и гликемию.

•Амлодипин имеет наиболее длительный среди препаратов своего класса период полувыведения (30–50 ч), что обеспечивает ему:

-постепенное и плавное начало действия;

-длительный и стабильный антигипертензивный и антиангинальный эффекты;

-возможность приема 1 раз в сутки;

-высокую приверженность больных лечению;

-отсутствие риска подъема АД и усиления стенокардии при случайном пропуске пациентом приема препарата.

•Максимальная концентрация амлодипина в плазме достигается через 6–12 ч после приема внутрь (вследствие чего отчетливые антигипертензивный и антиангинальный эффекты развиваются уже через 6 ч после первого приема). Стабильное равновесие концентрации происходит к 7–8-у дню после начала приема (клинические эффекты препарата в начале терапии день ото дня могут постепенно нарастать и стабилизироваться к 7–8-у дню).

•Прием пищи не оказывает влияния на фармакодинамику и фармакокинетику амлодипина.

•Препарат обеспечивает подтвержденные в крупных работах: коронарную вазодилатацию/значимые антиангинальные эффекты (CAPE II), отчетливые антиатеросклеротические эффекты (PREVENT, NORMALIZE), улучшение прогноза при хронической ИБС (PREVENT, CAMELOT).

•В целом ряде авторитетных исследований амлодипин демонстрировал отчетливый антигипертензивный эффект, улучшение суточного профиля АД, благоприятное влияние на прогноз при АГ (в том числе почечный и цереброваскулярный) и отличную переносимость (ALLHAT, VALUE, ASCOT).

•В исследованиях PRIME I и PRIME II амлодипин показал высокую безопасность при использовании для контроля АД и стенокардии у лиц с СН с систолической дисфункцией ЛЖ.

Продолжение табл. 11.3 — на стр. 92.

93

Глава 11

Продолжение табл. 11.3

Возможности применения препарата Экватор при АГ

•Может широко применяться в лечении АГ:

-независимо от пола и возраста;

-как начальная терапия или при недостаточной эффективности предыдущих антигипертензивных режимов;

-в качестве единственного антигипертензивного подхода или в составе многокомпонентных комбинаций.

•Компоненты препарата Экватор (все варианты доз) включены в Пилотный проект по лечению больных АГ (Украина, 2013).

•Экватор используют у следующих категорий больных АГ:

-при неосложненной эссенциальной АГ (гипертонической болезни);

-при АГ у пожилых (включая лиц с ИСАГ, а также пациентов с разнообразными сопутствующими состояниями);

-при АГ у больных хронической ИБС — как при наличии ангинального синдрома, так и при его отсутствии; независимо от перенесенных ИМ и процедур коронарной реваскуляризации; в сочетании с иными стандартными лечебными подходами — статинами, антитромботиками (см. гл. 14);

-при АГ и/или стенокардии у больных хронической СН с систолической дисфункцией ЛЖ (в сочетании с прочими стандартными лечебными подходами — диуретиками, β-АБ, антагонистами минералокортикоидных рецепторов);

-при АГ у лиц с СД, метаболическим синдромом, гиперлипидемией, ожирением;

-при АГ в сочетании с ХЗП (в качестве, в том числе, и ренопротекторного подхода; применяется вплоть до ХЗП 4-й стадии включительно; у лиц с ХЗП 3–4-й стадии требуется снижение дозы в 2 раза);

-при АГ у больных хроническим обструктивным заболеванием легких;

-при АГ у постинсультных больных;

-при АГ у лиц с периферическими сосудистыми заболеваниями.

•Обычное применение: 1 таблетка 1 раз в сутки (в начале использования возможно ½ таблетки в сутки. Доза требует снижения (не более ½ таблетки в сутки) при выраженном снижении функции почек и печени.

•Препарат не следует использовать при беременности и кормлении грудью.

94

Блокаторы кальциевых каналов

Таблица 11.4. Характеристика препарата Дуплекор®

(генерическая фиксированная комбинация

амлодипина и аторвастатина: таблетки

по 10 мг +10 мг, 10 мг + 20 мг, 5 мг + 10 мг, 5 мг + 20 мг)

Общая характеристика

•Препарат представляет собой пример нового варианта фиксированных комбинаций, используемых в лечении больных АГ, — сочетание в одной таблетке:

-эффективного антигипертензивного препарата с самостоятельным благоприятным влиянием на СС-прогноз (амлодипина) [155];

-представителя группы статинов (аторвастатина), обладающего выраженными вазо- и кардиопротекторными свойствами и явственно снижающего риск СС-осложнений при АГ [171].

•Суммарный эффект по уменьшению СС-риска при применении комбинации амлодипина с аторвастатином, по данным крупнейшего исследования ASCOT-LLA, состоит в снижении вероятности развития смертельных и несмертельных ИМ и инсультов на 27–36% (независимо от возраста, исходных уровней липидов крови, наличия или отсутствия ожирения и курения, состояния функции почек); в этом же исследовании отмечена отличная переносимость сочетания этих препаратов.

Характеристика компонентов препарата Дуплекор®

•Подробная характеристика амлодипина представлена в табл. 11.3.

•Аторвастатин — один из лидеров класса статинов (характеристика этого класса в целом представлена в гл. 14), мощный современный статин с богатой доказательной базой благоприятного влияния на СС-прогноз (ASCOT-LLA, CARDS, PROVE-IT, TNT, др.).

•В ряде больших исследований аторвастатин демонстрировал:

-уверенное и стойкое гиполипидемическое действие;

-комплекс благоприятных плейотропных эффектов;

-улучшение СС-прогноза у широкого спектра больных — АГ, СД, различными формами ИБС, ХЗП, периферическими сосудистыми поражениями, у перенесших ишемический инсульт и ТИА;

-отличную переносимость с низким риском развития печеночных, мышечных побочных эффектов, а также гипергликемии.

•Также представляют ценность у лиц с АГ следующие эффекты аторвастатина:

-небольшое (на 2–3 мм рт. ст.), но отчетливое антигипертензивное действие;

-некоторый центральный симпатолитический эффект;

-уменьшение нитратной толерантности при сочетанном применении с органическими нитратами;

-уменьшение протеинурии и замедление прогрессирования снижения функции почек у лиц с ХЗП.

Продолжение табл. 11.4 — на стр. 94.

95

Глава 11

Продолжение табл. 11.4

Возможности использования препарата Дуплекор® при АГ

•Использование статинов — необходимый элемент лечебной стратегии при АГ у лиц с высоким и очень высоким СС-риском (для оценки риска — см. гл. 1, табл. 1.3–1.5).

•Аторвастатин — один из наиболее изученных статинов именно при АГ; амлодипин — один из наиболее популярных антигипертензивных препаратов. При совместном ис-

пользовании аторвастатин и амлодипин обеспечивают суммацию антиатеросклеротических, плейотропных, вазо- и кардиопротекторных эффектов, а также взаимное усиление благоприятного влияния на СС-прогноз.

•Дуплекор® представлен разнообразными комбинациями доз амлодипина и аторвастатина. Это обеспечивает возможность гибкого подбора дозировки в соответствии с особенностями конкретного больного. Как правило, у лиц с высоким уровнем СС-ри- ска могут использоваться формы препарата Дуплекор®, содержащие 10 мг аторвастатина в таблетке, а для больных с очень высоким уровнем риска более пригодны те формы препарата, которые содержат 20 мг аторвастатина в таблетке.

•Дуплекор® используют у следующих категорий больных АГ:

-у лиц молодого и среднего возраста с неосложненной АГ, имеющих (с учетом ФР, ПОМ и СЗ — см. табл. 1.5) высокий или очень высокий уровни СС-риска. Дуплекор® может представлять удобный лечебный подход для социально активных лиц, нацеленных на адекватный контроль АГ и снижение риска ИМ и инсульта, при этом стремящихся к приему минимального количества лекарственных препаратов;

-у пожилых лиц (включая больных ИСАГ);

-у лиц с АГ в сочетании с СД, метаболическим синдромом, гиперлипидемией, ожирением;

-у лиц с АГ в сочетании с хронической ИБС (у таких больных оправдан выбор дозировок препарата Дуплекор®, содержащих 20 мг аторвастатина в таблетке);

-у лиц с АГ, перенесших ишемический инсульт или ТИА.

96

Глава 12

Бета-адренергические блокаторы

Более подробное изложение материала, касающегося препаратов этой группы, представлено в предыдущем (втором) издании [31]. Здесь, как и для других групп антигипертензивных лекарственных средств, мы представляем лишь основные особенности β-АБ, наиболее важные в практическом аспекте.

Бета-АБ являются конкурентными ингибиторами β-адренергических рецепторов. В основе антигипертензивного действия β-АБ лежит снижение СВ и уменьшение высвобождения ренина в почечных структурах (рис. 9.1), некоторые из них также обладают самостоятельными вазодилатирующими свойствами (препараты ІІІ поколения — небиволол, карведилол) [2, 124, 171].

Дозировки и кратность применения β-АБ, применяемых для лечения АГ, представлены в табл. 12.1. Некоторые фармакологические особенности β-АБ представлены в табл. 12.2.

В обычно используемых дозах (табл. 12.1) все β-АБ обладают сравнимой по выраженности антигипертензивной эффективностью; β-АБ с вазодилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) могут в такой же степени снижать центральное аортальное давление, что и ингибиторы АПФ, сартаны и БКК (у других β-АБ эта способность менее выражена) [155]. Представлены данные о благоприятном влиянии небиволола на жесткость стенки крупных артерий у лиц пожилого возраста, что позволяет говорить о возможности более широкого его применения у лиц с ИСАГ [136, 155].

Для β-АБ имеются доказательства благоприятного влияния на СС-прогноз

у больных ОКС, у лиц, перенесших ИМ и у пациентов с хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ [61a, 74, 137, 171]. Небиволол и карведилол могут рассматриваться как предпочтительные представители β-АБ при выборе препаратов этой группы для кардиопротекции у лиц с хроническим обструктивным заболеванием легких (без выраженной бронхообструкции и вне приема бронходилататоров) и у больных СД (вне декомпенсации) [171].

Бета-АБ являются эффективными антиангинальными препаратами, их применяют в качестве лекарственных средств 1-й линии в лечении больных стабильной стенокардией [155].

Бета-АБ относятся к антиаритмическим препаратам II класса (по классификации Vaughan Williams), их применяют в лечении наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий [21, 155].

97

Глава 12

Таблица 12.1. Бета-АБ в лечении АГ (адаптировано из [123, 171])

Примечание. * В настоящее время имеется отчетливая тенденция к сокращению использования атенолола в лечении АГ и ИБС.

** На момент выхода издания в свет отсутствует в Украине.

Таблица 12.2. Некоторые фармакологические особенности β-АБ

(адаптировано из [66, 155, 171])

Примечания. * На момент выхода издания в свет отсутствует в Украине.

** Преимущественно применяют для купирования атриовентрикулярной (АВ) реципрокной тахикардии (если петля риентри включает АВ-узел), может использоваться в лечении ГК (см. гл. 22).

98

Бета-адренергические блокаторы

Бета-АБ также находят применение у лиц с гипертрофической кардиомиопатией, с выраженной митральной регургитацией, мигренью и тремором

(предпочтительные — некардиоселективные), тревожностью [86, 155].

Бета-АБ могут не быть столь же эффективны, как другие ведущие классы антигипертензивных препаратов, в профилактике инсультов и других СС-осложнений у лиц с неосложненной АГ, однако их рассматривают как препараты выбора у пациентов, перенесших ИМ (бисопролол, карведилол, метопролол, пропранолол) и у лиц, имеющих хроническую СН со сниженной систолической функцией ЛЖ (бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат, небиволол) [70, 84, 123].

Многие из β-АБ могут оказывать неблагоприятные эффекты на метаболизм глюкозы и, следовательно, их не следует использовать у лиц, имеющих повышенный риск развития СД (особенно в комбинации с диуретиками). Неблагоприятные эффекты на гликемический профиль выражены в значительно меньшей степени (или совсем отсутствуют?) у β-АБ ІІІ поколения, обладающих дополнительными вазодилатирующими свойствами (небиволол, карведилол) [86, 136].

Применение β-АБ может быть ассоциировано с развитием брадикардии и нарушений атриовентрикулярной проводимости (преимущественно у тех, кто имеет предрасположенность к этим нарушениям) [155].

Среди возможных побочных эффектов β-АБ: снижение эректильной функции, слабость и уменьшение переносимости физических нагрузок (для β-АБ ІІІ поколения имеются данные о значительно меньшей выраженности и этих побочных эффектов) [123]. К побочным эффектам β-АБ также могут быть отнесены: повышение массы тела, увеличение уровней ТГ (кроме карведилола), повышение частоты развития депрессий (особенно пропранолол и атенолол), усиление периферических сосудистых нарушений (у лиц, уже имеющих таковые) [30, 155].

Важно помнить, что резко отменять β-АБ не следует во избежание синдрома отмены (у лиц с АГ он может проявиться увеличением уровней АД вплоть до развития ГК, а у лиц со стенокардией — усилением ангинального синдрома) [171]. Развитие синдрома отмены связывают с тем, что при длительном применении β-АБ на клетках-мишенях увеличивается количество β-адре- норецепторов (что обозначают термином up-regulation). При резкой отмене препаратов симпатическая стимуляция этого увеличенного количества остающихся незаблокированными рецепторов и становится причиной «гиперадренергических тканевых эффектов», отмеченных выше. Возможный подход к постепенной отмене β-АБ состоит в уменьшении их дозы в 2 раза, а затем через несколько (2–3) дней — еще в 2 раза, после чего спустя еще 2–3 дня возможна их полная отмена. В случае необходимости темп отмены может быть еще более плавным [2, 124, 155, 171].

99

Глава 13

Прочие антигипертензивные препараты

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон, эплеренон)

Среди препаратов этой группы (см. гл. 8) в лечении АГ более изучен спиронолактон [123, 147]. Накоплен достаточно большой опыт его применения в лечении резистентной АГ. В течение предыдущего десятилетия подобные данные были представлены и для эплеренона [155]. Эплеренон является более новым препаратом, обладающим в сравнении со спиронолактоном лучшим профилем переносимости (с существенно меньшей частотой побочных эффектов, связанных с влиянием на андрогеновые и прогестиновые рецепторы, в том числе гинекомастии, снижения либидо, аменореи, др.) [63, 155].

Оба препарата находят широкое применение (в первую очередь, для улучшения СС-прогноза, но также и как калийсберегающие диуретики) в лечении больных хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ [61a, 123, 174]. Эплеренон также используют с целью улучшения СС-прогноза у пациентов с ОКС (включая как нестабильную стенокардию, так и все варианты ИМ), а также у постинфарктных больных [41, 123, 219]. В недавно завершившемся крупном исследовании спиронолактон не продемонстрировал существенного благоприятного влияния на прогноз у больных хронической СН с сохранной фракцией выброса ЛЖ [175].

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов в лечении АГ преимущественно находят применение у следующих категорий больных (если нет противопоказаний) [69, 124, 155, 171]:

•при отсутствии адекватного контроля АД на фоне стандартно используемой комбинации из 3 групп антигипертензивных препаратов: ингибитора АПФ или сартана + БКК + диуретика. Считают, что частой причиной резистентности АГ к подобной комбинации трех препаратов в адекватных дозах является избыточное образование альдостерона;

•хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ;

•после ИМ (эплеренон);

•у лиц с ПА (см. гл. 19).

Среди побочных эффектов антагонистов минералокортикоидных рецепторов заслуживает отдельного рассмотрения гиперкалиемия. Частота ее

100