3. Нарушениесинтезаколлагена.Цитокиныихемокины

Повышенныйсинтезколлагенафибробластами,выделеннымиизочаговпоражения,являетсяоднойизосновныххарактеристиксклеродермиииможет

бытьтесносвязансеепатогенезом.Восноветакойформытканевогоответалежитактивацияфибробластов,вызывающаяповышенноеотложениеклеткамивнеклеточногоматрикса,являющеесяглавнымпризнакомзаболевания[Влади-мирцевВ.А.,1982].Можносказать,чтосутьпроцессов,лежащихвосновепа-тогенезасклеродермиисхожасзаживлениемраны,вышедшимиз-подконтроля.Многиеисследованияпозволяютпредположить,чтоключевуюрольвданномпроцессеиграеттрансформирующийфакторростаβ(TGF-β).Вбиоптатахупациентовсосклерозирующимизаболеваниямикожи,включающимисистем-ныйсклерозиограниченнуюсклеродермию,былвыявленповышенныйсинтезTGF-β1[Higleyetal.,1994].ЭффектTGF-β1намезенхимальныеклетки-син-тезкомпонентоввнеклеточногоматрикса.Былообнаружено,чтоTGF-β1повы-шаетэкспрессиюгенов,отвечающихза синтезколлагенаI, III,VI,VII, Xтипов,фибронектинаипротеогликанов.Такжевсубпопуляциифибробластовбылвы-явленсинтезразличныхизоформTGF-βитканевогоингибитораметаллопроте-иназ-3(TIMP-3)[Mattilaetal.,1998].TGF-βповышаетэкспрессиюTIMP-3,аTIMP-3ингибируетраспадколлагена.Такимобразом,синтезэкстрацеллюляр-ногоматриксаусиливаетсязасчетингибированиядеградацииматрикса,вы-званногоснижениемсинтезапротеаз[Massagueetal.,2000].

ЧленысуперсемействаTGF-βнетолькостимулируютсинтезвнеклеточ-ногоматрикса,нотакжеконтролируютнарасстояниивсефункциифибробла-стов,ответственныезарегенерацию:синтезцитокинов,экспрессиюинтегриновицитокиновыхрецепторов,атакжепролиферацию,дифференцировкуиапо-птоз.ВдобавокTGF-βвлияетнавоспаление,пролиферациюэпидермисаиан-гиогенезивсеважныесоставляющиепроцессарепарации.Этаособаяплей-отропиядействийсогласуетсяснаблюдением,чтовоспалительныеклетки,эн-дотелиоцитыикератиноциты,вдополнениекфибробластам,синтезируютре-цепторыкTGF-βисамиспособнысекретироватьTGF-β[Deryncketal.,1997].

Какбылоотмеченовыше,процессотложениякомпонентоввнеклеточногоматриксаприсклеродермииможносравнитьсзаживлениемраны.Физиологи-ческоезаживлениераныявляетсясамоограниченнымпроцессом:когдавране

откладываетсядостаточноеколичествоматрикса,фибробластыилипереходятвизначальноепокоящеесясостояниеилиподвергаютсяапоптозу.Отложениематриксаограниченои,такимобразом,рубцеваниепредотвращается[O’KaneSetal.,1997].Напротив,припатологическомрубцеваниифибробласты,активи-рованныенеизвестным«травмирующим»стимуломпродолжаютсинтезироватькомпонентыматриксаипрофибротическиецитокины,дажепоследостиженияполногозаживления.Временныеипространственныеограниченияутрачивают-сяиразвиваетсяхроническийпрогрессирующийсклероз.ПрисклеродермиифибробластысамисекретируютTGF-β,атакжефакторростасоединительнойткани(CTGF)[Shi-Wenetal.,2000].Крометого,фибробластахприсклеродер-мииповышенаэкспрессиятканевогоингибитораметаллопротеиназиингиби-тораактиватораплазминогенаI(PAI-1),тогдакаксинтезколлагеназыIнару-шен[Shimuzuetal.,2008].

СуществуеттриизотипарецепторовTGF-β1:I,IIиIII,причемIиIIизо-типыучаствуютвпередачесигналовTGF-β1.РецепоркTGF-β1IIтипа(TGF-β1RII)связываетTGF-β1,затемвпроцессвовлекаетсярецепторкTGF-β1Iтипа(TGF-β1RI)сформированиемгетеромерногокомплекса.Комплексможетигратьрольпрямоготранскрипционногофактора,аможетненапрямуюрегули-роватьтранскрипциюгеновпутемвзаимодействиясдругимитранскрипцион-нымифакторами.ВкоженормальногочеловекамРНКTGF-β1RIиTGF-β1RIIэкспрессируетсявзначительномколичествев волосяныхфолликулахи сальныхжелезах,вумеренномколичествевэпидермисеикровеносныхсосудахивне-значительномколичествевверетеновидныхклеткахмеждупучкамиколлагено-выхволокон.Методомгибридизацииinsituвбиоптатахкожиубольныхогра-ниченнойсклеродермиейбылавыявленаповышеннаяэкспрессиямРНКTGF-β1RIиTGF-β1RIIвволосяныхфолликулах,сальныхжелезахиверетеновидныхклетках,иумереннаявэпидермисеикровеносныхсосудах.Вбиоптатахболь-ныхсклеродермиинаблюдалосьповышенноеколичествоверетеновидныхкле-токиповышенная экспрессиямРНКTGF-β1RIиTGF-β1RII.Прибольшемуве-личениибылоустановлено,чтоверетиновидныеклеткиморфологическисоот-

ветствуютфибробластам.Прииммуногистохимическомисследованиибылтак-жевыявленповышенныйсинтезTGF-β1RIиTGF-β1RIIвфолликулах,сальныхжелезахифибробластах,атакжевкруглыхклеткахвокругкровеносныхсосу-дов.Приокрашиваниигематоксилином,былоустановлено,чтоданныеклеткиморфологическисоответствовалилимфоцитам.Обатипарецепторовсинтези-руютсяводинаковомколичестве[Kuboetal.,2001].Висследованияхinvitroустановлено,чтоповышеннаяэкспрессиямРНКэтихрецепторовкоррелируетсповышеннымуровнеммРНКα2(1)коллагена[Kawakamietal.,1998].Такимоб-разом,можнопредположить,чтоповышениеуровнясинтезаTGFβиувеличе-ниечислаегорецепторовведеткповышенномусинтезукомпонентоввнекле-точногоматрикса,включаяколлаген.ФибробластычувствитеьныкэффектамTGFβинаходятсявперсистирующемактивированномсостоянии,поддержи-ваемомзасчетаутокринно/паракриннойрегуляциисучастиемсигналовTGFβиCTGF.Механизмданнойрегуляцииможетбытьобъясненслудующимобра-зом.Воспалительныеклетки,инфильтрирующиеочагпоражениясекретируютTGFβ.Вответпроисходитактивацияфибробластовисекрецияими(аутоин-дукция)TGFβиCTGF.Данныецитокиныстимулируютсинтезировавшуюихклеткуиприлежащиефибробласты,которыетакимобразомсамистановятсяактивированными.Врезультатеустойчивогопаракринно/аутокринноговоздей-ствиянафибробластыпроисходитпрогрессивноеотложениевнеклеточногоматриксаитканевойфиброз.Даннаяособенностьпатогенезаможетбытьпод-твержденавозможностьюнормализоватьповышеннуюпродукциюколлагенаспомощьюнейтрализующихантителкTGFβ[Ihnetal.,2001].

ИЛ-4такжерегулируетпролиферациюфибробластов,экспрессиюгеновисинтезкомпонентовэкстрацеллюлярногоматрикса,такихкакколлагенисинас-цин.Былоустановлено,чтоИЛ-4повышаетсинтезтканевогоингибитораме-таллопротеиназ2(TIMP-2)вдермальныхфибробластахзасчеткаскадамито-ген-активныхпротеиновыхкиназ,атакжезасчетусилениясинтезаTGFβ.Уве-личениепродукцииИЛ-4выявленовсыворотке,атакжевактивированныхпе-риферическихмононуклеарныхклеткахкровипациентовссистемнымсклеро-

зом[Elovicetal.,1998].Былопоказано,чтоуровеньИЛ-4повышенвобразцах,взятыхизпораженныхучастковкожиупациентовсосклеродермией[Okanoetal.,1996].Важноотметить,чтоуровниИЛ-4всывороткекровиупациентовсочаговойсклеродермиейбылиповышенына14-47%всравнениисгруппойконтроля[Veldhoenetal.,2006].ПрофибротическаяактивностьИЛ-4приводиткусиленнойпродукцииэкстрацеллюлярногоматриксаопосредованночерезStat6белок.Stat6можетусиливатьтранскрипциюгенаTGFβ.

TGFβможетбытьвовлеченнетольковфибротическийпроцесс,нотак-жеиваутоиммунныйответприсистемномсклерозе.Сравнительнонедавнобылопродемонстрировано,чтоподклассТ-хелперов,продуцирующихинтер-лейкин-17играетключевуюрольвразвитиитканевогоаутоиммунногоответа[Takeharaetal.,2005].ИЛ-17-потентныйвоспалительныйцитокинсплей-отропнымдействием.ИЛ-17регулируеттканевоевоспаление,индуцируяэкс-прессиюпровоспалительныхцитокинов,такихкакИЛ-6иФНОα,хемокинов,какмоноцитарныйхематоксическийбелокимакрофагальныйвоспалительныйбелок2иматриксныхметаллопротеиназ,медиирующихвоспалениеиразруше-ниеткани.TGFβиИЛ-6индуцируютразвитиеTh-17линии[Takeharaetal.,2005].ПовышенныеуровниИЛ-17былиобнаруженыупациентовссистемнымсклерозом,особеннонараннихстадияхисограниченнымиформами[Serpieretal.,1997].Установлено,чтоИЛ-17усиливаетпролиферациюфибробластов,нонеусиливаетвнихсинтезколлагена[Needlemannetal.,1985].УбольшинствапациентовссистемнымсклерозомсывороточныйуровеньИЛ-17повышен,позволяяпредположить,чтоИЛ-17участвуетвпатогенезесклеродермическогопроцесса[Murotaetal.,2008].ВозможнонарушениерегуляциисинтезаTGFβиИЛ-17можетпривестикдисбалансуTh17иТ-регуляторов.Болеетого,ИЛ-17стимулируетсинтезИЛ-6иИЛ-8иусиливаетвфибробластахчеловекаповерх-ностнуюэкспрессиюмолекулмежклеточнойадгезии1[Yamaneetal.,2000].ПосколькуИЛ-17усиливаетсинтезвнутриклеточныхметаллопротеиназ,спо-собствующихметаболизмуколлагена,повышенныйсинтезИЛ-17можетслу-

житьвкачествезащитногомеханизмаприфиброзе[Takeharaetal.,2005;Murotaetal.,2008].

TGFβиопосредованныедействиемTGFβмедиаторыиндуцируютсин-тезэндотелиальнымиклеткамиэндотелина-1.ПосколькуЭТ-1-веществосва-зоконстрикторнымдействием,нарушениесосудистойэластичностиивазоре-лаксацииможетбытьвызваноповышеннымуровнемэндотелина.Крометогоэндотелин-1стимулируетсинтезфибробластамиколлагенаи,такимобразом,осуществляетсвязьмеждуваскулопатиейисклерозом[Shi-Wenetal.,2000].Эндотелинможетиндуцироватьсинтезфактораростасоединительнойткани(CTFG)иможетвоздействоватьнаиндукциюсинтезаколлагенапутемактива-цииCTFG[Horstmeyeretal.,2005].Крометогоонспособенвызыватьдиффе-ренцировкумиофибробластоввфибробласты.Циркулирующийэндотелин-1былвыявленупациентовсдиффузнымииограниченнымиформамисистемно-госклероза,позволяяпредположить,чтоуровнирастворимогоэндотелина-1могутслужитьмаркеромфиброзаисосудистогоповреждения.Данныефакторыподчеркиваютзначениеэндотелинаприсклеродермии[Veldhoenetal.,2006].

ИЛ-6-перспективнаятерапевтическаяцельприсистемномсклерозе.По-вышениеуровняэтогоцитокинапроисходитвсывороткепациентовссистем-нымсклерозомикоррелируетсактивностьюзаболевания[Matsushitaetal.,2006;Satoetal.,2001].КрометогоуровеньИЛ-6повышенвгистологическихобразцахочаговпораженияупациентовссистемнымсклерозоми,какправи-ло,встречаетсянапозднихстадияхзаболевания[Kochetal.,1993].ИЛ-6спон-танносекретируетсямоноцитамиифибробластами,изолированнымиупациен-товссистемнымсклерозомикультивированнымиinvitro[Hasegawaetal.,1998].Этоплейотропныйцитокинсмножествомфункций,участвующихвпа-тогенезеданногозаболевания.

Вероятно,ИЛ-6является«переключателем»междуактивнымихрониче-скимвоспалением[Kaplanskietal.,2003].Онтакжеможетприниматьучастиевперсистированиихроническоговоспаления,стимулируяпаракриновуюсекре-циюИЛ-6фибробластамииэндотелиальнымиклетками.Эндотелиальныеклет-

кинеэкспрессируютрецепторыИЛ-6RимогутотвечатьнадействиеИЛ-6че-резпередачусигналов,толькокогдаданныйцитокиннаходитсявсвязанномвидесраствореннымирецепторамиИЛ-6R(sИЛ-6R);данныйкомплексдалеесвязываетсясповсеместносинтезируемымрецепторомgp130.Такимобразом,баланс этихтрехэлементовопределяет,происходитлипередачасигналов ИЛ-6.Несмотрянато,чтосывороточныеуровниИЛ-6присистемномсклерозекрай-негетерогенны,этонеозначает,чтооннеучаствуетвпатогенезеупациентовсотносительнонизкимисывороточнымиуровнями,посколькуэтоместныекле-точныеконцентрацииИЛ-6,которыемогутбытьважными,особенновсвязистем,чтосуществуютциркулирующиезапасыsИЛ-6Rиgp130,способныеаб-сорбироватьИЛ-6.Общийбалансможетзависетьотобъемапоражения.Этоможетобъяснить,почемуповышенныеконцентрацииИЛ-6связанысдиффуз-нойформойзаболеванияикоррелируетстяжестьюзаболевания,атакжепоче-муубольшинствапациентовссистемнымсклерозомнепроявляютсясистем-ныеэффектыИЛ-6[Barnesetal.,2011].