4. Терапевтическаяэффективностьметодовнаружноголеченияочаговойсклеродермии

Общаяоценкарегрессаклиническойсимптоматикиидинамикиизмене-нияиндексовактивностипроцессаикачестважизнипозволиладостоверноустановитьболеевысокуюэффективностьнаружногопримененияпрепарататакролимус0,1%,котораявыражаласьвтом,чтоположительныерезультатыле-чениясоставили71%,чтодостовернопревышалорезультатытерапиивкон-трольнойгруппе,применявшейстандартноелечение,на35%.

ТакойвысокийтерапевтическийэффектблокаторакальцинейринаможетбытьсвязанспредотвращениемактивациииперемещениювнутрьядраNFATбелков,гдеонисвязываютсясдругимитранскрипционнымифакторами,вчаст-ностиАР-1,атакжепромотерамигеновинтерлейкиновИЛ-4,ИЛ-10иИЛ-17,активируяпоследние.Какотмечалосьвыше,интерлейкин-4иинтерейкин-17играютважнуюрольвразвитиеаутиммунногоответаприсклеродермии,про-лиферациифибробластовисинтезекомпонентоввнеклеточногоматрикса.Кро-метого,такролимусблокируетAP-1пути,ингибируясистемуMAPкиназиопосредованноотрицательновлияянаэкспрессиюгеновc-Fosиc-Jun,вовле-ченныхвпатогенезсклеродермиисогласнорезультатампроведенногоисследо-вания.

100 %

80 %

60 %

40 %

20 %

0 %

1

Рис.24.Терапевтическаяэффективностьразличныхметодовнаружнойте-рапииубольныхсограниченнойсклеродермией

Нарисунке24представленаобщаятерапевтическаяэффективностьраз-личныхметодовлеченияограниченнойсклеродермии.

Общаятерапевтическаяэффективностьгруппелечениятакролимусомсо-ставила67,5%,чтодостоверновыше,чемвгруппестандартнойтерапии–46,7% .

Результатыпроведенныхисследованийсвидетельствуютопатогенетиче-скойобоснованностинаружноголеченияпрепаратомтакролимус0,1%,чтомо-жетповыситьэффективностилечениябольныхочаговойсклеродермииипоз-воляетрекомендоватьегокакметодвыбораприлечениибляшечнойформыданногозаболевания.

Глава4.Обсуждениерезультатов

НарушениясигнальногопутиTGFβпринятосчитатьключевымимолеку-лярнымимеханизмамиразвитияфиброзаприсклеродермии[Сottonetal.,1998].Данныйфакторроста-главныйпрофибротическийцитокин,участвующийваномальномотложенииколлагенаIиIIIтипов,атакжерегулирующиймноже-ственныеклеточныефункции,включаядифференцировку,пролиферацию,ми-грациюклеток,ангиогенезипрогрессиюклеточногоцикла[Zavadietal.,2005;Ferrarietal.,2005].ТакжеTGFβстимулируетростдермальныхфибробластоввкожечеловека[Dentonetal.,2004].Вбиоптатахкожипациентовсочаговойсклеродермиейспомощьюиммуногистохимиибылавыявленаповышеннаяре-активностьTGFβ[HigleyH.etal.,1994].Крометоговфибробластахприскле-родермииотмечаетсяповышенныйсинтезрецепторовкфакторуIиIIтипов,свидетельствуяовозможноммеханизмеаутокриннойрегуляцииданногосиг-нальногопути[Ihnetal.,2001].ТранскрипционныефакторысемействаAP-1яв-ляютсяключевымисигнальнымимолекуламипутиTGFβивовлеченывтран-скрипционнуюрегуляциюбольшогоколичествагеновклеточнойпролиферацииисинтезакомпонентоввнеклеточногоматрикса,управляемыхданнымсигналь-нымкаскадом.СистемаAP-1регулируетэкспрессиюгенаколлагена1вфиб-робластахкожи,атакжестимулируетпрогрессиюклеточногоциклазасчетмо-

дуляциирегуляторовклеточногоцикла,такихкакциклинD1ициклинE[Shaulianetal.,2001].Данныйфактпозволяетпредположить,чтоданнаягруппатранскрипционныхфакторовпредставляетодноизважныхзвеньевпатогенезаочаговойсклеродермии.Дляподтвержденияданнойгипотезынамибылиссле-довануровеньэкспрессиигеноввочагахбляшечнойсклеродермии.Еедосто-верноеизменениепозволилобырассматриватьданныегенывкачествеканди-датоввразвитиисклеродермическогопроцесса.Полученныеспомощьюмето-даПЦРвреальномвременирезультатысвидетельствуютобувеличенииэкс-прессиипрактическивсехгеновАР-1системывпораженнойсклеродермиейкоже,заисключениемгенаFRA-1(табл.23).

Таблица23ОсобенностиэкспрессиигеновAP-1вочагахпораженияубольныхсклеродермией

Ген	c-Jun	c-Fos	Fos-B	FRA-1	FRA-2	JUN-B	JUN-D	ATF-1	ATF-3	ATF-4
Изменениеэкспрессии	↑	↑	↑	↓	↑	↑	↑	↑	↑	↑
средниезначения	3.6±1.76	3.9±2.65	3.5±1.7	4,16±2,7	3.4±1.86	4±2.04	4.3±2.3	3,2±1.4	3.9±2.17	4.6±3

ПовышеннаяэкспрессиягеновкомпонентовАР-1системывпораженнойсклеродермиейкожеможетбытьобусловленаихучастиемвTGF-β1сигнальномкаскаде,индуцирующемэкспрессиюгенаколлагена1типа.Запоследниегодыбольшойпрогрессбылдостигнутвизученииэкспрессииданногогенаиеерегуляциивответнавоздействиеразличныхцитокиновифакторовроста.Известно,чтоучастокгена,расположенныймежду265и241параминуклеотидов,связывающийтранскрипционныйфакторAP-1иотвечающийзавысокуюбазальнуюпромотернуюактивность,играетключевуюрольвэффектеTGFβ.Мутациявданномучасткеприводиткпрактическиполнойпотереответанавоздействиетрансформирующегофакторароста[Сhungetal.,1995].

Вчастностиранеебылоустановлено,чтофибробласты,нокаутныепогенуJUN-D,оказывалисьмалочувствительныкTGF-βстимуляцииипродуцировализначительноменьшеколлагена[Palumboetal.,2011].Известно,чтоэкспрессиягенаJunDусиливаетсяподвоздействиемTGF-β1,одновременносэтимобнаруживаетсямаркерактивностиTGF-β1-фосфорилированныйбелокSmad3,крометоговфибробластахсдефицитомJunDотмечаетсярезкоеснижениеэкспрессиитаргетныхгеновTGF-β1[Gabrielietal.,2009,Alanoreetal.2006].ВфиброзированнойкожепациентовссистемнымсклерозомбыловыявленоусилениеэкспрессиигенаJUN-DзасчетактивацииклассическогоSmadфакторомростаTGF-β1.ПовышеннаяэкспрессиягенанаблюдаласьтакжевкультурахфибробластовбольныхссистемнымсклерозомinvitroвсоответствиистеориейаутокриннойактивацииTGF-β1.Внашемисследованиимаксимальноеувеличениеэкспрессиибылоотмеченоупациентасраспространеннойформойочаговойсклеродермиисобширнымиочагамипоражения.Темнеменееважнозаметить,чтодостовернойзависимостимеждураспространенностьюпроцессаиповышениемэкспрессииотдельныхгеновнебыловыявлено.

Исходяизмолекулярно-биологическихпринциповсинтезаколлагенаIтипаTGF-βявляетсяактиваторомэкспрессиигенаJunBвфибробластах[Mauvieletal.,1993].TGF-βиндуцируетпролонгированноеповышениеэкспрессииJunBминимумна24часа[Gervasietal.,2012].ТранскрипционныйфакторJunBингибируеттранс-активациюгенаколлагеназыипредотвращаетееактивациюдругимифакторамисистемыAP-1,вчастностиC-Jun.Известно,чтоTGF-βусиливаетэкспрессиюгенаjun-Bвмезенхимальныхклетках[Chungetal.,1996].ДанныйгенвсвоюочередьявляетсянемедленнымраннимтаргетнымгеномвсигнальномпутиTGF-β-Smad.СовместностранскрипционнымфакторомATF-3,экспрессиякотороготакжеанализироваласьвданномисследовании,Jun-Bучаствуетврепрессиибелкаингибиторадифференцировки-2(Id-2),антагонистаTGF-βиндуцированнойэпителиально-мезенхимальнойтранзиции.Данныйпроцессвноситважныйвкладв

формированиемиофибробластовиподобныхимклеток,регулирующихотложениебелковвнеклеточногоматрикса,такихкакколлагенифибронектин.ПриэтомнокаутированиеклетокпогенуJunBприводилокблокировкеразрывамежклеточныхсвязей,синтезупрофибротическихбелковиформированиюклеточно-матриксныхсвязей.JunBрегулируетформированиеданныхсвязей,способствуяиндукциисинтезаинтегринаβ3иактин-стабилизирующегобелкатропомиозина.Вдобавокданныйтранскрипционныйфактороблегчаетсинтезматриксныхбелков,такихкакфибронектин,засчетвзаимодействиясбелкамисигнальногопутиTGF-βSmad3и4ивоздействиянасвязывающуюспособностьДНКиособенностирегуляциигенов[Zhangetal.,1998].Суммируяприведенныеданные,можносделатьвыводоважнойролитранскрипционногофактораJunBвпрофибротическомответенавоздействиеTGF-βиэпителиально-мезенхимальнойтранзиции.JunBфункционируетвкачественемедленногораннегофактора,осуществляющегоконтрольтранскрипцииключевыхфакторов,участвующихвремоделированиицитосклета,формированииструктурадгезиииперестройкевнеклеточногоматрикса[Bianchietal.,2010].Такимобразом,JUNB-важныйбиомаркеритерапевтическаяцельвлечениифиброзирующихзаболеваний.ВданномисследованииотмечалосьусилениеэкспрессиигенаJunBвобластисклеродермическихбляшекпосравнениюснепораженнойкожей.Несмотрянато,чтомаксимальноеизменениеэкспрессиигенанаблюдалосьупациенткисгенерализованнойформойсклеродермии,зависимостьмеждупоказателямиэкспрессииираспространенностьюпроцессаненаблюдалась.ДанныеизменениямогутслужитьмаркеромактивациипатологическогопутиTGF-β,приводящегокпатологическомуотложениюколлагенаиперестройкевнеклеточногоматриксаупациентовсочаговойсклеродермией,крометогоданноеизменениеможеткосвеннослужитьобингибированииколлагеназыIвочагахпоражения.

Геныс-Junис-Fosпредставляютсобойдваосновныхкомпонентасистемы

AP-1ихарактеризуютсяспособностьюформироватьгетеродимер,

взаимодействующийс ДНКиизменяющийтранскрипционнуюактивность.Генс-Junявляетсяпотенциальнымактиваторомпромотерагенаколлагеназы.ПовышеннаяэкспрессияданногогенаоказываетблокирующеедействиенаTGF-βиснижаетбазовуюактивностьпромотерагенаколлагенаIдо60%.Увеличениеэкспрессииc-Junвозникаетвответнаповышениесинтезаколлагенаинеобходимадляегорегуляции.посвоейфункцииданныйгенявляетсяантагонистомJun-BиизменениявегоэкспрессиимогутразвиватьсярефлекторновответнаизмененияэкспрессииJun-B[Сhungetal.,1995].

Висследованииупациентовссистемнымсклерозомотмечалосьповышениеэкспрессиигеновc-Junис-Fosвфибробластах,выделенныхизочаговпоражения,причемпрерываниеаутокриннойстимуляцииTGF-βспомощьюнейтрализующихантителприводилокрезкомуснижениюуровнямРНКданныхгенов.БолеетогопристимуляцииздоровыхфибробластовфакторомTGF-βприводилокзависимойотвремениповышеннойэкспрессииc-Junиc-Fosнауровнем-РНКибелковомуровнеи,такимобразом,повышеннойтранскрипционнойактивностиAP-1системы.Привоздействиинафибробласты,выделенныеубольныхсистемнымсклерозом,селективнымингибиторомсистемыAP-1T-5524,ранеепродемонстрировавшимэффективностьin-vitroвразрешенииколлаген-IIиндуцированногоартритауDBA/1J-мутантныхмышей,значительноснижалиндукциюмРНКколлагенаIиIIтипов,фибронектина.Селективноеингибированиедимерас-Jun/c-FosзасчетвоздействияT-5524снижалаактивациюфибробластовисинтезколлагена,какinvitro,такивживыхмоделях.ТакимобразомвоздействиеингибитораT-5224прерывалопрофибротическиеэффектыTGF-βнасинтезколлагенаидифференцировкуфибробластоввмиофибробластычерезсистемуAP-1[Avouacetal.,2012].

Вданномисследованиивочагахпораженияотмечалосьдостоверноеувеличениеэкспрессииданногогена,причемсреднеезначениеизмененияэкспрессиибылониже,чемдлягенаJun-B(3,6против4).Этообстоятельствотребуетдальнейшегоподтверждениянабольшейгруппеиспытуемых,однако

можнопредположить,чтоувеличениесинтезатранскрипционногофактораС-Junвозникаетрегуляторновответнаповышенныйпатологическийсинтезколлагена,всвоюочередьболеенизкиепоказателиэкспрессиигенамогутбытьпризнакомнедостаточностикомпенсаторныхвозможностейвпределахочагаупациентовсосклеродермией.Втожевремя,учитываяданные,полученныеAvouacetal.висследованияхнафибробластах,выделенныхупациентовссистемнымсклерозом,экспрессиюданногогенаследуетрассматриватьвсовокупностисэкспрессиейгенаc-Fos,посколькуданныетранскрипционныефакторыоказываютвоздействиенатранскрипциюДНКпутемвзаимодействиясучасткамиввидегетеродимеров,анокаутированиеклетокпообоимгенамприводилакрезкомуснижениюбазальногосинтезаколлагенакаквпатологических,такивздоровыхфибробластах.

Висследованияхупациентовссистемнымсклерозомопытнымпутембылоподтверждено,чтоповышениеэкспрессиигенаFra-2играетключевуюрольвгиперпродукцииколлагена.Фибробласты,выделенныеупациентовссистемнымсклерозом,нокаутированныеподанномугенудемонстрируютснижениесинтезаколлагенанабазовомуровнеинафонестимуляции.ВажнуюфункциювповышенииэкспрессиигенаFra-2играеткиназаERK,ключевойкомпонентсигнальногопутиTGF-β,ингибированиекоторойблокируетстимулирующеедействиефактораростанатранскрипциюгенаFra-2[Reichetal.,2009].Предполагается,чтоданныйгениграетключевуюрольвразвитиифибротическихзаболеваний.Умышей,трансгенныхпоFra-2отмечалосьформированиефиброзалегочнойткани,втовремякакнокаутированиеданногогенаприводилокрезкомуснижениюбазальногоуровняэкспрессиигеновколлагена,атакжеиндукциисинтезаколлагенавответнастимуляциюпрофибротическимицитокинами.Темнеменее всывороткикровитрансгенныхмышейотсутствовалиантителактопоизомеразеIиэндотелиюсосудов[Eferletal.,2008].ВнашемисследованииуровеньэкспрессиигенаFra-2впораженныхучасткахпревышалуровеньэкспрессиивнепораженнойкожевсреднемв3.4раза,приэтомотсутствоваладостовернаязависимостьмаксимальныхуровней

экспрессииотформытечениязаболевания.ДанныеизменениямогутбытьсвязанысэффектамисигнальногопутиTGF-βи,вероятно,свидетельствуютобучастиигенаFra-2вформированиифиброза.КрометогоFRA-2можетвноситьвкадвформированиесосудистойпатологиивсклеродермическихочагах.Висследованияхнамышахбылопродемонстрировано,чтотрансгенноеусилениеэкспрессииFra-2умышейприводиткпролиферациигладкомышечныхклетоклегочныхсосудовсформированиемгистологическихизменений,напоминающихтаковыеучеловекаприлегочнойартериальнойгипертензии,атакжекпрогрессирующеймикроангиопатиисуменьшениемчислакапилляров.Крометогодоказаноувеличениеэкспрессииданногогенавсосудахпациентовссистемнымсклерозом[Verecchiaetal.,2007;Eferletal.,2008].

ВПЦРРВбиоптатовкожиувсехпациентовотмечалисьстойкоотрицательныерезультатыэкспрессиигенаFRA-1.Висследованияхнамышахранеебылопродемонстрировано,чтоFRA-1дефицитныхмышейотмечалосьразвитиетяжелогофиброзалегочнойткани,всвязисчемпредполагается,чтоданныйгенотвечаетзаотрицательнуюрегуляциюформированияфиброза.Нараннихстадияхпослевоздействияблеомициномутакихмышейотмечалосьболеевыраженноераннеенейтрофильноевоспаление,анапозднихстадияхнаблюдалисьболеетяжелыеипрогрессивныеинтерстициальныефиброзирующиеизменения,чем умышей снормальнымгенотипом.ТакимобразомгенFRA-1несетрегулирующуюфункциюограниченияформированияфиброза.Висследованияхinvitroпривоздействиинаэпителиальныеклетки,нокаутныепогенуFra-1,блеомициномиTGF-β1отмечаласьповышеннаяэкспрессиягенаколлагенаCol1A[Rajasekaranetal.,2012].

Результаты,полученныевданномисследованиидоказываютключевуюрольFRA-1впатогенезефибротическихизмененийнетолькоинтерстициальныхзаболеванийлегких,ноигиперпродукцииколлагенавкоже.Наибольшиепоказателисниженияэкспрессииотмечалисьупациенткисвыраженнымуплотнениемочага,атрофиейифибрознымиизменениямивбляшках,чтовместесобщейтенденциейингибированияданногогенасистемы

одинможетсвидетельствоватьовыраженныхнарушенияхвсистемеотрицательнойрегуляцииотложениявнеклеточногоматриксаупациентов.Висследованияхin-vitrocфибробластамилегкихустановлено,чтопротективныйэффектFRA-1связансрегуляциейпровоспалительныхсобытий,экспрессиейпро-фибротическихифибротическихгеновитрансдифференциациейэпителиальныхклетокифибробластов[Meganetal.,2012].Несмотрянадоказанноеучастиеразличныхэффекторныхпутейвформированиифибротическихизмененийкожидосихпорнеразработаноихэффективноголечения.ТакимобразомтаргетнаяактивацияFra-1можетбытьперспективнымсточкизрениятерапиисклеродермии.

УпациентовсочаговойсклеродермиейтакжеотмечалосьувеличениеэкспрессиигенаFosBвочагахвсреднемв3,5±1,7раза.ГенFos-BпредставляетсобойкомпонентсемействатранскрипционныхфакторовAP-1,участвующийврегуляциидиффренцировкиостеобластовиформированиикости[Haasperetal.,2008].Повышеннаяэкспрессияданногогенавпораженныхсклеродермиейучасткахкожиможетбытьсвязанасучастиемданного генаврегуляциисинтезаколлагенаIIIтипа.Какотмечалосьвыше,восновесклеродермическогопроцессалежитпатологическоеотложениеколлагенаIиIIIтипа.Висследованиях,проведенныхinvitroSchuermannetal.былопродемонстрировано,чтовфибробластах,трансформированныхпогенуfosBотмечалосьповышениеэкспрессиигенов,кодирующихсинтезαцепейколлагенаIIIтипа.Такжеповышениеэкспрессииданногогенавочагахможетсвидетельствоватьобактивацииапоптотическогопроцессавклетках,регулируемогоTGF-β.Ранеебылоустановлено,чтоподавлениефункцииFosBприводилокзначительномунарушениюапоптоза,индуцированногоTGF-βсигнальнымпутем.ВовремяданногопроцессапроисходитиндукцияэкспрессиигеновJunDиFosB,ихдимервсвоюочередьактивируеттранскрипциютаргетныхгенов,ответственныхзаапоптоз[Yamamuraetal.,2001].Активацияданногогена,выявленнаявбляшкахупациентовсочаговой

склеродермией,можетсвидетельствоватьобактивацииапоптозавклеткахвпределахочага.

Результаты,полученныеспомощьюметодаПЦРвреальномвремени,свидетельствуютобувеличенииэкспрессиигеновATF-1,ATF-3иATF-4увсехпациентоввпораженнойсклеродермиейкоже.Патологическаяактивацияэкспрессииданныхгенов,каккомпонентовтранскрипционногокомплексаАР-1,можетбытьобусловленаихучастиемвTGF-β1опосредованномпутиразвитияфиброзаипатологическоговоспаления.Вчастностивисследованияхнаклеткахкарциномымолочнойжелезыбылопродемонстрировано,чтоэкспрессиягенаATF-3повышаетсяподдействиемTGF-β1.ДанныйтранскрипционныйфакториграетинтегрирующуюрольдляTGF-β1,усиливаяэкспрессиюеготаргетныхгенов,крометогоATF-3усиливаетэкспрессиюсамогоTGF-β1попринципуположительнойобратнойсвязидлясигнальногопутиTGF-β1[Yinetal.,2010].ATF-3усиливаетэкспрессиюгенаTGF-β1напрямуюатакжечерезусилениеэкспрессиигеновинтегриновαvиβ6-двухгенов,вовлеченныхвактивациюTGF-β1[Jenkinsetal.,2008].ТранскрипционныйфакторATF-3индуцируетсябольшимколичествомстрессовыхсигналовиможетслужитьсвязующимзвеномдляразличныхсигналов,направляяихэффектывсигнальныйпутьTGF-β1[Yinetal.,2010].УчитываяключевуюрольTGF-β1впатогенезесклеродермическогопроцессаповышеннаяэкспрессияATF-3вочагахсклеродермииупациентовможетсвидетельствоватьоважнойролиданногофактораврегуляциифункцийTGF-β1.

УсилениеэкспрессиигенаATF-4упациентовсочаговойсклеродермиейбылонаибольшим,среднеезначениеизмененияуровняэкспрессиигенаоказалосьповышеннымв4,58±3раза.ФакторATF-4усиливаетэкспрессиюгеновстрессаэндоплазматическогоретикулума[Hardingetal.,2000].Предполагается,чтоданныйпроцессспособствуетформированиюфиброзавтканизасчетактивациипро-апоптотическихпатологическихпутей,индукцииэпителиально-мезенхимальнойтранзициииусилениювоспалительногоответа

[TanjoreHetal.,2012].КрометогофакторATF-4принятосчитатьоднимизключевыхтранскрипционныхфакторов,участвующихвклеточномответенаоксидантныйстресс,путемусилениябиосинтезаглутатиона.ОксидантныйстрессактивируетPERKпутьифосфорилированиефактораактивациитрансляцииeIF2α,чтоувеличиваетэкспрессиюгенаATF-4[Rutkowskietal.,2003].ВнормеATF-4постоянноэкспрессируетсявклеткахвнебольшихколичествах,новопределенныхусловияхклеточногострессапроисходитбыстраяиндукциягена.ВфибробластахATF-4координируетответнааминокислотноеистощение,оксидантныйстрессистрессэндоплазматическогоретикулумаипомогаетсбалансироватьокислительно-восстановительныйгомеостаз.Былопродемонстрировано,чтофибробластысдефицитомATF-4имелисклонностькгибелинафонеискусственногооксидантногострессаидепривацииаминокислот[Hardingetal.,2003].ВпигментныхклеткахсетчаткиARPE-19/HVP-16подвоздействиемоксидантногострессабылопродемонстрированоусилениеэкспрессиигенафактораростасосудистогоэндотелиязасчетATF-4механизмов,чтоможетбытьсвидетельствоватьобучастииданногофакторавангиогенезе[Roybaletal.,2004;Roybaletal.,2005].Оксидантныйстрессявляетсяоднимиззвеньевпатогенезасклеродермии,всвязисчемвысокиеуровниэкспрессииATF-4впатологическихочагахмогутсвидетельствоватьобадаптациитканикусловиямоксидантногострессаикосвенноподтверждатьегорольвпатогенезезаболевания.Учитывая,чтоприсклеродермииразвиваетсявоспалениемелкихсосудоввпределахпатологическогоочага,полученныеданныепозволяютпредположитьобучастииATF-4всосудистомпораженииприсклеродермии.

Такимобразом,исходяизанализалитературныхданныхиполученныхрезультатовисследования,генысизмененнойэкспрессиейвсклеродермическихочагахможноклассифицироватьнакатегории,каждуюизкоторыхможноиспользоватьвкачестветерапевтическоймишенивлечениизаболевания(табл.24).ТранскрипционныефакторыJunD,FRA2,Jun-Cис-Fos(вформедимера)исоответствующиеимгеныможноотнестикнапрямую

активирующимгиперпродукциюколлагена.Селективныеингибиторыданныхтранскрипционныхфакторовисоответствующихгеновявляютсяперспективнымилекарственнымипрепаратамиприочаговойсклеродермии.

Таблица24ФакторыAP-1каквероятныекомпонентыпатогенезаитерапевтическиемишениприочаговойсклеродеримии

	прямое↑гиперпродукцииколлагена	срывобратнойрегуляцииколлагеннообразования	косвенныепоказатели/регуляторыTGFβпути	антиоксидантнаясистема
Гены	с-JUN,c-FOS,JUN-D,FRA-2	FRA-1	ATF-3,JUN-B,FOS-B	ATF-4

ВтожевремяубольшинствапациентовотчетливонаблюдалосьстойкоеснижениеэкспрессиигенаFRA-1,внормеотрицательнорегулирующегосинтезколлагена.Всвязисэтимможновыделитьещеоднопатогенетическоезвено-срывобратнойрегуляцииколлагенообразования.ПротективныйэффектFRA-1можетбытьтакжесвязансрольюданноготранскрипционногофактораврегу-ляциипровоспалительныхмеханизмовитрансдифференциацировкиэндотели-альныхклетокифибробластов.АктивациясигнальногопутиFRA-1являетсяперспективнойтаргетнойтерапиейдляочаговойсклеродермииидругихфибро-зирующихзаболеваний.

ФакторыATF-3иJUN-Bневлияютнепосредственнонасинтезколлагена,однакоихфункцияважнавпатогенезеочаговойсклеродермиисточкизрениярегуляциисигнальногопутиTGFβ.Совместноэтифакторысоставляютрепрес-сивныйкомплекс,взаимодействующийсучасткамигенов,связывающихAP-1комплекс,ивпервуюочередьсгеномингибиторадифференцировки2,антаго-нистафункцийTGFβ.Крометого,какотмечалосьвышеJUN-B-важныйбио-маркерфиброза,засчетучастияврегуляцииремоделированияматриксаифор-мированиямежклеточныхвзаимодействий.Такимобразом,воздействиенадан-

ныйфактортакжеявляетсяоднимизвозможныхподходовккомплексномуле-чениюочаговойсклеродермии.ЗасчетположительнойобратнойстимуляцииэкспрессиигенаTGFβнапрямуюичерезсистемуинтегриновданныйATF-3становитсяважнойтерапевтическойцельюдлятаргетногоингибирования,по-сколькуингибированиеданногофактораможетпрерыватьпутьTGFβдоакти-вацииAP-1зависимыхпроцессов,впервуюочередьэтокасаетсягиперпродук-цииколлагена.

СредивсехгеновсистемыAP-1угенаATF-4отмечалосьнаибольшееуве-личениеэкспрессии.Данноеизменениесвидетельствуетовысокойактивностиантиоксидантнойсистемы,посколькутранскрипционныйфакторATF-4являет-сяиндукторомглутатионаисинтезируетсявклеткахвусловияхоксидантногостресса.Такимобразом,полученныеданныесвидетельствуютовысокомна-пряженииантиоксидантнойсистемыи,вероятно,важнойролиоксидантногострессавпатогенезесклеродермии.Антиоксидантыостаютсямалоизученнойкатегориейлекарственныхпрепаратов,нотемнеменееспектрзаболеваний,прикоторыхданнаягруппапрепаратовможетбытьэффективнойпостояннорасши-ряется.Однойизтакихнозологийможетстатьочаговаясклеродермия.

Исходяизполученныхданных,воздействиенавсевыделенныевышетера-певтическиемишени,вероятно,моглобыпрерватьпатологическийпроцессиразвитиесклеродермии,однаковажноучитыватьтотфакт,чтомежгенныевза-имодействия,атакжетонкостисигнальныхпутейдосихпоростаютсязагадкойдляученых.Поэтомупоследствияполногоперекрытиясигнальныхпутейневсегда можетприводитькжелаемымрезультатам.Вчастностивисследованиях,проведенныхнаживотныхмоделяходновременноеблокированиеэкспрессиигеновJunBиc-Junприводилокфенотипическимизменениямсгистологиче-скимиимолекулярнымипризнаками,соответствующимипсориазу,включаяразвитиеартрита.СелективноеингибированиеJunBилиc-Junнеприводилокуказаннымизменениям[Zenzetal.,2005].Данныерезультатысвидетельствуютонеобходимостидетальногоисследования«выключения».