- •Имении.М.Сеченоваминздраварф
- •Насоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук
- •Глава1.Обзор литературных данных 11
- •Глава2.Материалыиметодыисследования 43
- •Глава3.Результатыисследования 64
- •Глава4.Обсуждениерезультатов 98
- •Списокиспользованныхсокращений
- •ВведениеАктуальностьтемы
- •Цельисследования:
- •Задачиисследования:
- •Научнаяновизна
- •Практическаязначимостьработыивнедрения:
- •Личныйвкладавтора
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Апробациядиссертации:
- •1.1.1.ОбщаяхарактеристикаиструктурасистемыAp-1
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеинтерлейкинов
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеколлагенаIтипа
- •РольтранскрипционныхфакторовАр-1впатогенезезаболеванийкожи
- •Патогенезсклеродермии
- •Сосудистаядисфункция
- •Аутоантителаприсклеродермии
- •Нарушениесинтезаколлагена.Цитокиныихемокины
- •Оксидантныйстресс
- •Клиникаочаговойсклеродермии
- •Фотография1.Бляшечнаяформасклеродермии,эритематозныйочаг
- •Фотография2.Пациенткасбуллезнойформойочаговойсклеродермии
- •Фотография3.Очаговаясклеродермия,генерализованнаяформа
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикапациентов
- •Фотография4.Очаговаясклеродермия,бляшечнаяформа,прогрессирую-щаястадия
- •Фотография5.Бляшечнаясклеродермия.Индурациябляшки
- •Фотография6.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагиколичествомболее4впределах1анатомиче-скойобласти-туловища
- •Фотография7.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагивпределахнесколькиханатомическихобластей
- •Характеристикаисследуемойгруппыпациентов
- •Общаяхарактеристикаметодатерапии
- •Оценкакачестважизнибольных
- •ОпределениеуровняэкспрессиигеновсемействJun,Fra,FosиAtFврежимереальноговремени Взятиеипервичнаяобработкаисследуемогоматериала.
- •Анализэкспрессиигенов,кодирующихкомпонентовтранскрипционно-гофактораAp1вбиоптатахкожиизочаговсклеродермии.
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования.
- •Глава3.Результатыисследования
- •ОсобенностиэкспрессиигеновсистемыAp-1упациентовсочаговойсклеродермией
- •Фотография9.Пациеткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьмаксимальнойснижениеэкспрессиигенаFra-1
- •Фотография10.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьдостоверноеувеличениеэкспрессиигенаJunB
- •Фотография11.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойдостоверноотмечалосьмаксимальноеувеличениеэкспрессиигенаFosb
- •Клиническаяэффективностьнаружнойтерапиипрепаратомтакроли-мус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •ДинамикаиндексаактивностиираспространенностипроцессаmLoSsi
- •Изменениепоказателейкачестважизниупациентовочаговойсклеро-дермиейнафоненаружнойтерапии
- •Терапевтическаяэффективностьметодовнаружноголеченияочаговойсклеродермии
- •Глава4.Обсуждениерезультатов
- •Перспективылекарственнойтерапииочаговойсклеродермии
- •Оценкаклиническойэффективностинаружногопримененияпрепара-татакролимус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Клиническаяэффективностьнаружнойтерапиипрепаратомтакроли-мус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
Клиническаяоценкаэффективноститерапиимазьютакролимус0,1%осуществляласьспомощьюиндексаактивностиочаговойсклеродермии,измерявшегосядоначалатерапии,впроцессеипоеезавершениииучитывающегораспространенностьитяжестьклиническойсимптоматики.
Cэтойцельюанализировалисьследующиеклиническиекритерии:исчез-новениеэритемыивенчикаростапопериферииочагов,уменьшениеихразме-ров,уменьшениеинфильтрации.
Всепациентызавершилиполныйкурслеченияинепропустилиниодногоконтрольноговизита.
Нафонепримененияпрепарататакролимусвосновнойгруппеотмечаласьболеевыраженнаяположительнаядинамикавотношенииклиническихпрояв-ленийбляшечнойсклеродермии(рис.12).Упациентовосновнойгруппыре-грессклиническойсимптоматикивсреднемсоставлялдляэритемы86,2%идляиндурации–71,2%,чтодостовернолучше,чемвконтрольнойгруппе–38,2%и34,9%соответственно.
|
|
|
|
100 %
75 %
50 %
25 %
0 %
Группа1до леченияГруппа2до лечения такролимус стандартнаятерапия
Рис.12.Динамикаизменениястепенивыраженностиклиническойсимптоматики(%)убольныхограниченнойсклеродермиейподвлияниемпроводимыхметодовлечения
Вгруппеконтролятакжеотмечалосьвыраженноеснижениепоказателей,однакоизменениеихдинамикинебылостользначительным(табл.19).
Таблица19
ДинамикаиндексаактивностиираспространенностипроцессаmLoSsi
приограниченнойсклеродермиипослеразличныхметодовлечения
-
Признак
1группа(основная)
2группа
(контрольная)
долечения
послелече-ния
долечения
послелече-ния
Эритема
4,975±0,518
1,975±0,572
Р1*
5,025±0,38
4,058±0,394
Р2**
Инфильтрация
3,975±0,241
1,225±0,232
Р1*
4,275±0,344
3,525±0,336
Р2*
Суммарный ин-декс
13,552±0,693
3,425±0,664
Р1**
12,187±1,151
7,555±0,923
Р2*
Примечание:Р1–сравнениеспоказателямидолечения,Р2–сравнениесосновнойгруппой;*-р<0,05;** -р<0,01.
Такимобразом,наиболее выраженное снижениеобщегопоказателяиндек-сатяжестипатологическогопроцессаотмечалосьвгруппе,применявшейта-кролимус,приэтомсуммарныйиндексснизилсяна75,2%,втовремя,каквгруппеконтроляредукциясоставила37,2%.
ПрисравнительноманализеизмененияиндексаактивностисклеродермииmLoSSIиегопоказателейприповторяющихсяизмеренияхудвухгрупппаци-ентовбылавыявленаследующаядинамика.
Посленаружногоприменениямазитакролимус0,1%у40пациентоввос-новнойгруппеклиническоевыздоровлениеотмечалосьу6(15,0%),значитель-ноеулучшение-у20(50,0%),улучшениеу2(5,0%),стабилизацияпроцессау8пациентов(20,0%),иу4больных(10,0%)отсутствовалэффектотлечения.Та-кимобразом,терапевтическийэффектнаблюдалсяу70,0%больных.
Вгруппепациентов,получавшихстандартноенаружноелечениестерои-дамисильногоклассатерапевтическийэффектотмечалсялишьв32,5%случа-ев,приэтомснижениеклиническоговыздоровлениянеотмечалосьниводномслучае.Из40испытуемыхтолькоу6(15,0%)больныхудалосьдостигнутьзна-чительногоулучшения,у14(35,0%)отмечалосьулучшение,стабилизациясо-стояния-у10(25,0%)пациентов.У10 (25,0%)больныхотсутствовалэффектотпроводимойтерапиизначительноеклиническоеулучшениедостигнутоу2(5,0%),улучшениенаблюдалосьу11(27,5%),у22(55%)-стабилизацияпро-
цесса,отсутствовалэффекту5больных(12,5%).Такимобразом,у39(87,5%)
больныхконстатировантерапевтическийэффект.
ПрисравнениидинамикииндексаактивностиочаговойсклеродермииmLoSSIвовремянаружнойтерапииспомощьюдвухфакторногодисперсионно-гоанализаANOVAбыливыявленыследующиезакономерности.
стандартная терапия такролимус
13
ИндексmLoSSI
9,75
6,5
3,25
0
Первыйвизит 4неделя 8неделя 12неделя
Визиты
Рис.13.Динамикаизмененияиндексаактивностиочаговойсклеродер-мии(p=0.0044)подвлияниемпроводимыхметодовлечениявдвухгруппахсизмерениямипоказателейна0,4,8и12неделяхсоответственно
Каквидноизграфиковнарисунке13вобеихгруппахбольных,получав-шихнаружнуютерапию,наблюдалосьотчетливоеснижениеиндексаактивно-стисклеродермическогопроцессаотвизитаквизитусначалалечениядомо-ментаокончанияисследованияна12неделе.Приэтомвгруппе,получавшеймазьтакролимус0,1%отмечалосьболеевыраженноеснижениепоказателя.Дисперсионныйанализпродемонстрировалвысокуюстатистическуюзначи-мостьвоздействиялечениянаснижениеиндексаmLoSSI(p=0.0044).Такжена-блюдаласьвыраженнаястатистическизначимаязависимостьэффектатерапииотвремени(p<0.0001приF(3,234)=177.8).Статистическизначимоевзаимо-действиефакторов(лечениеидлительность)p<0.0001подтверждаетразличиевовлияниитерапиинаизменениеиндексавовремениисвидетельствуетобо-леевысокойэффективноститакролимуса.
ПрианализеотдельныхсоставляющихиндексаmLoSSIбыловыявленостатистическидостоверныйрегрессэритемывочагах,каквгруппе,применяв-шейстероидныепрепараты,такиупациентов,получавшихлечениетакроли-мусом0,1%(P=0.0004).Наблюдаласьвысокаястатистическаязначимостьвлия-ниядлительностипримененияпрепаратанарезультатытерапии(F(3,117)=121.9,P <0.0001).Статистическизначимоевзаимодействиедлительноститера-пиииэффектаприменяемыхпрепаратов(P=0.0067)подтверждалоразличиявовлияниипроводимойтерапиинауменьшениеэритемыивысокуюэффектив-ностьтакролимуса0,1%(рис.14).
Аналогичнаякартинанаблюдаласьприанализеизмененийинфильтрациивовремени(рис.15).Степень уплотненияочагадостоверноуменьшаласьвзави-симостиотдлительностикурсатерапии,приэтомстепеньвыраженностиле-чебногоэффектаимеладостовернуюзависимостьотнанесенногопрепарата.Убольных,применявшихнаружнотакролимуск12неделелеченияочагибылименееинфильтрированнымииболееэластичными(P<0.0001).
Стандартнаятерапия Такролимус0,1%
7
Индексэритемы
5,25
3,5
1,75
0
Первыйвизит 4недели 8недель 12недель
Визиты
Рис.14.Динамикауменьшенияэритемы(P=0.0067)вочагахсклеро-дермииподвлияниемпроводимыхметодовлечениявдвухгруппахсизме-рениямипоказателейна0,4,8и12неделяхсоответственно
Стандартная терапия Такролимус
Индексстепениинфильтрации
5
3,75
2,5
1,25
0
Первыйвизит 4неделя 8неделя 12неделя
Визиты
Рис.15.Динамикауменьшенияинфильтрации(p<0,001)вочагахскле-родермииподвлияниемпроводимыхметодовлечениявдвухгруппахсиз-мерениямипоказателейна0,4,8и12неделяхсоответственно
ПрииндивидуальноманализеизмененийиндексаактивностиmLoSSIподвоздействиемнаружногонанесенияпрепарататакролимус0,1%применялсястатистическийметодФридманадляисследованийссериейизмеренийвовре-мени.РезультатыметодаФридманапродемонстрировалистатистическидосто-верноеснижениеактивностисклеродермическогопроцессанафонелеченията-кролимусомχ2=49,299,р<0,001(рис.16).Апостериорныйанализспомощьюме-тодаВилкоксонаскритическимуровнемзначимости0,0125показал,чтостати-стическидостоверноеснижениеиндексаmLoSSIнаблюдалосьвкаждыйвре-меннойпромежутокмеждуповторнымивизитамипациентов(таблица20).Толькоуоднойпациенткиизисследуемых40отсутствовалэффектотнаружнойтерапии,ииндексmLoSSIсохранялсянаодномуровнеотвизитаквизитувплотьдозавершениякурсатерапии.Впоследствииданнаяпациенткабылапе-реведенанастационарноелечение,гдебылназначенциклоспоринА.
К12неделелеченияснижениеиндексаактивностиболее,чемна75%,отмечалосьу26(65%)пациентов.Втечениепервогомесяцадостоверноеснижениеактивностипроцесса(р<0,001)отмечалосьу34(85%)пациентов,на8неделетерапииположительнаядинамиканаблюдаласьу36(90%)человек,кзавершениюкурсау31(78%),у8(20%)пациентовпоследостоверногосниженияиндексактивностисохранялсянаодномуровне.
Ниуодногопациентаненаблюдалосьусилениеактивностипроцессавтечениевсегокурса терапии.ПолнойремиссиисmLoSSI=0удалосьдостичьу3(7,5%)пациентов.Лучшетерапииподдавалисьбольныесединичнымиочагаминастадииэритемы.Отсутствиеилинезначительноеснижениеиндексаактивностинаблюдалосьупациентовсгенерализованнойформойочаговойсклеродермии.Такимобразом,подвлияниемприменениятакролимуса0,1уже,начинаясовтороговизита(4недели)отмечалосьдостовернозначимаяположительнаядинамикавотношенииосновныхклиническихпроявленийочаговойсклеродермии(табл.20).
Таблица20ИзменениесреднихзначенийиндексаmLoSSIнамоменткаждоговизитавтечение12недельлечениятакролимусом0,1%
Показатель |
Визит1 |
Визит2 (4недели) |
Визит2 (8недель) |
Визит3 (12недель) |
СреднеезначениеmLoSSI |
12,1 |
7,875 |
5,200 |
3,500 |
Стандартноеотклонение |
1,15 |
1,12 |
0,86 |
0,92 |
Статистическаязначимость |
|
<0,001 |
<0,001 |
0,001 |
13,000
ДинамикаиндексаактивностиmLoSSI(р<0,001)
9,750
6,500
3,250
0,000
первыйвизит неделя4 неделя8 неделя12
Рис.16.СнижениеиндексаmLoSSI(баллы)нафонетерапиитакролимусомвтечение12недельсизмерениямипоказателейна0,4,8и12неделяхсоответственно
ПриоценкеизмененияотдельныхсоставляющихиндексаактивностиспомощьюметодаФридманабылоустановлено,чтоупациентовполучавшихтерапиютакролимусомдостоверноснижаласьвыраженностьэритемынафонелеченияχ2=40,083,р<0,05(рис.17).ПрипроведенииапостериорногоанализаметодомВилкоксонабыловыявлено,чтостатистическидостоверноеснижениеэритемыубольныхнаблюдалосьвтечение3последнихнедельтерапии(р=0,001)(табл.21).Полноеисчезновениеэритемынаблюдалосьу6(15%)пациентов,отсутствиеэффектаотлеченияисохранениепрежнегоуровнягиперемииприэтомотмечалосьу4(10%)пациентоксгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,которыевпоследствиибылипереведенынастационарноелечениедляпроведениясистемнойтерапии.
ПриоценкеизменениястепениинфильтрациибляшкиметодомФридманатакжевыявленостатистическидостоверноеснижениеданногопоказателяχ2=40,083,р<0,001.Темнеменее,апостериорныйанализскритическимуровнемзначимости0,0125показал,чтодостоверныеразличиявстепениинфильтрациипораженныхучастковнамоментпромежуточныхконтрольныхвизитовотсутствовали,достоверноотличалисьпоказателинапевойипоследнейнеделелечения.Полногорегрессаинфильтрациивочагахудалосьдостичьу11пациентов(28%).У9пациентов(22%)отсутствовалиизмененияданногопоказателянапротяжениивсегокурсалечения.
Таблица21Изменениесреднихзначенийпоказателявыраженностиэритемы(врамкахиндексаmLoSSI)намоменткаждоговизитавтечение12недельлечения
такролимусом0,1%
|
Визит1 |
Визит2 (4недели) |
Визит2 (8недель) |
Визит3 (12недель) |
Среднеезначение |
4,975 |
3,825 |
3 |
1,975 |
Стандартноеотклонение |
0,52 |
0,53 |
0,56 |
0,57 |
Статистическаязначимость |
|
0,004 |
0,003 |
0,001 |
Динамикаэритемы(p<0,05)
5
3,75
2,5
1,25
0
первыйвизит 4неделя 8неделя 12неделя
Рис.17.Снижениепоказателяэритемы(баллы)нафонетерапиитакролимусомвтечение12недельсизмерениямипоказателяна0,4,8и12неделяхсоответственно
Аналогичнаядинамикавзначительнойстепениболеевыраженнаяподвлияниемприменениятакролимуса0,1%отмечаласьивотношениивыраженностиинфильтрации(табл.22,рис.18)
Таблица22Изменениесреднихзначенийпоказателявыраженностиинфильтрации(врамкахиндексаmLoSSI)намоменткаждоговизитавтечение12недель
лечениятакролимусом0,1%
|
Визит1 |
Визит2 (4недели) |
Визит2 (8недель) |
Визит3 (12недель) |
Среднеезначение |
3,075 |
2,7 |
1,925 |
1,225 |
Стандартноеотклонение |
0,24 |
0,23 |
0,23 |
0,26 |
Статистическаязначимость |
|
1,000 |
0,043 |
0,019 |
3,2
Динамикаинфильтрации(p<0,05)
2,4
1,6
0,8
0
первыйвизит 4неделя 8неделя 12неделя
Рис.18.Снижениепоказателяинфильтрациинафонетерапиитакролимусомвтечение12недельсизмерениямина0,4,8и12неделяхсоответственно