- •Имении.М.Сеченоваминздраварф
- •Насоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук
- •Глава1.Обзор литературных данных 11
- •Глава2.Материалыиметодыисследования 43
- •Глава3.Результатыисследования 64
- •Глава4.Обсуждениерезультатов 98
- •Списокиспользованныхсокращений
- •ВведениеАктуальностьтемы
- •Цельисследования:
- •Задачиисследования:
- •Научнаяновизна
- •Практическаязначимостьработыивнедрения:
- •Личныйвкладавтора
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Апробациядиссертации:
- •1.1.1.ОбщаяхарактеристикаиструктурасистемыAp-1
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеинтерлейкинов
- •УчастиесистемыAp-1всинтезеколлагенаIтипа
- •РольтранскрипционныхфакторовАр-1впатогенезезаболеванийкожи
- •Патогенезсклеродермии
- •Сосудистаядисфункция
- •Аутоантителаприсклеродермии
- •Нарушениесинтезаколлагена.Цитокиныихемокины
- •Оксидантныйстресс
- •Клиникаочаговойсклеродермии
- •Фотография1.Бляшечнаяформасклеродермии,эритематозныйочаг
- •Фотография2.Пациенткасбуллезнойформойочаговойсклеродермии
- •Фотография3.Очаговаясклеродермия,генерализованнаяформа
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикапациентов
- •Фотография4.Очаговаясклеродермия,бляшечнаяформа,прогрессирую-щаястадия
- •Фотография5.Бляшечнаясклеродермия.Индурациябляшки
- •Фотография6.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагиколичествомболее4впределах1анатомиче-скойобласти-туловища
- •Фотография7.Вариантгенерализованнойсклеродермииупациентки,от-мечаютсяобширныеочагивпределахнесколькиханатомическихобластей
- •Характеристикаисследуемойгруппыпациентов
- •Общаяхарактеристикаметодатерапии
- •Оценкакачестважизнибольных
- •ОпределениеуровняэкспрессиигеновсемействJun,Fra,FosиAtFврежимереальноговремени Взятиеипервичнаяобработкаисследуемогоматериала.
- •Анализэкспрессиигенов,кодирующихкомпонентовтранскрипционно-гофактораAp1вбиоптатахкожиизочаговсклеродермии.
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования.
- •Глава3.Результатыисследования
- •ОсобенностиэкспрессиигеновсистемыAp-1упациентовсочаговойсклеродермией
- •Фотография9.Пациеткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьмаксимальнойснижениеэкспрессиигенаFra-1
- •Фотография10.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойотмечалосьдостоверноеувеличениеэкспрессиигенаJunB
- •Фотография11.Пациенткасгенерализованнойформойочаговойсклеродермии,укоторойдостоверноотмечалосьмаксимальноеувеличениеэкспрессиигенаFosb
- •Клиническаяэффективностьнаружнойтерапиипрепаратомтакроли-мус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •ДинамикаиндексаактивностиираспространенностипроцессаmLoSsi
- •Изменениепоказателейкачестважизниупациентовочаговойсклеро-дермиейнафоненаружнойтерапии
- •Терапевтическаяэффективностьметодовнаружноголеченияочаговойсклеродермии
- •Глава4.Обсуждениерезультатов
- •Перспективылекарственнойтерапииочаговойсклеродермии
- •Оценкаклиническойэффективностинаружногопримененияпрепара-татакролимус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
Оценкаклиническойэффективностинаружногопримененияпрепара-татакролимус0,1%упациентовсочаговойсклеродермией
Внастоящеевремяотсутствуютчеткиерекомендацииполечениюпациен-товсочаговойсклеродермией.Вбольшинствеслучаевприлюбойформедан-ногозаболеванияназначаетсяпенициллинотерапия,атакжевнутримышечноевведениеферментативныхпрепаратов.Нидляодногоизданныхвариантовле-чениянесуществуетдоказательнойбазы,подтверждающейэффективность
данныхпрепаратовприочаговойсклеродермии,посколькудлянихнепроводи-лиськлиническиеисследования.Вбольшинствеслучаевкурслеченияоказыва-етсянедостаточноэффективнымдлястабилизациипроцесса,ипациентамтре-буютсядополнительныегоспитализациивстационар.Учитывая,чтозаболева-ниечащепоражаетлицтрудоспособноговозраста,данныйвариантлеченияснижаеткачествожизнипациентовиоказываетсяэкономическинеэффектив-ным.
Вцеляхоптимизациилечениябольныхсразличнымиклиническимифор-мамиочаговойсклеродермии,перспективнымявляетсяразработкаметодовна-ружнойтерапиивамбулаторныхусловиях,вчастности,сприменениемблока-торовкальцинейрина.
Цельюданногоисследованиясталонаучноеобоснованиецелесообразно-стиприменениямазитакролимусвлечениибольныхограниченнойсклеродер-миинаосновеизученияхарактераэкспрессиигеновтранскрипционныхфакто-ровсистемыбелкаактиватора-1(AP-1).Всоответствиесцельюрешалисьсле-дующиезадачи:изучитьизменение экспрессиигеновсемействFos, Jun,ATFси-стемыAP-1вбляшкахупациеновсочаговойсклеродермиейвсравнениисин-тактнойкожей;учитываяотрицательноевлияниепрепарататакролимуснане-которыетранскрипционныефакторыАР-1,всравнительномаспектеизучитьвлияниемазитакролимус0.1%наклиническоетечениеочаговойсклеродермииподаннымдинамикиизмененияиндексаактивностисклеродермииmLoSSI,оценитьтерапевтическуюипрофилактическуюэффективностьпрепаратата-кролимус0,1%поданнымнепосредственныхиотдаленныхрезультатовсуче-томкачестважизнибольных.
Впроведенномисследованиисиспользованиеммазитакролимус0,1%былипродемонстрированыхорошаяпереносимостьиэффективностьданногопрепаратаупациентовсочаговойсклеродермией.Выборпрепаратаосновывал-сянаблокирующемхарактередействияданногоингибиторакальцинейринанакомпонентысистемыAP-1.Больные,находившиесяподнаблюдением,былиразделенынадвесопоставимыепоосновнымпараметрамгруппыпопринципу
наружнойтерапии.Восновнойгруппе40больныхочаговойсклеродермиейполучалинаружномазьтакролимус0,1%,вгруппесравнения40человекполу-чалитерапиюглюкокортикоидамисильногоклассасогласностандартамлече-ния.Пациентывтечение12недельнаносилипрепаратнапораженныеучасткикожидваждывсуткисконтролемтеченияпроцессакаждые4недели.Вкаче-ствеинструментадляоценкикачествалечениябылвыбраниндексактивностиочаговойсклеродермииmLoSSI.Даннаяспецифичнаядляочаговойсклеродер-мииоценочнаясистемабыланедавноодобренаНаучнойГруппойпоКлиниче-скомуиУльтразвуковомуИзучениюОчаговойСклеродермииLOCUS[ArkahaisriT.etal.,2009].Индекспозволяетоценитьэритемукожи,инфильтра-циювпределахочаговипоявлениеновыхновообразованийпошкалеот0до3вкаждойиз18анатомическихобластей.Методбылоцененсучетомповерхно-стипораженияибезнее.Оценкапораженнойплощадиприводилакнизкойме-жэкспертнойиинтраэкспертнойнадежностиинизкойчувствительностьюкиз-менениямибылаисключенаизметода,врезультатечегобылсформированмо-дифицированныйиндексmLoSSI[ArkahaisriT.etal.,2010].Модификацияин-дексаmLoSSIобладаетмежэкспертнойнадежностью0,7ивнутриэкспертнойнадежностью0,77,такжебылапродемонстрированачувствительностькизме-нениямвтечение10недель[ArkahaisriT.etal.,2010].
Попыткинаружногоприменениятакролимусаупациентовсочаговойсклеродермиейпредпринималисьнеоднократносположительнымрезультатами.Внастоящеевремяпроведеноединственноеплацебо-контролируемоеисследо-ваниесдоказаннойэффективностьюданногопрепаратаубольныхсбляшечнойформойочаговойсклеродермии[Kroftetal.,2009].Висследованиипринималиучастие10пациентовс2иболееочагамипоражения,расположенныминарас-стоянии15смдруготдруга.Наоднуизбляшеквтечение12недельнаносилитакролимус,надругуювазелин.Эффективностьлечениеоценивалипоплощадипоражения,показателямдурометрии,атакжеизменениямшкалыклиническойсимптоматики(нарушениепигментации,индурация,эритема,телеангиэктазиииатрофия)состатистическидостовернымрегрессомданныхпоказателей.Не-
смотрянато,чтоданноеисследованиенебылорандомизированнымплацебоконтролируемымвотличиеотработыKroftE.etal.былопродемонстрированодостоверноеснижениевыраженностиклиническойсимптоматики,крометогоотсутствовалообострениепроцессавпроцесселеченияввидепоявленияновыхочаговиусиленияростаимеющихсябляшек.Полученныеданныенепротево-речилирезультатам,продемонстрироаннымKroftE.etal.Вотличиеотисследо-ванияKroftE.вданнойработевкачествеконтроляэффективностиприменялсяиндексmLoSSI,позволяющийсудитьвцеломостепениактивностисклеродер-мическогопроцесса,атакжепроводилсяанализдинамикиклиническойсимп-томатикивсравнительномаспектесгруппойконтроля,получавшейстандарт-нуюнаружнуютерапиютопическимиглюкокортикоидами,обладающимитера-певтическимэффектомприданномзаболевании.
Нафонепримененияпрепарататакролимус0,1%отмечалосьдостоверноеснижениестепениактивностиочаговойсклеродермиинакаждойнеделемеждуконтрольнымивизитами.У65,0%испытуемыхотмечалосьснижениеиндексаmLoSSIболее,чемна75%.Наилучшийэффектотмечалсяупациентовсбляш-камивэритематознойстадиисрегрессоминдексаактивностидо0,втожевре-мянаименьшийэффектотмечалсяупациентовсгенерализованной формойоча-говойсклеродермии,которыевпоследствиибылипереведенынастационарноелечение.Уоднойизпациентоксгенерализованнымиочагамипораженияпока-зательактивностипроцессасохранялсянеизмененнымприкаждомконтроль-номвизите,всвязисчемонабылапереведенанатерапиюциклоспориномА.СохранениенизкихвеличинmLoSSIбылочащевсегосвязанососклеротиче-скимиизменениямитканииинфильтрациейвочаге.Вцеломубольныхизос-новнойгруппыпослетерапиитакролимусомклиническоевыздоровлениеотме-чалосьу6(15,0%),значительноеулучшение-у20(50,0%),улучшениеу2
(5,0%),стабилизацияпроцессау8пациентов(20,0%),иу4больных(10,0%)от-сутствовалэффектотлечения.Такимобразом,терапевтическийэффектнаблю-далсяу70,0%больных.
Несмотрянато,чтовгруппеконтролятакжеотмечалсятерапевтический
эффектв32,5%случаев,снижениеклиническихпроявленийбыломенеевыра-женным.Изу6(15,0%)больныхудалосьдостигнутьзначительногоулучшения,у14(35,0%)отмечалосьулучшение,стабилизациясостояния-у10(25,0%)па-
циентов.У10(25,0%)больныхотсутствовалэффект отпроводимойтерапии.
Такжеоценивалисьотдельныепоказатели,формирующиеиндексактивно-стиmLoSSI.Такбылопродемонстрированостатистическидостоверноесниже-ниевыраженностиэритемынафонеприменениятакролимуса0,1%,чтосоот-ветствовалоданнымKroftE.Достоверноеснижениенаблюдалосьсовторогомесяцалеченияипродолжалосьдоокончаниякурса.Полногорегрессаэритемыудалосьдостичьу16пациентов,приэтомлучшийэффектотмечалсянараннихстадияхформированиябляшек.Несмотрянаснижениевыраженностиинфиль-трациипоокончаниикурсатерапии,достоверноеснижениеданногопоказателянаблюдалосьлишьвтечениепоследнегомесяцалечения,чтосвидетельствуетовозможноувеличениидлительностилеченияпациентовдляполученияболеевыраженногоуменьшенияплотностиочага.
Длительноепрогрессирующеетечениебляшечнойсклеродермии,частыерецидивы,субъективныеощущения,втомчислезуд,возникновениевысыпанийнакосметическизначимыхчастяхтелазначительноснижаюткачествожизнипацентов.Спомощьюиндексакачестважизнипроводиласьоценкафизического,ипсихоэмоциональногосостояниябольныхсклеродермией,атакжеоценива-ласькомфортностьотпроводимойтерапии.Анкетированиепроводилосьдона-чалалеченияипоегоокончании.Использовалсястандартизированныйопрос-никвформесамооценкипациентов.
Долеченияиндекскачестважизниубольных,находившихсяподнаблюде-нием,составилвсреднемпогруппам19,2±1,24балла(р<0,01).Упациентовсограниченнымформамииединичнымибляшкамииндексбылвсреднемна18%ниже,чемубольныхсраспространеннойформойзаболевания(р<0,01).Пара-метрыиндексакачестважизнивбольшейстепенибылидостовернохужеприпрогрессирующемтеченииочаговойсклеродермии,нежеличемубольныхсостабилизациейпроцессбезактивногоростабляшекпопериферии:индекс
ДИКЖбылвышевсреднемна23,5%(р<0,01).Наиболеевысокиепоказателиснижениякачестважизнинаблюдалисьубольныхсзудомиприлокализациипатологическогопроцессанакосметическизначимыхучасткахтела.
Восновнойгруппебольныхбылавыявленавысокаяпрямаякорреляцион-наясвязь(r=0,99)прир=0,0072индексаДИКЖииндексаактивностисклеро-дермическогопроцессаmLoSSI.Впроцесселеченияснафонеулучшениякли-ническойкартинызаболевания,пропорциональноулучшалисьипоказателика-честважизни.
Такимобразом,наоснованииоценкиэффективностиикомфортностипро-водимойтерапиисамимибольными,наружноеприменениетакролимусаявля-етсянаиболееэффективным,чтоподтверждаетсяснижениеминдексаДИКЖна56,5%,втовремя,какгруппестандартнойтерапиионснизилсяна22%соот-ветственно.
Впроведенномисследованиимынеопределялипроцентноеизменениепо-казателяmLoSSI,аоценивалидостоверностьразницымеждусуммарнымизна-чениямииндексанамоментконтрольныхвизитов.Основнымиограничениямибылонебольшоеколичествововлеченныхпациентовинедостатокконтроля.Темнеменеенаблюдалсявыраженныйположительныйответнапроводимоелечениеиотсутствиеобострениявпроцессеприменения такролимуса.Внасто-ящеевремянедостаточнопроведенныхкрупныхмногоцентровыхпроспектив-ныхклиническихисследованийполечениюочаговойсклеродермии,поэтомупродемонстрированнаястатистическизначимаяэффективностьнаружноголе-чениятакролимусапозволяетпредположитьвозможностьприменениятакро-лимусанаружновкачествепротоколадлятакихисследованийвдальнейшем.
Выводы
Установлено,чтоубольныхочаговойсклеродермиейотмечаетсядостоверноеизменениеэкспрессиигеновсистемыAP-1(C-JUN,JUNB,JUND,C-FOS,FOSB,FRA-1,FRA-2,атакжеATF-1,ATF-3иATF-4)в
очагахпораженияв сравнении синтактнойкожей.ВыявленоусилениеэкспрессиигеноввсехсемействсистемыAP-1заисключениемFRA-1всклеродермическихбляшках.ПриэтоммаксимальноеувеличениеэкспрессииотмечалосьугенафактораATF-4(4,7±2разапосравнениюснепораженнойкожей),являющегосякомпонетомантиоксидантнойсистемы,чтосвидетельствуетобучастииоксидантногострессавразвитиисклеродермии.
Упациентовсочаговойсклеродермиейотсутствуеткорреляциямеждувыраженностьюклиническойсимптоматикииувеличениемэкспрессиигенов-индукторовгиперпродукцииколлагенас-JUN,c-FOS,JUN-D,FRA-2
Наружноеприменениемазитакролимус0,1%упациентовсочаговойсклеродермиейспособствуетвыраженномурегрессуклиническихсимптомовзаболевания,чтоподтверждаетсястатистическидостовернойвсоответствиискритериемФридмана,положительнойдинамикойиндексаmLoSSI-74,5%,приэтомполнаяремиссиянаблюдаетсяубольныхсэритематознойстадиейформированиябляшек.
Применениетакролимуса0,1%обладаетболеевысокойтерапевтическойэффективностью(67,5%)посравнениюсприменениемтопическихкортикостероидов(46,7%),чтосопровождаетсяулучшениемкачестважизнипациентовподанныминдексаДИКЖ56,5%и22,0%соответственно.