2. Общаяхарактеристикаметодатерапии

Обобщаяданные,полученныеврезультатезарубежныхисследований,можнозаключить,чтонаружноеприменениепрепарататакролимусявляетсяперспективнымметодомлечения,влияющимнапатогенетиескиемеханизмыданногозаболевания.Такролимуспредставляетсобоймакроциклическийлак-тон,ингибирующийфосфотазукальцинейрина,атакжеMAPкиназыJNKиp38,такимобразомпрепятствуязадержкеT-клетоквG0фазезасчетактивацииядерныхтранскрипционныхфакторовNFATиAP-1.Врезультатепроисходитснижениепровоспалительныхсигнальныхмолекулидостигаетсяиммуносу-прессивныйэффект[Barbarinoetal.,2013;Matsudaetal.,2000;Karinetal.,1995].Принимаявовнимание,чтосигнальныепутитранскрипционныхфакто-ровАР-1потенциальнововлеченывпатогенезочаговойсклеродермии,быловыдвинутопредположениеобэффективностипрепарататакролимусвлеченииданногозаболевания.Данныйметодявляетсяэкономическиэффективным,атакжеспособствуетбольшейсоциальнойадаптациипациентов,посколькуимнетребуютсянеоднократныегоспитализациидляпроведениякурсовтерапии.Крометогоблокаторыкальцинейринанеобладаютпобочнымиэффектамисте-роидныхмазейимогутприменятьсявтечениедлительноговремени.

Былопроведеноисследованиеклиническойэффективностимазитакроли-мус0,1%убольныхсбляшечнойформойочаговойсклеродермии.Взависимо-стиотпроводимойтерапиивсепациентыбылиразделенынадвегруппы.Рас-пределениепогруппамосуществлялосьслучайнымобразом.Впервойгруппенаблюдалось40пациентовввозрастеот25до65лет,получавшихлечениепре-паратомтакролимус0,1%наружновтечение12недель.Вкачествегруппыконтролябыливыбраны40пациентов,получавшихтрадиционноенаружноеле-чениеглюкокортикоидамиIIIклассапотенциальнойактивности(Niedner,Schopf,1993)согласностандартамтерапииочаговойсклеродермии.

Распределениепополувгруппетерапиитакролимусомбылоследующим:наружнаятерапияпроводилась27женщинам(67,5%)и13мужчинам(32,5%).Увсехпациентовотмечаласьразнаялокализацияочаговпораженияиклиниче-

скиестадииформированиябляшек:у31пациента(77,5%)наблюдалисьочагиввидеэритематозныхпятениумеренноинфильтрированныхбляшексвенчикомростапопериферии,у2(5%)отмечаласьвыраженнаяиндурациябляшки,у7(7,5%)пациентовбылаатрофияразличнойстепенивыраженностивсочетаниисвенчикомроста.Приэтомутроих(7,5%)наблюдалосьсочетаниеразличныхклиническихстадийформированиябляшки:эритемы,инфильтрацииисклеро-за.Удвоих(5%)пациентовмужскогополаотмечалисьпоражениягениталийсявлениямисклероза.ТяжестьпораженияопределяласьсогласноклиническойклассификацииTuffanelliиWinkelmann:у11пациентов(27,5%)отмечаласьраспространеннаяформазаболевания,у29(72,5%)–ограниченная.

Вгруппестандартнойтерапиираспределениепополубылоследующим:24женщин(60%)и16мужчин(40%).Увсехпациентовнаблюдаласьбляшеч-наяформаочаговойсклеродермиисмаксимальнымчисломочаговn=3впреде-лаходнойанатомическойобласти.Размерыочаговнепревышали3см.Высы-паниябылипредставленыпреимущественноэритематознымипятнамиибляш-камисразличнойстепеньюинфильтрацииивенчикомростапопериферии(n=32,80%),у8пациентов(20%)отмечалосьфиброзированиеочагов.

Критерияминевключениябылизлокачественныеновообразованияипредраковыезаболеваниякоживанамнезеинамоментосмотра.Всемпациен-тампроводилосьпредварительноеисследованиеиммунногостатусадляисклю-ченияиммунодефицита.

Критериямиисключениябольныхизисследованиястали:появлениенеже-лательныхявлений,связанныхстерапией,несоблюдениережиматерапии.

Доначаланаружнойтерапиитакролимусомлечениеполучали16(20%)пациентов.Тринадцать(16,25%)пациентовполучалиранеепо1курсубазовойтерапиипенициллиномссохранениемсимптоматикиинеобходимостьюпо-вторнойгоспитализации.Одной(1,25%)пациенткепроводилось5курсовпени-циллинотерапиии1курстимодепрессиномбезэффектаотпроводимоголече-ния.

Методиканаружноголечениябыласледующий:больныенаносилимазьтакролимус0.1%илиглюкокортикоиддваждывсуткинапораженныеучастки.Контрольлеченияосуществлялсякаждые4неделидляобеихгрупп.Длитель-ностьтерапиисоставила12недель.

Клиническаяэффективностьоцениваласьнаоснованиииндексаактивно-стиочаговойсклеродермии(mLoSSI)ModifiedLocalizedSclerodermaSeverityIndex,включающегоследующиепоказатели:изменениеразмеровочага,эрите-муитолщинутканидля18анатомическихучастков(табл.6).Данныйполуколи-чественныйметодявляетсявысоковалиднымидоступендлярутинныхклини-ческихисследований,нетребуяприэтомсложнойаппаратуры.Потенциальнаяпогрешностьвданнойметодикезаключаласьввозможнойневернойинтерпре-тацииростаочагазапоследниймесяцнамоментпервичноговизита,посколькуданныйпоказательподтверждалсятолькоанамнестическойинформациейотпациента.Впоследующиевизитыросточагаобъективнооценивалсяпутемиз-мерениябляшки.

Таблица6

РасчетиндексаактивностиочаговойсклеродермииmLoSSI

Показатель	Изменениеразмеравтечение1месяца	Эритема	Утолщениекожи
Интерпретация	нет=0да=3	нет=0розовый=1красный=2темно-красный/лиловый=3	нет=0слабое=1среднее=2выраженное=3

Характеристическиеданныеклиническихсимптомоввсооветствиисин-дексомдерматологическогостатусаmLoSSIпредставленывтаблице7.

Таблица7

Характеристикапациентов,получавших терапиютакролимусом0,1%

Форма	Клиническаяхарактеристикабляшек	Доляпациентов	СреднеезначениеиндексаmLoSSIдолечения
генерализованная	эритематозноепятно,венчикроста	10	22,2±7,73
	сочетаниеэритемыисклерозированнныхочаговсвенчикомростапопериферии	1	20
бляшечная	эритематозноепятно,венчикроста	21	9,7±4,45
	индурациябляшкисвенчикомроста	2	11±4,2
	сочетаниеэритемыисклерозированнныхочаговсвенчикомростапопериферии	2	8±1,4
	выраженныйсклерозбляшкисвенчикомроста	4	6,25±2,2

Положительнаядинамикапроводимоголеченияопределяласьпоследую-щимпризнакам:исчезновениеэритемыи/илиснижениетолщиныткани,отсут-ствиеростастарыхочаговипоявленияновых.Диаметрбляшекизмерялсяспо-мощьюлинейки,вовремяповторныхвизитоввыполнялисьфотоснимкидляконтроля.

Входепроводимогоисследованияэффективностьпроводимойтерапиинаоснованиииндексатяжестикожногопроцессаприограниченнойсклеродермииоцениваласьследующимобразом:

Клиническаяремиссияконстатироваласьприредукциииндексовна95%иболее.

Значительнымсчиталосьулучшениеприснижениииндексана94%-

75%:приполномисчезновениивенчикаростапопериферииочагов,уменьше-нииихразмеров,уменьшенииинфильтрации.

Заулучшениепринималосьснижениеиндексана50%-74%: исчезнове-ниевенчикаростапопериферии,частичноевосстановлениеэластичностикожи,частичноеуменьшениеинфильтрации,отсутствиесубъективныхощуще-ний.

Стабилизацияпроцессанаблюдаласьприснижениеиндексана49%-25%: побледнениевенчикаростапопериферии,отсутствиеновыхочаговпо-ражения,снижениевыраженностисубъективныхощущений.Неудовлетворительнымсчиталсярезультатпридинамикеменее24%.

ИсследованиебылопроведеновсоотвествиисХельсинскойДекларацией(переработанныйвариант,Эдинбург,Шотландия,2000г)иЗакономРоссийскойФедерациио«Лекарственныхсредствах»,глава9,статья40«Правапациентов,участвующихвклиническихисследованияхлекарственныхсредств»,от10июня1998года,ибылоодобренолокальнымэтическимкомитетомМНПЦДКДЗМ,полученоподписанноеинформированноесогласиеувсехпациентов.Больнымбылапредставленаподробнаяинформацияопроводимомисследова-нии,полученописьменнойинформированноесогласиенаучастие.