2. РольтранскрипционныхфакторовАр-1впатогенезезаболеванийкожи

УчастиегеновсистемыAP1впатогенезепатологическихсостоянийкожибылопродемонстрированонапримерепсориаза.Былоустановлено,чтопомимоизмененияэкспрессиигенов,регулирующихразличныецитокины,параллельно

изменяласьэкспрессиягеноврядатранскрипционныхфакторов,такихсе-мейств,какJun,Fos,STATит.д.ВпервыеповышениеэкспрессиигеновFosбыловыявленоубольныхпсориазомв стадии обостренияпсориатическогопроцессав1988г.спомощьюметодадот-гибридизациисРНК,выделеннойизфрагментов,полученныхизпатологическихочагов[Mordovtsevetal.,1988].Придетальномизучениисигнальныхпутей,запускаемыхпровоспалительнымицитокинами,быловыявленообщееувеличениеэкспрессиигенов,активирую-щихсяразличнымипутями,послесвязываниярецепторацитокинаиеголиган-да.ВчастностипроисходилаактивациягеновтранскрипционныхфакторовАР-

1.Приисследованиисигнальногопути,запускаемогоИЛ-1,быловыявленоувеличениеэкспрессиигеналигандаИЛ-1в12раз,рецепторакданномулиган-дув2раза,атакженаблюдалосьувеличениеэкспрессиигенов-медиаторовсиг-нала,приводящеекувеличениюэкспрессиигеновтранскрипционногофактораc-Jun[ПирузянЭ.С.,2007].Приисследованиидругогоцитокина,ключевоговпатогенезепсориаза,ИФН-γ,былообнаруженоусилениеэкспрессиигенасамо-гоцитокина,атакжеегорецептора,чтообуславливалоувеличениеэкспрессиигеновтранскрипционныхфакторовATF,влияющихнапроцессытрансляции,пролиферации,адгезииклетокиклеточныйцикл[ПирузянЭ.С.,2007].

ПрисравненииуровнейэкспрессиигеновEGFвучасткахпораженнойкожисуровнемэкспрессиигеноввучастках,свободныхотвысыпаний,распо-ложенныхнарасстоянии3смотпсориатическихбляшекбыливыявленысле-дующиеизменения.Впораженномучасткесущественноотличаласьэкспрессиятранскрипционныхфакторовc-Jun,c-Fos,c-MycиSTAT3.Присравненииско-жейздоровыхдобровольцевбыловыявленоувеличениеэкспрессииc-Junиc-Mycв7раз,авc-FosиSTAT3в13и11разсоответственно.Приэтомэкспрес-сияуказанныхгеноввпораженномучасткеотносительнонепораженногоучасткауданногопациентаотличаласьвсегов3раза.Этосвидетельствовалоотом,чтоизменениеметаболизмазатрагивалокакпораженную,такинепора-женнуюкожуубольныхпсориазом[ПирузянЭ.С.,2007].Cходнаякартинана-блюдаласьидляпутейIL-1иIFN-γ.Вцеломбылопродемонстрированоувели-

чениеэкспрессиигеновс-Fos,c-JunиJunBв10-20разпосравнениюсоздоро-войкожей.ГеныAP-1задействованыввоспалениииконтролеклеточногоцик-ла,опосредованноучаствуютвпроцессахпролиферации,морфогенеза,апопто-заидифференцировкиклеток.Учитываяданные,полученныеубольныхпсо-риазом,можнопредположить,чтогенытранскрипционногофактораAP-1яв-ляютсягенамикандидатаминаучастиевразвитиипатогенезанетолькоданогопроцесса,ноидругихпатологическихпроцессовкожи,восновекоторыхлежитиммунноевоспаление.

2. Патогенезсклеродермии

Склеродермия-хроническоезаболеваниенеизвестнойэтиологии,сопро-вождающеесянарушениямиклеточногоиммунитета,микроциркуляцииипо-вышеннымколлагенообразованием.Клиническисклеродермиюразделяютна2формы:системнуюиочаговую.Основнымихарактеристикамипатогенеза,каксистемногосклероза,такиограниченнойсклеродермииявляютсяаномальныйсинтезколлагена,сосудистыенарушенияиаутоиммунныереакции[БолотнаяЛ.А., 2004].

1. Сосудистаядисфункция

Внастоящеевремяпринятосчитать,чтоинициирующимфакторомвраз-витииограниченнойсклеродермииявляетсяповреждениеэндотелиальных кле-ток.Последнееприводиткувеличениючисламолекуладгезии(циркулирую-щихмолекулмежклеточнойадгезииICAM-1,молекуладгезиисосудистогоэн-дотелияVCAM,Е-селектина)[Yamamoto2011].Наначальныхэтапахпатологи-ческогопроцессаотмечаетсяпритоквкожубольшогоколичествамононуклеар-ныхклетоксформированиемклеточногоинфильтрата.Враннихисследованияхбылопоказано,чтоу84%пациентоввкожеотмечаетсяпериваскулярныйин-фильтрат,нафонекотороговмикрососудистойсистемепроисходятфункцио-нальныеиструктурныеизмененияснаиболеевыраженнымпоражениемсосу-дов,лежащихподэпидермисом[Fleischmajer1977].Параллельносвоспали-тельнойфазойвэндотелиивответнавоздействиетакихцитокиновиклеточ-ныхмедиаторов,какИФ-γ,ФНО-α иИЛ-1происходитсинтезбольшогоколиче-

стваразличныхмолекуладгезии,вчастностимолекулмежклеточнойадгезииICAM-1имолекуладгезиисосудистогоэндотелияVCAM.Этимолекулыоченьважныдляпривлечениямоноцитоввочагвоспаления,посколькуониоблегча-ютразвитиефеноменакачания,адгезиюитрансмиграцию.Установлено,чтовсывороткепациентовсограниченнойсклеродермиейотмечаетсяповышениеуровняЕ-селектина,нафонекоторогоболеевыраженымононуклеарныекле-точныеинфильтратыиувеличеночислосклеродермическихбляшеквсравне-ниисгруппойконтроля[Yamamoto2011].ICAM-1иVCAMвовлеченывпро-цессадгезиимоноцитовкэндотелию.ICAM-1локализуетсянаповерхностиэн-дотелиальныхклетокифибробластов.Упациентовсограниченнойсклеродер-миейвыявленоповышениеданноготипамолекулна25%.VCAM-1локализует-сятольконаповерхностиэндотелиальныхклеток,приэтомприсклеродермиибылотакжепродемонстрированоувеличениена19%данноготипамолекул[Ihn1994;Yamamoto2011].СинтезICAM-1,VCAMиЕ-селектинаусиливаетсяподвоздействиемИЛ-1,ИЛ-4иФНО.

Такимобразом,восновеинициациипроцессалежитсосудистаятравма,котораявызываетактивациюэндотелиальныхклеток,дисфункциюинарушениекапиллярнойпроницаемости.Микрососудистаятравмаможетбытьвызванапрямымилинепрямымвоздействиемантиэндотелиальтныхантител,которыемогутактивироватьэкспрессиюмолекуладгезииэндотелиальнымиклетками.НаоснованиирезультатовисследованийKuwanaetal.2004,проведенныхупа-циентовссистемнымсклерозом,быловысказанопредположение,чтонаруше-ниепроцессовсосудистойрепарациинафонедефектноговаскулогенезаможетспособствоватьразвитиюмикрососудистыханомалийприсистемномсклерозе[Kuwanaetal.,2004].Несмотрянато,чтоконцентрациициркулирующихангио-генныхфакторовприсистемномсклерозевысокие,уровнивыделенныхизкостногомозгациркулирующихпредшественниковэндотелиянизкие,чтопоз-воляетпредположитьодисрегуляцииваскулогенезаприсклеродермии.