6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

КОМПЛЕКСНОЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

Общие тактические принципы лечения

Характер и объем лечения зависит от стадии заболевания, наличия осложнений и сопутствующих болезней.

Разработаны две основные тактические схемы лечения.

Первый основной вариант лечения состоит в назначении поэтапно уменьшающейся терапии (step-down – «шаг вниз» по лестнице). При этом в качестве первой ступени начинают лечение с применения наиболее мощных антисекреторных препаратов, а именно ингибиторов протонной помпы в стандартных или двойных терапевтических дозах. После достижения к линического эффекта дозу ИПП снижают до поддерживающей с последующим назначением препарата в режиме «по требованию», который рекомендован как наиболее эффективная и рентабельная схема терапии при всех формах ГЭРБ (Ю. П. Успенский и соавт., 2009). Второй вариант состоит из поэтапно усиливающейся терапии (step-

up – «шаг вверх» по лестнице). Используются последовательно антациды, а при их неэффективности – блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы.

Однако в настоящее время большинство гастроэнтерологов не используют step-up-treatment, или поэтапно возрастающую терапию, подразумевающую назначение вначале блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, а затем при их неэффективности – ингибиторов протонной помпы.

В таблице 3 отображены оба варианта терапии ГЭРБ.

Современная тактика лечения ГЭРБ отдает предпочтение step-down treatment, т.е. методу лечения с использованием с самого начала адекватных доз ИПП.

По степени эффективности (step-up) разделяют на четыре ступени. Ступенчатое повышение активности препаратов начинается с IV, затем идут 3 ступени начиная от блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и прокинетиков до ингибиторов протонной помпы. При этом контролируется исчезновение симптомов заболевания. Данная схема оправдана при эндоскопически негативном рефлюксе и рефлюкс-эзофагите I степени.

Данный вариант терапии может быть использован у больных ГЭРБ с щелочным рефлюксом, когда для начальной терапии эффективнее использование прокинетиков и антацидов. При этом если в течение 7–10 дней эффекта не наблюдается, следует переходить на вышестоящую ступень.

Схема step-down – терапии ГЭРБ ингибиторами протонной помпы заключается в назначении двойной стандартной дозы ИПП и снижении ее в дальнейшем до оптимальной, с помощью которой можно контролировать симптомы. ИПП обычно назначается один раз в сутки перед первым приемом пищи, или суточная доза делится на два приема с интервалом 12 часов.

У больных с эзофагитом B и D степени лечение начинают с 1-й или 2-й ступени в течение 6–8 недель. При положительном результате постепенно переходят к 3-й ступени под контролем эндоскопии и наблюдением за эффективностью лечения.

При достижении стойкой ремиссии, что обычно наблюдается через 4–6 недель, постепенно переходят «на ступеньку ниже» – до поддерживающих доз с последующим назначением препаратов в режиме терапии «по требованию» (А.В. Калинин, А.И. Хазанов, 2006; Е.И. Ткаченко и соавт., 2009).

При положительной динамике следует продолжить терапию на уровне той ступени, где получен стабильный положительный результат, еще в течение 6–8 недель. При отсутствии эффекта необходимо ставить вопрос об оперативном вмешательстве.

Тяжелый рефлюкс-эзофагит C и D cтепени требует длительной, постоянной поддерживающей терапии ингибиторами протонной помпы.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь без эзофагита есть клини-

ческая картина заболевания, когда отсутствуют видимые изменения слизистой оболочки пищевода. Лечение рекомендуется начинать без каких-либо лекарств в течение 10–14 дней.

В случае эпизодической изжоги (реже одного раза в неделю) при эндоскопически негативной форме ГЭРБ назначают невсасывающиеся антациды (маалокс, альмагель, фосфалюгель, тальцид и др.) – 1–2 дозы при появлении изжоги. Антацидные препараты, повышая интрагастральную pH, устраняют повреждающее действие соляной кислоты и пепсина для слизистой оболочки пищевода.

При эндоскопически негативной ГЭРБ с частой изжогой и при отсутствии полного клинического эффекта от приема антацидов следует перейти на следующую ступень, используя поэтапно усиливающую тактику лечения. Препаратами выбора служат антациды или агьгинатсодержащие препараты (топалкан, гевискон форте) в обычных дозах, которые применяют через 40–60 минут после еды 4–6 раз в день.

Дополнительно назначаются прокинетики и антисекреторные средства. Из прокинетиков успешно используются мотилиум (домперидон) или метоклопрамид (церукал) по 10 мг 3 раза в день per os в сочетании с невсосавшимися антацидами (препаратами, содержащими гидроокись алюминия или магния, гефал, а также гель фосфата алюминия) по 1 дозе через 1,5 часа после еды, когда чаще всего возникает изжога и непосредственно перед сном. Курс лечения 1–2 недели.

Если после отмены препаратов появляются какие-либо симптомы ГЭРБ, то препаратами выбора из группы антисекреторных средств являются ингибиторы протонной помпы (омепразол и рабепразол 20 мг в сутки; лансопразол 30 мг в сутки; эзомепразол 40 мг в сутки). При отсутствии эффекта можно добавить блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин 10–20 мг 2 раза в сутки или ранитидин 150–300 мг 2 раза в сутки). Цель антисекреторной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – уменьшение повреждающего действия кислого желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода при гастроэзофагеальном рефлюксе.

При частой изжоге в качестве курсовой терапии (2 недели) назначают невсасываюшиеся антациды (гефал, альмагель и др.) по 1 дозе через 1,5 часа после еды 3–4 раза в день и перед сном. Они могут обеспечить немедленное облегчение симптомов, но не способны излечить рефлюкс-эзофагит. Преимуществом этих препаратов является быстрота субъективного улучшения и отсутствие побочных эффектов при кратковременном применении.

При негативной форме ГЭРБ допускается прием препаратов «по требованию» только при возникновении изжоги.

Возможно применение домперидона (мотилиум) по 10 мг 3 раза в день в качестве основного препарата или при отсутствии эффекта от лечения антацидами – как дополнительное лечение.

Больным с эндоскопически негативной ГЭРБ, кроме антирефлюксной терапии, при недостаточной эффективности проводимого лечения показано назначение препаратов, оказывающих влияние на психоэмоциональное состояние. Возможно назначение тразодона – антидепрессанта, ингибирующего обратный захват серотонина, который применяется в дозе по 50 мг 2–3 раза в день. Назначают также сульпирид, обладающий широким спектром действия: нейролептическим, антидепрессантным и противорвотным эффектами. Применяется эглонил (сульпирид) по 10 мг 2–3 раза в день.

Таким образом, при негативной ГЭРБ, учитывая возможность развития ряда неблагоприятных эффектов в результате длительного применения антисекреторных препаратов, целесообразно назначать антациды, альгинатсодедержащие препараты, прокинетики, что позволяет существенно повысить эффективность терапии и качество жизни пациентов.

Вместе с тем в клинической практике, несмотря на применение ИПП дважды в день у 10–30% пациентов симптомы ГЭРБ могут частично или полностью сохраняться. Таких пациентов с негативными и позитивными формами ГЭРБ называют «не отвечающими на терапию ИПП», или рефрактерными к проводимой терапии. О резистентности к ИПП следует думать лишь по истечении 12 недель терапии.

На консенсусе по диагностике и лечению негативной формы ГЭРБ (2009 г.) международными экспертами отмечено, что редукция симптомов под влиянием стандартной терапии при этой форме заболевания хуже, чем при эро-

зивной (I.M. Modlin et al., 2009).

Рассматриваются следующие причины резистентности к проводимому лечению ИПП:

–несоблюдение правил приема лекарств пациентом (необходимо убедиться, что рекомендуемые препараты принимаются согласно указаниям, без пропусков с необходимой кратностью и в необходимой дозе);

–рефлюкс имеет кислый, а не щелочной характер и в нем присутствуют желчные кислоты – в таком случае потребуется включение в комплексное лечение антацидов и прокинетиков;

–резистентность к назначенным ИПП может определяться особенностями метаболизма этих препаратов и снижением их биодоступности, что требует в таких случаях назначения наиболее эффективных ИПП;

–возможно, следует пересмотреть диагноз и исключить другие заболевания со сходной клинической симптоматикой.

При эндоскопически позитивной форме гастроэзофагеальной реф-

люксной болезни подбор фармакологических препаратов, их возможные комбинации и тактические схемы строго регламентированы (см. «Стандар-

ты диагностики…» В.Т. Ивашкин, 2006; Клинические стандарты, 2006, 2007; В.О. Кайбышева и соавт., 2011); Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению ГЭРБ, 2003). При всех формах заболевания рекомендуется проводить курс лечения в течение 2 месяцев блокаторами протонной помпы, например рабепразолом (париет) в дозе 20 мг, с последующим длительным (6–12 месяцев) курсом поддерживающей терапии теми же лекарственными препаратами в половинной дозе.

Применение рабепразола обладает рядом преимуществ: в первую очередь в связи с его быстрым ингибированием высвобождения протонов в просвет желудка после приема 1–2 таблеток; антисекреторный эффект наступает в течение 1 часа и достигает максимума через 2–4 часа, а продолжительность этого действия достигает 48 часов; эффект проявляется в более широком диапазоне pH (от 0,8 до 4,8) и в более низких концентрациях препарата, что улучшает его переносимость; антисекреторное действие рабепразола не зависит от способности печени обезвреживать препарат от полиморфизма генов различных изоформ цитохрома Р450. Адсорбция рабепразола в кишечнике не зависит от времени приема пищи. Оказывая быстрое селективное действие на эндокринные клетки желудка и двенадцатиперстной кишки, рабепразол имеет меньшее число системных побочных эффектов, в частности меньшую степень гипергастринемии. После отмены препарата отсутствует симптом «рикошета», а активная секреция ионов Н восстанавливается медленно – в течение 5–7 дней (Я. С. Циммерман, 2009).

При рефлюкс-эзофагите A-B степени тяжести сроком на 4–8 недель назначают внутрь блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов: ранитидин 150– 300 мг 2 раза в день (300 мг однократно на ночь) или фамотидин 20–40 мг 2 раза в день (40 мг однократно на ночь). Эти препараты можно назначать в комбинации с домперидоном 10 мг 3 раза в день. При исчезновении симптомов дозу препаратов уменьшают в 2 раза. Применение этих лекарств существенно снижает агрессивность забрасываемого желудочного содержимого, что способствует купированию воспалительного и эрозивно-язвенного процесса в слизистой оболочке пищевода у 65–75% больных.

При неэффективности блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов наиболее целесообразным является использование ингибиторов протонной помпы: например, омепразол или рабепразол (париет) по 20 мг 1–2 раза в день; пантопразол по 20 мг 2 раза в день или лансопразол по 30 мг 2 раза в день. Через 6–8 недель, если наступила ремиссия, лечение можно прекратить. Эти ингибиторы отличаются особой эффективностью при пептическом эрозивноязвенном эзофагите, обеспечивая после 4–6 недель лечения заживление пораженных участков в 90–96% случаев.

Антисекреторные препараты (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы) рекомендовано использовать также при лечении рефлюкс-эзофагита B–C–D-степени. Однако антагонисты Н2-гистами-

новых рецепторов менее эффективны, чем ингибиторы протонной помпы, для лечения тяжелого или эрозивного эзофагита и неэффективны для длительной поддерживающей терапии при этих состояниях.

Для нейтрализации кислого содержимого желудка и повышения тонуса нижнего пищеводного сфинктера используются нерастворимые антациды (альмагель, фосфалюгель, маалокс, алюмаг и др.). Их назначают по 20–30 мл через 1,5–2 часа после еды и перед сном, когда чаще всего возникают изжога и загрудинная боль. Принимают сукральфат внутрь по 500–1000 мг (1–2 таб.)

4 раза в день. Препаратами выбора среди антацидов являются препараты, содержащие альгиновую кислоту (топалкан, гевискон) которые дают выраженный антипепcический эффект. Альгиновая кислота образует на поверхности желудочного содержимого пенную взвесь, оказывающую при попадании в пищевод лечебный эффект.

После проведения указанного курса переходят на терапию «по требованию»

Рефлюкс-эзофагит C–D-степени тяжести. С самого начала лечения при-

меняется второй вариант терапии (step-down). При ГЭРБ с рефлюкс-эзофаги- том C-D-степени рекомендуется начинать лечение с 1-й ступени, которая назначается на 4–8 недель с применения ингибиторов протонной помпы.

Затем применяют блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Назначают лечение с одноили двукратной дозы препарата, в дальнейшем снижают дозу до минимально эффективной, с помощью которой можно контролировать симптомы. Применяются омепразол (омез), рабепразол по 20 мг 2 раза в день или лансопразол (30 мг), пантопразол (40 мг) или эзомепразол (40 мг) утром и вечером в течение 8 недель.

Эти препараты принимаются одновременно с вентером (сукральфат) по 1,0 за 30 минут до еды 3 раза в день в течение 1 месяца и цизапридом (координакс) или домперидоном (мотилиум) по 10 мг 3–4 раза в день за 20–30 минут до еды в течение 1 месяца. Через 2 месяца переходят на прием блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов: ранитидин 150 мг вечером (фамотидин 20 мг). При наличии изжоги лечение «по требованию» – маалокс по 2 таблетки или маалокс-гель 15–20 мл.

Длительное лечение ингибиторами протонной помпы используют в качестве поддерживающей терапии при эрозивных формах ГЭРБ. При этом назначают стандартную или половину стандартной дозы в течение 26 недель, а при осложненном течении заболевания (например, кровотечение) – 52 недели.

Из ингибиторов протонной помпы пантопразол и рабепразол наиболее эффективны у пожилых пациентов: эти препараты заживляют эрозии и купируют симптомы ГЭРБ лучше и быстрее, чем омепразол или лансопразол

(A. Pilotto et al., 2007).

При достижении ремиссии необходимо продолжить постоянный прием ингибиторов протонной помпы 1 раз в сутки до 8 недель. В дальнейшем мож-

но перейти на прием блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в поддерживающей дозе 1 раз в сутки и однократный прием ингибитора протонной помпы в общепринятой дозе в течение 1 года.

Существуют другие варианты назначения ингибиторов протонной помпы:

–начальная терапия;

–поддерживающая терапия;

–прерывистая терапия или лечение «по требованию».

Установлено, что для достижения стойкого клинического и эндоскопического результата продолжительность начальной терапии должна составлять 4–8 недель, а при эзофагите C–D степени тяжести – до 8–12 недель. При этом назначается терапевтическая доза ИПП, например, омепразол 20 мг 2 раза в сутки. Если жалобы полностью исчезают и, по данным эндоскопии, уменьшаются явления эзофагита, лечение продолжается в той же дозе. Если жалобы и эндоскопические изменения не исчезают, то суточная доза препарата может быть удвоена.

Отсутствие эффективности в лечении больных ГЭРБ может быть обусловлено следующими факторами:

1)повышенной висцеральной чувствительностью пищевода;

2)рефрактерностью некоторых больных к ИПП;

3)низкими дозами этих препаратов, использованных для лечения конкретных больных (О.П. Алексеева и соавт., 2006).

После достижения клинического эффекта и хороших эндоскопических результатов лечение продолжают в виде поддерживающей терапии или терапии «по требованию». Поддерживающая терапия подразумевает назначение половинной дозы препарата – омепразол по 20 мг 1 раз в сутки. Продолжительность такой терапии индивидуальна. У некоторых пациентов она может продолжаться до 1 года и более, поскольку отмена препарата приводит к возобновлению жалоб в течение 1–2 недель.

У большинства пациентов используется терапия «по требованию», т. е. препараты назначаются при возобновлении жалоб. Терапия «по требованию», проводится небольшими курсами по 2–4 недели ИПП в терапевтической или половинной дозе. После исчезновения симптомов курс лечения прекращается.

После отмены кислотосупрессивных препаратов при возникновении ночных или эпизодических кислотных «прорывов» (симптомов ГЭРБ) возможна сочетанная терапия ИПП плюс антацидный препарат маалокс (В.Д. Старостин, Г.А. Старос, 2009).

Включение в состав комплексной терапии ГЭРБ дополнительно препаратов для нормализации моторики пищевода, желудочно-пищеводной и гастродуоденальной координации повышают клиническую эффективность лечения таких больных. С этой целью назначаются прокинетики: метоклопрамид (церукал, реглан) или мотилиум (домперидон) и миотропные спазмолитики. Домперидон применяется в дозе 5–10 мг 3–4 раза в день

втечение 3–4 недель. Мебеверин (дюспаталин) назначают по 200 мг 2 раза

вдень. Прокинетики обладают антирефлюксным действием. К недостаткам метоклопрамида следует отнести его нежелательное центральное действие: головную боль, бессонницу, слабость, импотенцию, геникомастию.

Эффективность мотилиума как прокинетика превышает таковую метоклопрамида и первый практически лишен побочных действий. Мотилиум назначают по 10–20 мг (1–2 таб.) 3–4 раза в день за 15–20 минут до еды. Прокинетики усиливают высвобождение ацетилхолина в желудочно-кишечном тракте, стимулируя моторику пищевода, желудка и тонкой кишки; повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера; ускоряют эвакуацию содержимого из желудка; оказывают положительное влияние на пищеводный клиренс и снижают гастроэзофагеальный рефлюкс.

Таким образом, применение прокинетиков, миотропных спазмолитиков в составе комплексной терапии ГЭРБ способствует повышению клинической эффективности лечения традиционными методами (А.В. Калинин, А.И. Хазанов, 2006; Я.М. Вахрушев и соавт., 2009). Если не удается купировать симптомы и добиться заживления эрозий, стандартную дозу ингибиторов протонной помпы следует удвоить. При отсутствии стойкой ремиссии показано хирургическое лечение.

Вкомплекс терапии рекомендуется включать препараты, ускоряющие репаративные процессы эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода и стимулирующие слизеобразование. С этой целью используется сукральфат (вентер, сукрат гель и др. аналоги), который назначается по 1,0 за 0,5–1 час до еды 3 раза в день в течение 4 недель. Де-нол по 1 таблетке 3 раза в день за 30–40 минут до еды и 4-й раз – перед сном через 2 часа после приема пищи.

Критерии эффективности лечения – купирование симптомов и заживление эрозий.

Вслучае развития ГЭРБ на фоне Hp-ассоциированных заболеваний проводят антихеликобактерную терапию (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол и другие комбинации с антисекреторными препаратами).

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в настоящее время играют второстепенную роль, поскольку они снижают экспозицию кислого желудочного содержимого в пищеводе не более чем на 80% и к ним развивается резистентность через 72 часа.

Перспективным является использование антирефлюксных препаратов на основе альгиновой кислоты, которая производится из морских водорослей. Альгиновые кислоты, взаимодействуя с желудочным соком, образуют своего рода защиту, препятствующую рефлюксу кислого желудочного содержимого в пищевод (Е.И. Ткаченко и соавт., 2006).

Лечение препаратами, повышающими защитные свойства слизистой оболочки пищевода

Лекарственные средства, обладающие защитным и восстанавливающим действием на слизистую оболочку пищевода, можно разделить на несколько групп:

•цитопротекторы, стимулирующие слизеобразование; цитопротекторы, образующие защитную пленку – де-нол, сукральфат (вентер); обволакивающие и вяжущие средства – викалин, викаир;

•средства, стимулирующие репарацию слизистой оболочки пищевода, – облепиховое масло, солкосерил, витамины антиоксидантного действия (А, Е, С) и бета-каротины.

Для повышения резистентности слизистой оболочки пищевода рекомендуется прием отваров семени льна по ½ стакана, мизопростола (сайтотека). Облепиховое масло назначают по 1 столовой ложке 3–4 раза в день между приемами пищи.

Определенный эффект при лечении ГЭРБ достигается при применении сукральфата (вентер) – комплекса гидроксида алюминия и октасульфата сахарозы. Препарат – адсорбируется с протеинами в местах повреждения слизистой оболочки пищевода, образуя защитную пленку. Вентер принимают не разжевывая по 1,0 г за 1 час до еды 3 раза в день и перед сном (А.Н. Око-

роков, 2009).

Большинство из этих препаратов используется также в лечении хронических гастритов, язвенной болезни.

Лечение урсодезоксихолевой кислотой

Если установлен заброс желчи в пищевод при щелочно-гастроэзофагеаль- ном рефлюксе, проводится лечение урсодезоксихолевой кислотой.

Установлено, что воспалительно-деструктивные изменения слизистой оболочки пищевода при щелочном (желчном) рефлюксе более выражены, чем при изолированной кислотной агрессии. Кроме того, присутствие желчи в рефлюксате повышает риск развития метаплазии слизистой пищевода.

Хороший эффект достигается применением урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк, урсосан) в дозе 250–500 мг/сут (1–2 капсулы) перед сном в течение 1–3 месяцев в зависимости от степени тяжести эндоскопических изменений. Целесообразно урсодезоксихолевую кислоту комбинировать с прокинетиками в обычной дозе. Продолжительность лечения составляет от 6 до 8 месяцев.

Урсодезоксихолевая кислота (урсосан, урсофальк) выпускается в капсулах по 250 мг. Рекомендуется принимать по капсуле, не разжевывая, перед сном.

При лечении урсодезоксихолевой кислотой побочных эффектов обычно не наблюдается, однако в некоторых случаях возможно развитие диареи, головокружения, тошноты, повышения активности АлАТ в крови.

Эндоскопические методы лечения ГЭРБ

Существуют следующие группы эндоскопических методов лечения ГЭРБ:

1)создание клапана с использованием сшивающих устройств;

2)создание клапана с помощью инъекций полимеров;

3)усиление тонуса нижнего пищеводного сфинктера с помощью радиочастотного воздействия.

Однако некоторые из них из-за низкой эффективности и относительно высокой частоты послеоперационных осложнений были оставлены.

Хирургические методы лечения ГЭРБ

Хирургическое антирефлюксное лечение – это способ альтернативного лечения ГЭРБ. Использование лапароскопических методов сделало оперативное лечение более привлекательным для пациентов. Эффективность его в значительной степени зависит от опыта и мастерства хирурга.

Показаниями к оперативному лечению ГЭРБ являются: неэффективность консервативного лечения ГЭРБ (недостаточная эффективность начальной терапии с использованием высших доз препаратов; недостаточная эффективность длительной (более 2–4 месяцев) поддерживающей терапии с использованием обычных доз препаратов; необходимость часто прибегать к терапии «по требованию», в том числе из-за рецидивирующего течения экстраэзофагеальных осложнений ГЭРБ); частые аспирационные пневмонии; сочетание ГЭРБ с бронхиальной астмой; геморрагический эзофагит; глубокие язвы пищевода, рефрактерные к адекватной антирефлюксной терапии (ГЭРБ C–D степени тяжести); неосложненная ГЭРБ, ассоциированная с аксиальными грыжами пищеводного отверстия II и III степени или параэзофагеальными грыжами; ГЭРБ, осложненная «пищеводом Барретта»; ГЭРБ, осложненная, пептической стриктурой пищевода.

Основными задачами хирургического лечения при рефлюксе является удаление хиательной грыжи, восстановление диафрагмального отверстия, укрепление гастроэзофагеального соединения. Применяются как открытые, так и лапароскопические хирургические способы.

Цель оперативного лечения заключается в восстановлении нормальной функции кардии.

Применяются такие лапароскопические антирефлюксные операции, как фундопликация по Белси или Ниссену и трансторакальные антирефлюкс-