6 курс / Гастроэнтерология / Диагностика_и_лечение_заболеваний_органов_пищеварения_Максимов_В

слизистой оболочки не только желудка, но и полости носа, рта, глотки, бронхов, поджелудочной железы, одновременно способствуя уменьшению тонуса

иперистальтических сокращений гладкой мускулатуры пищевода, желудка, кишечника. Свойства спазмолитиков широко используют в клинической практике для купирования болевого синдрома, возникающего вследствие спастического сокращения гладкой мускулатуры желудка и кишечника. Длительное время их широко использовали для лечения заболеваний гатродуоденальной зоны, однако в последние годы они уступают место.

Селективным М-холинолитикам – пирензепину (гастроцепин) и другим, которые избирательно блокируют рецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не оказывают существенного влияния на М-холиноре- цепторы гладкой мускулатуры и сердца. Антисекреторная активность этих препаратов выражена значительно меньше, чем у блокаторов Н2-гистамино- вых рецепторов и ингибиторов протонной помпы. К сожалению, эти препараты обладают многочисленными побочными эффектами – они вызывают тахикардию, сухость во рту, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, задержку мочеиспускания и др.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов – это класс более мощных антисекреторных средств, механизм действие которых основан на конкурентном ингибировании Н2-гистаминовых рецепторов обкладочных (париетальных) леток.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов не только угнетают кислотообразование, но и усиливают защитные механизмы слизистой оболочки желудка, тем самым снижая риск возникновения острых, в том числе стрессорных, язв. Их применение способствует заживлению эрозий и прекращению кровотечения

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – это класс высокоэффективных антисекреторных лекарственных средств, которые, вступая в необратимую конформационную связь с ферментом (Н-К) – АТФ-азой, блокируют выработку

ивыделение обкладочной клеткой водородных ионов и тем самым снижают кислотообразующую функцию желудка. Они являются базисными препаратами в схемах эрадикационной терапии, обеспечивая путем подавления желудочной секреции благоприятные условия для реализации действия антибиотиков

Во всех случаях применение эрадикационной терапии требует обязательного объективного подтверждения инфицирования слизистой оболочки желудка морфологическим (гистологическим), уреазным или дыхательным тетами.

Внастоящее время для эрадикационной терапии используются схемы соответственно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской группы по изучению H. pylori и национальным и региональным рекомендациям, созданным на основе III Маастрихтского консенсуса.

На основании рекомендаций III Маастрихтского (Европейского) консенсуса (2005), а также «Стандартов диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с Helicobacter pylori», принятому на VIII съезде Научного общества гастроэнтерологов (Россия, Москва, 2008) для антихеликобактерной терапии были разработаны и апробированы специальные схемы, при использовании которых в подавляющем большинстве случаев (свыше 95 %) эрадикация H. pylori сочетается с заживлением пептических язв, отсутствием их рецидивирования и осложнений.

В качестве терапии первой линии лекарственные схемы для эрадикации Н. pylori включают ингибитор протонной помпы или блокатор Н2-гистамино- вых рецепторов (ранитидин, фамотидин), а также препараты висмута в сочетании с двумя или тремя антибактериальными препаратами.

Лекарственная терапия направлена на купирование симптомов обострения язвенной болезни, скорейшее заживление язвы и предотвращение рецидива болезни.

Варианты первой линии антихеликобактерной терапии

Следует подчеркнуть, что цель эрадикационной терапии заключается в полном устранении Hp-инфицирования, заживлении язв и эрозий, снижении активности воспаления, профилактике обострений, осложнений и предупреждении рецидивов.

Существует несколько схем эрадикационной терапии, рекомендуемой на территории России. Для лечения неосложненной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H. pylori, и редко рецидивирующих язв достаточно эффективной остается применение традиционных трехкомпонентных схем эрадикационной терапии. В качестве терапии первой линии лечения рекомендуется несколько вариантов тройной терапии.

I вариант. Трехкомпонентная схема эрадикации H. pylori осуществляется на основе одного из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозе. Назначаются любой из ингибиторов протонной помпы (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, рабепразол 20 мг, эзомепразол 20 мг, пантопразол 40 мг)

+ кларитромицин 500 мг + амоксициллин 1000 мг или метронидазол 500 мг. Все названные препараты принимаются 2 раза в день. Минимальная продолжительность лечения составляет 7 дней. Однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения, при котором положительный результат увеличивается на 12% и более. Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронидазолом, так как в первом случае достигается лучший эрадикационный эффект (В.В. Цуканов и соавт., 2010).

Из ингибиторов протонной помпы наиболее предпочтительным является рабепразол (париет) или пантопразол, антисекреторное действие которых наступает значительно быстрее, чем при применении других ИПП, что исключает необходимость предварительного назначения антисекреторных препаратов перед применением антихеликобактерной терапии. Известно, что при pH более 3,0 создаются лучшие усовия для эрадикации H. pylori, так как антибиотики в кислой среде желудка разрушаются. Кроме того, они обладают выраженной антихеликобактерной активностью.

Таблица 5

Схема стандартной тройной эрадикационной терапии при Hp-инфицировании

II вариант. Применяется коллоидный субцитрат висмута (де-нол) по 240 мг в комбинации с двумя антибиотиками: амоксициллином по 1000 мг и кларитромицином по 500 мг – все препараты назначаются 2 раза в день в течение 2 недель, либо с одним антибиотиком и нифурателем (макмирор) или фуразолидоном по 0,1 г 4 раза в день или 0,2 г 2 раза в день.

Следует отметить, что в настоящее время тройная терапия на основе препаратов висмута используется наиболее широко, в первую очередь в связи с тем, что эта единственная антихеликобактерная схема экономически выгодна, кроме того, существующие штаммы H. pylori не обладают устойчивостью к висмуту. Поэтому наряду с ИПП препараты висмута все чаще используются в качестве базисного препарата в национальных и региональных программах по лечению H. pylori-инфекции.

III вариант. Используются ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол) или блокаторы Н2-ги- стаминовых рецепторов в сочетании с двумя антибиотиками (амоксициллин и кларитромицин) либо с одним антибиотиком и нифурателем (макмирор) или фуразолидоном по 0,1 г 4 раза в день или по 0,2 г 2 раза в день.

В данной схеме в зависимости от кослотопродуцирующей функции желудка ИПП могут быть заменены на блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов: фамотидин по 20 мг 2 раза в день или ранитидина висмута цитрат.

IV вариант. Согласно рекомендациям Российской группы по изучению Нp-инфекции, для эрадикации также используется «классическая» тройная терапия: коллоидный субцитрат висмута (де-нол и другие аналоги) 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день + тетрациклин 1000 мг 2 раза в день + метранидазол 500 мг 2 раза в день или тинидазол 500 мг 2 раза в день. Во всех схемах метронидазол можно заменить фуразолидоном по 0,1 г 4 раза в день или 0,2 г 2 раза в день.

Кроме того, в 2008 г. Европейской группой по изучению H. pylori была рекомендована последовательная терапия в качестве терапии первой линии:

5 дней – ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; затем 5 дней – ИПП + кларитромицин 500 мг 2 раза в день (D. Vaira et al., 2007).

Оказалось, что применение последовательной терапии ведет к эрадикации инфекции в 90% случаев.

Терапия второй линии

Маастрихт III (2005) рекомендовал четырехкомпонентную схему в качестве альтернативной терапии первой линии. Терапия второй линии предусматривает использование резервных схем эрадикации для преодоления возникшей вторичной резистентности H. pylori к проводимому лечению. В первую очередь здесь следует придерживаться основополагающего принципа: избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал.

Четырехкомпонентная (квадритерапия) схема эрадикации H. pylori строится на основе ингибиторов протонной помпы и препаратов висмута (висмута трикалия дицитрат) и двух антибиотиков. Рекомендуется при обнаружении H. pylori в слизистой оболочке желудка через 4–6 недель после проведенного антихеликобактерного лечения, т. е. показано проведение повторного курса эрадикационной терапии.

Первый вариант квадротерапии

В схему квадротерапии входят один из ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол (париет), эзомепразол, пантопразол) в стандартной дозе 2 раза в день + коллоидный субцитрат висмута (де-нол, вентрисол) 120 мг 3 раза в день за 30 минут до еды и 4-й раз спустя 2 часа после еды перед сном + антибактериальные препараты, причем два препарата одновременно: метронидазол 500 мг 3 раза в день в конце еды или тинидазол 500 мг 2 раза в день в конце еды + тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки в конце еды. Вместо метронидазола может быть назначен фуразолидон по 200 мг 2 раза в день. Все препараты принимаются как минимум 7 дней, только де-нол около 4 недель. Эффективность эрадикации составля-

ет 83–95%. Схема квадротерапии сохраняет свою эффективность и в случае устойчивых штаммов H. pylori к метронидазолу. Однако схема квадритерапии в эрадикации H. pylori в России не должна применяться повсеместно в связи с тотальной резистентностью к метронидазолу (В.В. Цуканов и соавт., 2010).

В качестве альтернативной терапии второй линии для лечения используются ингибиторы протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в сутки + висмута трикалия дицитрат (де-нол) по 120 мг 4 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день. Длительность терапии составляет 10 дней.

Таблица 6

Схема четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Hp-инфекции

Данная схема терапии второй линии может быть использована в качестве альтернативы терапии первой линии. Кроме того, она может применяться при неэффективности лечения у больных с длительно незаживающими и/или пенетрирующими язвами. Эндоскопический контроль необходим через 1–1,5 месяца после окончания лечения.

Второй вариант квадротерапии

Назначается один из ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол) или блокаторы Н2-ги- стаминовых рецепторов в сочетании с коллоидным субцитратом висмута и два антибиотика (амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день и кларитроми-

цин по 500 мг 2 раза в день), либо один антибиотик и нифуратель (макмирор) или фуразолидон по 0,1 г 4 раза в день или по 0,2 г 2 раза в день.

По данным J.P. Gisbert, F. De la Morena (2006), показано, что применение ин-

гибиторов протонной помпы 2 раза в день в сочетании с левофлоксацином 500 мг 2 раза в день и амоксициллина 1000 мг 2 раза в день эффективно в качестве терапии первой линии и имеет мало побочных эффектов.

В случае неэффективности схем эрадикационной терапии первой и второй линии III Маастрихтским консенсусом предлагается проводить терапию третьей линии.

В этом случае применяется один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке, висмута трикалия дицитрат по 240 мг и фуразолидон по 200 мг – все препараты принимаются 2 раза в день в течение 7 дней.

Данный протокол эрадикации можно использовать при непереносимости антибактериальных компонентов тройной терапии первой линии.

Всвязи с тем, что к амоксициллину не вырабатывается устойчивости штаммов H. pylori, возможно назначение антибиотика в высоких дозах – по 0,75 г 4 раза в сутки в течение 2 недель в комбинации с большими (4-кратными) дозами ингибиторов протонной помпы (В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, 2008). В группе больных с неэффективным курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибиторами протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином привело к эрадикации Hp в 91% случаев. Достаточно эффективной является стандартная тройная терапия с левофлоксацином: назначается ИПП в обычной дозе 2 раза в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут) (Т.Л. Лапина, 2008; В.В. Цуканов и соавт., 2010; А.А. Самсонов, 2013).

Всхеме квадротерапии может быть заменен метронидазола фуразолидоном в дозе 0,1–0,2 г 2 раза в сутки.

Следует отметить, что врачи имеют возможность включать в стандартные схемы альтернативные варианты лечения больных язвенной болезнью, у которых обнаружен H. pylori. Это не исключено если у отдельных больных с Hpинфекцией микроорганизмы нечувствительны к тем или иным препаратам; если отсутствуют нужные препараты в аптеках; не имеется финансовых возможностей у пациентов при их лечении вне стационара; пациентом не переносятся те или иные лекарственные препараты.

Альтернативные схемы эрадикационной терапии предусматривают замену ингибиторов протонной помпы блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов

(ранитидин по 150 мг 2 раза в сутки или фамотидин по 20 мг 2 раза в сутки) или комбинированными препаратами, например пилоридом (ранитидин висмут цитрат по 400 мг 2 раза в сутки). Однако применение блокаторов Н2-гиста- миновых рецепторов в эрадикационных схемах оказалось значительно менее эффективным, чем в традиционных схемах с применением ИПП.

После проведения трехкомпонентной или альтернативной схем эрадикационной терапии H. pylori при обострении заболевания показан после-

дующий прием ингибиторов протонной помпы в стандартных или двойных дозах, либо блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Общая длительность терапии составляет 4–6 недель при язве двенадцатиперстной кишки и 6–8 недель при язве желудка.

Считается, что неэффективность консервативного лечения больных язвенной болезнью может быть обусловлена: часто рецидивирующим течением язвенной болезни (с частотой обострения боле 2 раз в год), формированием рефрактерных гастродуоденальных язв, не рубцующихся в течение 12 недель непрерывного лечения.

Факторами, обусловливающими неэффективность проводимых лечебных мероприятий, являются:

–нерегулярный прием лекарственных препаратов,

–отказ больного прекратить курение и употребление алкоголя,

–прием нестероидных противовоспалительных препаратов,

–наличие в анамнезе язвенных кровотечений и перфорации язвы, а также большие размеры язвы,

–скрыто протекающий синдром Золлингера – Эллисона,

–недостаточно серьезное отношение больного к своему заболеванию. Для повышения эффективности проводимых лечебных мероприятий не-

обходимо: проведение эрадикации H. pylori, снижающей при ее успешности вероятность рецидива язв; назначение длительной поддерживающей терапии антисекреторными препаратами при язвенной болезни, не связанной с инфицированием H. pylori, замена НПВП парацетамолом или селективными блокаторами циклооксигеназы-2 (мелоксикамом, нимесулидом), прекращение курения и употребления алкоголя.

Протокол эрадикационной терапии язвенной болезни предполагает обязательный контроль за ее эффективностью, который осуществляется не ранее чем через 4–6 недель после ее окончания. Так как при проведении эрадикационной терапии используются мощные антибактериальные и антисекреторные препараты, количество H. pylori в слизистой оболочке желудка уменьшается.

Однако после завершения курса эрадикационной терапии могут быть получены ложноотрицательные результаты. Так, при длительном применении мощных антисекреторных препаратов, а именно ингибиторов протонной помпы, резко увеличивается pH желудочного содержимого, в результате чего H. pylori перемещаются из антрального отдела желудка в тело и дно желудка. Бактерии вызывают обострение гастрита, приводящего к более быстрому формированию атрофии тела желудка (Т.Л. Лапина, 2009). Поэтому для подтверждения эффективности эрадикационной терапии необходимо подвергнуть исследованию как минимум два биоптата из тела желудка и один из антрального отдела.

С целью повышения эффективности эрадикационной терапии рекомендуется заменить омепразол на ИПП нового поколения – рабепразол (париет), пантопразол.

Установлено, что эффективность борьбы с инфекцией H. pylori у больных язвенной болезнью при применении ИПП нового поколения значительно выше, чем при использовании предшествующих. Установлено, что рабепразол (париет) и пантопразол отличаются более высокой антисекреторной активностью и действуют быстрее, чем омепразол, – это позволяет быстрее достичь успеха в ликвидации болевого и диспепсического синдромов при проведении эрадикационной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, применение этих препаратов способно обеспечить главное условие быстрого рубцевания язвы – поддержание интрагастрального pH больше 3,0 на протяжении не менее 18 ч в сутки. При этих условиях избирательно инактивируется Н+ / К+-АТФаза, уже в течение часа после приема рабепразола, ингибиторный эффект сохраняется в течение суток (А. В. Афонин и соавт., 2009; И. В. Маев и соавт., 2010; Л. Б. Лазебник и соавт., 2012).

Одной из важных особенностей ингибиторов протонной помпы является повышение эффективности действия многих антибактериальных препаратов (В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, 2008).

Антибактериальные препараты группы пенициллинов (амоксициллин) и макролидного ряда (кларитромицин) в 10–15 раз менее активны в отношении H. pylori при кислых значениях pH по сравнению с нейтральными. Таким образом, эффективность антибактериальных препаратов значительно увеличивается при выраженном подавлений желудочной секреции.

С целью повышения эффективности эрадикационной терапии предлагается в схемах эрадикации заменить кларитромицин, к которому нарастает резистентность Hp, другими антибиотиками из группы макролидов – азитромицином (сумамед), рокситромицином (рулид), спирамицином (ровамицин). Однако эти предложения еще нуждаются в подтверждении методами доказательной медицины.

После завершения эрадикационной терапии антисекреторная терапия должна быть продлена. При неосложненном течении язвенной болезни дозировка антисекреторных препаратов снижается, так, например, омепразол назначается по 10–20 мг 1 или 2 раза в день или ранитидин (150–300 мг 2 раза в день), или фамотидин (20–40 мг в день). При использовании с этой целью блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов сроки рубцевания язвы несколько удлиняются.

При обострении язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, протекающей на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний или с осложнениями, антисекреторную терапию рекомендуется продолжить с использованием одного из антисекреторных препаратов (ингибиторов протонной помпы, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов) в течение 5 недель для заживления дуоденальных язв и 7 недель при локализации язвы в желудке.

В случае осложненной язвы (кровотечение) антисекреторная терапия ИПП является важнейшей составляющей частью консервативного лечения. В пер-

вые 3 суток применяется интенсивная антисекреторная терапия ИПП: начинают с болюсного внутривенного введения ИПП в стандартной или удвоенной дозе, затем переходят на внутривенное капельное введение препарата (пантопразол – 8 мг/час). С 4-х суток начинают применять стандартные дозы ИПП внутрь.

Для достижения гемостаза в первые 3 суток лечения значение внутрижелудочного pH нужно довести до 6,0 и выше (С.И. Пиманов и соавт., 2009). При таком высоком значении pH обеспечиваются агрегация тромбоцитов на кровоточащей поверхности изъязвления, образование тромба, который не подвергается протеолизу желудочным соком. Достичь столь высоких значений внутрижелудочного pH можно только при внутривенном введении достаточно больших доз ИПП.

Возможны дополнительные варианты терапии. Установлено, что фиксация сукральфата грануляционными тканями предупреждает диффузию соляной кислоты в основании язвы, оказывая этим защитное действие на стенки органа. Кроме того, препарат связывает желчные кислоты и пепсин и уменьшает таким образом их повреждающее воздействие на слизистую оболочку. Применяется сукральфат по 1 г 3 раза в день (за 1 час до еды) и перед сном в течение 2–4 недель.

Коллоидный висмут также оказывает защитное действие, образуя висмутпротеиновый коагулят (в кислой среде), защищающий язву от действия пищевого кислотно-пептического фактора. Можно применять висмута трикалия дицитрат (де-нол) по 120 мг 3 раза в день за 1 час до еды и перед сном в течение 2 недель.

После окончания курса лечения по эрадикационной схеме проводится поддерживающая профилактическая терапия, включающая ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, препараты висмута в сочетании с препаратами из вспомогательных средств (спазмолитиков и прокинетиков). Заживление язв обеспечивается длительным лечением.

Если больной вынужден долгое время принимать НПВП или стероидные гормоны, а также если у пациента диагностирована гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, длительность антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы должна составлять 6–8 недель и более (А.И. Хавкин и соавт., 2009; С.И. Пиманов и соавт., 2009).

При большой величине язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (2 см и более), при длительно незаживающих и/или пенетрирующих язвах желудка или двенадцатиперстной кишки (независимо от размеров) указанная выше антихеликобактерная терапия продлевается на 10 дней с последующей терапией одним из базисных препаратов до 3 недель. После этого необходимо провести первый эндоскопический контроль. При отсутствии заживления язвы лечение больных следует продолжить базисным препаратом еще в течение 4 недель.

Вспомогательные средства

Применение спазмолитиков и прокинетиков

Свойства спазмолитиков широко используют в клинической практике для купирования болевого синдрома, некоторых диспепсических расстройств, обусловленных спастическим сокращением гладкой мускулатуры органов пищеварения. В последние годы им придается второстепенное значение, хотя долгое время их использовали для лечения заболеваний гатродуоденальной патологии.

Применение современных антисекреторных препаратов, в первую очередь ИПП, при неосложненной язве позволяет быстро купировать симптомы заболевания.

Однако в некоторых случаях язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки базисная терапия может быть дополнена применением спазмолитиков и/или прокинетиков в зависимости от преобладающих механизмов болевого синдрома и диспепсических расстройств. Так, например, при клинической картине спастического характера болевого синдрома в гастродуоденальной зоне применяются спазмолитики, которые расслабляют гладкую мускулатуру внутренних органов. С этой целью в клинической практике чаще используются неселективные и селективные блокаторы М-холинергических рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы и блокаторы медленных кальциевых каналов.

В зависимости от способности холинолитиков блокировать исключительно М1-холинорецепторы, локализованные в основном в гладкой мускулатуре и секреторных клетках пищевода, желудка и кишечника, различают неселективные и селективные М-холинолитики.

Неселективные М-холинолитики блокируют М1- и М2-холинорецепторы и снижают секреторную активность слизистой оболочки полости носа, рта, глотки, бронхов, желудка, поджелудочной железы. Они способны одновременно снижать тонус и уменьшать интенсивность перистальтических сокращений гладкой мускулатуры пищевода, желудка, кишечника.

Таким образом, при различных диспепсических расстройствах и для купирования боли показано применение неселективных М-холинолитиков (атропин, платифиллин, метацин и др.).

Атропин (атропин сульфат). Блокирует как центральные, так и периферические М-холинорецепторы. Применяется для снижения тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, внешнесекреторной активности желез пищеварительного тракта, купирования колик, вызванных спазмом гладкой мускулатуры.

Противопоказания: паралитическая непроходимость кишечника, токсическая мегаколон, язвенный колит, глаукома, гиперплазия предстательной железы