Глава 4

НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ

Сольский Я.П., Регеда СИ.

НАРУШЕНИЕ полового развития включает преждевременное половое развитие и задержку полового развития.

Преждевременное половое развитие (ППР) — это появление всех или некоторых вторичных половых признаков (а в некоторых случаях — и менархе) у девочек младше 8 лет.В настоящее время принято выделять две большие группы заболеваний, сопровождающихся синдромом ППР. Первая группа включает заболевания, обусловленные преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарной системы и повышенной секрецией гонадотроп-ных гормонов, стимулирующих деятельность гонад. Эти заболевания объединяются термином "истинное ППР". Вторая группа заболеваний возни­кает вследствие воздействия на организм большого количества половых гормонов из-за первичного поражения (чаще опухолевого) половых желез и надпочечников. Гипоталамо-гипофизарная система при этом остается интактной. Заболевания этой группы называются ложным ППР (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

Кроме того, выделяют неполные формы ППР, когда имеется преимущест­венное развитие лишь какого-либо одного вторичного полового признака (полового оволосения, молочных желез или менструации).

Классификация преждевременного полового развития (Ли П., 1999)

/. Истинное преждевременное половое развитие.

1. Идиопатическое (связанное с преждевременной импульсной секрецией гонадолиберина).

2. Заболевания ЦНС, приводящие к гиперсекреции гонадолиберина или гонадотропных гормонов или к нарушениям регуляции в гипоталамо-гипофизарной системе:

а) опухоли головного мозга;

б) травмы головного мозга;

в) пороки развития ЦНС и врождённые неврологические нарушения.

3. Позднее лечение адреногенитального синдрома глюкокортикоидами.

Глава 4. Нарушения полового развития 71

//. Ложное преждевременное половое развитие.

1. Изосексу ал ьное:

а) эстрогенсекретрущие опухоли яичников;

б) эстрогенсекретирующие опухоли надпочечников;

в) ятрогенное (приём гормонов).

2. Гетеросексуальное:

а) адреногенитальный синдром (АГС);

б) андрогенсекретирующие опухоли яичников;

в) андрогенсекретирующие опухоли надпочечников.

III. Неполное преждевременное половое развитие:

1. Изолированное преждевременное телархе.

2. Изолированное преждевременное адренархе.

IV. Заболевания, сопровождающиеся преждевременным половым развитием.

1. Кисты яичников.

2. Первичный гипотиреоз.

3. Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева.

4. Синдром Рассела-Сильвера.

Истинное преждевременное половое развитие

Этиология и патогенез. Истинное преждевременное половое разви­тие всегда обусловлено ранней активацией гипоталамо-гипофизарной системы.

Причинами активации гипоталамо-гипофизарной системы могут быть:

1. Спонтанное усиление секреции гонадолиберина или ЛГ и ФСГ, не свя­занное с врожденными аномалиями или заболеваниями ЦНС;

2. Гипертрофия или гамартома гипоталамуса;

3. Опухоли и другие заболевания ЦНС, нарушающие равновесие между стимуляцией и торможением секреции гонадотропных гормонов, свойствен­ные препубертатному периоду;

4. Поздно начатое лечение вирилизирующей формы адреногенитального синдрома.

При этой патологии высокий уровень надпочечниковых андрогенов до ле­чения стимулирует преждевременное созревание гипоталамо-гипофизарной системы. В то же время избыток андрогенов подавляет секрецию гонадолибе­рина и гонадотропных гормонов по принципу отрицательной обратной связи. Когда начинают лечение глюкокортикоидами, уровень андрогенов падает и в результате резко усиливается секреция гонадолиберина и гонадотропных гормонов.

5. Лучевая терапия злокачественных новообразований головного мозга. У таких больных избыток гонадотропных гормонов может сопровождаться дефицитом других гормонов аденогипофиза, например, соматотропного гормона (СТГ).

72 Эндокринная гинекология

Механизмы возникновения истинного ППР до настоящего времени недо­статочно изучены. Существует предположение, что те или иные поражения ЦНС, подкорковых ядер или гипоталамуса затрагивают центры, временно ин-гибирующие пубертат, в результате чего происходит преждевременное рас-тормаживание системы гипоталамус-гипофиз-гонады. С наибольшей вероят­ностью предполагают, что эти центры расположены в заднем гипоталамусе, где наиболее часто выявляются органические поражения мозга, сопровожда­ющие ППР. Локализация церебральных повреждений, приводящих к ППР, за­трагивает область позади срединного возвышения, мамиллярные тела, дно III желудочка, эпифиз. Поражение других отделов ЦНС (перекрест зрительных нервов, инфундибула, передний гипоталамус) приводит, как правило, к за­держке пубертата (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

Значительный интерес представляют опухоли эпифиза: непаренхиматоз­ные опухоли (тератомы, глиомы, астроцитомы) приводят к деструкции ткани эпифиза, что сопровождается ППР; паренхиматозные опухоли приводят к гипогонадизму. Эти клинические наблюдения согласуются с эксперимен­тальными данными, указывающими на физиологическую роль эпифиза — ингибитора гонадотропной функции в допубертатный период.

Многие опухоли ЦНС (астроцитома, нейрофиброма, эпиндимомы, кисты III желудочка) приводят к ППР. Наиболее часто встречается гемартома серо­го бугра — опухоль, секретирующая нейрогормон люлиберин.

Кроме опухолей, частой причиной ППР становится компрессия гипотала-мических и экстрагипоталамических структур вследствие повышенного вну­тричерепного давления. Гидроцефалия может быть результатом антенаталь­ной патологии, родовой травмы, перенесенных нейроифекций, черепных травм (Жуковский М.А. и соавт., 1989).

Более чем в 90% случаев преждевременное половое развитие у девочек —

истинное.

Клиническая картина. Важнейшими особенностями истинного преждевре­менного полового развития является то, что оно всегда изосексуальное (соот­ветствует генетическому и гонадному женскому полу); всегда полное, т.е. включает телархе (увеличение молочных желез), адренархе (лобковое и под­мышечное оволосение) и ускорение роста; всегда завершенное (преждевре­менно наступает менархе) (Ли П., 1999).

При истинном преждевременном половом развитии последовательность со­бытий не отличается от нормальной: сначала наступает телархе, затем адренар­хе, затем ускорение роста и, наконец, менархе. Однако у некоторых больных те­лархе и менархе могут наступить задолго до адренархе, тогда как в норме менархе наступает не раньше, чем через 2 года после начала развития вторич­ных половых признаков. При истинном преждевременном половом развитии менархе может наступить уже через 0,5-1 год после начала заболевания.

Темпы развития вторичных половых признаков при полной форме ППР то­же значительно опережают темпы их развития при своевременном половом

9Глава 4. Нарушения полового развития 73

развитии, при этом отмечается и ускорение физического развития. Девочки растут быстро вследствие ускоренного роста костей. При этом темп созрева­ния — окостенение зон роста трубчатых костей — опережает темп их роста. У девочек с полной формой ППР в первое десятилетие жизни длина тела до­стигает 150-155 см, и далее они не растут. Телосложение их по достижении возраста 14-15 лет имеет специфические черты: относительно короткие руки и ноги при длинном туловище, поскольку закрытие зон роста трубчатых кос­тей осуществляется раньше, чем прекращается рост позвоночного столба.

Ложное преждевременное половое развитие

Ложное преждевременное половое развитие обусловлено автономной из­быточной секрецией эстрогенов в надпочечниках или яичниках либо при­емом эстрогенов или гонадотропных гормонов. Ложное преждевременное половое развитие так же, как и истинное, сопровождается ускорением роста (Bailey P.E., 1997).

В отличие от истинного, ложное преждевременное половое развитие все­гда незавершенное (преждевременное менархе не наступает) и может быть как изосексуальным, так и гетеросексуальным.

Изосексуальное ложное преждевременное половое развитие

Этиология. Чаще всего источником избыточного поступления эндогенных эстрогенов бывают опухоли. Среди других причин: первичный гипотиреоз, постоянная активация яичников при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева, синдром Рассела-Сильвера (Meyers-Seifer С.Н., Seifer D.B., 1997).

Клиническая картина. Симптомы такие же, как при истинном преждевре­менном половом развитии: телархе, ускорение роста, адренархе.

При гормональноактивных опухолях яичников в клинической картине происходит нарушение последовательности развития признаков полового со­зревания — первым симптомом ложного ППР обычно являются менструаль-ноподобные выделения ациклического характера при слабо развитых вторич­ных половых признаках. Как правило, появление менструаций у девочек в возрасте до 8 лет является причиной раннего обращения родителей за меди­цинской помощью, поэтому от начала гормональной секреции опухолевой тканью до обращения к врачу проходит мало времени, и вторичные половые признаки не успевают развиться.

Причиной ложного ППР могут быть также фолликулярные кисты яични­ков. Размеры этих кист незначительны и достигают 3-4 см в диаметре. Кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5-2 месяцев, при этом исчезают признаки ППР. Для клинических проявлений ППР на фоне фолликулярных кист характерны скудные сукровичные выделе­ния из половых путей, проявления эстрогенного влияния на состояние поло­вых органов: утолщение кожи вульвы, увеличение складчатости влагалища, однако размеры матки не увеличиваются. Отмечаются начальные стадии

74 Эндокринная гинекология

развития молочных желез (набухание сосков) и полового оволосения, но ус­корения физического развития не происходит. Эту форму ППР называют транзиторной, поскольку эти явления исчезают после самостоятельного обратного развития фолликулярной кисты (Kulin H.E., Muller J., 1996).

Диагностика. Тщательное обследование девочек включает: гинекологиче­ское исследование с подробной регистрацией состояния вульвы, шейки мат­ки, симптома "зрачка", натяжения шеечной слизи, кольпоцитологии. Важное значение для диагностики имеют данные о динамике полового развития.

К числу обязательных методов обследования девочек с ППР относятся:

1. ультразвуковое исследование органов малого таза;

2. лапароскопия при сомнительных данных ультразвукового исследования;

3. неврологическое исследование с применением ЭЭГ и РЭГ;

4. определение уровня половых гормонов в плазме крови;

5. изучение тестов функциональной диагностики в динамике обследования;

6. определение костного возраста (рентгенограмма кистей рук и черепа). Имеет большую ценность проведение пробы с аналогом гонадотропного

рилизинг-гормона (ЛГ-РГ), позволяющей выявить степень чувствительности ЛГ-секретирующих клеток гипофиза к стимулирующему воздействию люли-берина. Средний уровень пикового ответа ЛГ у больных ППС значительно превышает допубертатные и соответствует пубертатным значениям здоровых девочек. Средний уровень ФСГ-ответа значительно ниже и достоверно не от­личается от его допубертатных значений, в связи с чем соотношение ЛГ/ФСГ на высоте пиковых реакций всегда превышает 1. Подобная изолированная ги-перергическая реакция ЛГ на введение Гн-РГ, по мнению большинства авто­ров, характерна для ППС и говорит о постоянной активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (Wang С. et al., 1990).

Алгоритм обследования девочек с преждевременным половым развитием представлен на рисунке 1.

Гетеросексуальное ложное преждевременное половое развитие

Эта форма преждевременного полового развития характеризуется появле­нием мужских вторичных половых признаков у девочек в первом десятилетии жизни.

Этиология. Самая распространенная причина — легкая вирилизирующая форма адреногенитального синдрома (АГС), в частности, недостаточность 21-гидроксилазы. Другие причины очень редки и включают андрогенсекрети-рующие опухоли. АГС является следствием врожденного дефицита фермент­ных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов надпочечников. Этот генетический дефект имеет рецессивный путь наследования, носителя­ми дефектного гена могут быть и мужчины и женщины (Манухин И.Б. и соавт., 2001).

Гиперпродукция андрогенов в коре надпочечников при врожденном АГС является следствием мутации гена, врожденного генетически обусловленного