Fiziologiia

Физиология человека и животных

Максимальный биологический эффект, как правило, наблюдается в том случае, когда концентрация гормона обеспечивает связывание примерно с 5–10 % специфических участков связывания на рецепторах. Если же количество гормона слишком мало или слишком велико, активность рецепторов может меняться.

Механизмы действия стероидных и тиреоидных гормонов

Ядерные рецепторы − это белки-рецепторы стероидных гормонов, ретиноидов, тиреоидных гормонов и витамина D3. Каждый рецептор имеет участок связывания лиганда и участок, взаимодействующий с соответствующим фрагментом ДНК, то есть ядерный рецептор представляет собой фактор транскрипции, активируемый лигандом (рисунок 6.3).

Рисунок 6.3. – Схема действия стероидных и тиреоидных гормонов на клетку

((по В.А.Дубынину и др., 2003): 1 – гормон, 2 – рецептор, 3 – клетка, 4 – ядро, 5 – комплекс гормон-рецептор, 6 – клеточная мембрана

Рецепторы для липофильных гормонов называются ядерными гормональными рецепторами, потому что они находятся в ядре и в результате их взаимодействия с гормоном активируется генетическая транскрипция (образуется мРНК). Образовавшаяся мРНК способствует синтезу специфических белковферментов, которые изменяют метаболизм в клетке-мишени. Рецептор активируется путем связывания со специфическим гормоном, после чего он может связаться со специфической областью в ДНК – т.наз. гормончувствительный элемент. Он представляет собой короткий фрагмент ДНК, содержащий характерные нуклеотидные основания, располагающиеся рядом с транскрибируемым геном. Ядерные гормональные рецепторы составляют два

Физиология человека и животных

основных вида или группы – стероидная группа и тироидная группа. Стероидная группа содержит в рецепторном участке два одинаковых участка – гомодимер. Тироидная группа представляет собой гетеродимер и, кроме рецепторов к тироидным гормонам, содержит также рецепторы к активной форме витамина Д и

кретиноевой кислоте (образующейся из витамина А). Витамин Д и ретиноевая кислота, как и стероиды и тиреоидные гормоны, являются липофильными молекулами, которые играют важную роль в регуляции клеточных функций и физиологии органов.

Если цитоплазматический рецептор связывается с гормоном в цитоплазме, затем он переносится (транслоцируется) в ядро, где он связывается со специфическим гормональным доменом ДНК. Этот домен состоит из 2 частей, каждая из которых содержит 6 нуклеотидных оснований, разделенных на сегменты по 3 нуклеотида. 1 стероидный рецептор, связанный с 1 молекулой гормона, присоединяется к одному трехнуклеотидному фрагменту. К другому фрагменту присоединяется второй рецептор со второй молекулой гормона и дальше они действуют вместе – так называемая гомодимер. Только после димеризации активированный ядерный рецептор стимулирует транскрипцию отдельных генов, происходит трансляция РНК и увеличивается синтез белка 5–6 ферментов.

Вотличие от стероидных гормонов, неактивный рецептор для Т3 находится в ядре. Т3 переносится в ядро с помощью каких-то неспецифических связывающих белков, где он связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора, и только после этого ДНК-связывающий домен может присоединяться

кДНК-гормон-чувствительному фрагменту. В отличие от стероидных рецепторов, тиреоидные рецепторы являются гетеродимерами. Другая его половина является рецептором не для Т3, а для производного витамина А. Оба лиганда должны присоединиться к двум частям рецептора, и только после этого он может присоединиться к ДНК, стимулировать транскрипцию генов, образование специфической мРНК и, соответственно, синтез соответствующих ферментов. 10−12 белков-ферментов, участвующих в метаболизме и процессах энергообразования.

Механизмы действия белковых гормонов и биогенных аминов. Все эти гормоны не проникают через клеточные мембраны, поэтому для реализации своих эффектов используют так называемые вторые посредники (первыми посредниками обычно называют сами гормоны, т.к. они являются переносчиками сигналов от желез внутренней секреции к клеткам). Вторые посредники – это вещества, передающие информацию внутри клетки от клеточной мембраны к органеллам клетки. После того, как эти гормоны свяжутся с мембранными

Физиология человека и животных

рецепторными белками, эти белки активируют специфические белки в плазматической мембране, в результате чего выделяются вторые посредники. Мембранные рецепторы подразделяют на каталитические, связанные с ионными каналами, являющиеся ионными каналами, действующие через G-белки и освобождающие факторы транскрипции.

Небольшое число молекул гормона, связываясь с рецепторами, вызывает образование гораздо большего числа молекул вторых посредников, которые в свою очередь влияют на активность еще большего числа молекул белков, то есть происходит амплификация сигнала.

К вторым посредникам относят цАМФ и цГМФ, инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол, Са2+, продукты окисления арахидоновой кислоты и некоторые другие (рисунок 3). В любом случае лиганды действуют прежде всего на G-белки, активируя его, а конечным этапом каскада реакций с участием вторых посредников является активация протеинкиназ.

Система второго посредника цАМФ-аденилатциклаза. цАМФ был первым «вторым посредником», который открыли в 60-е г.г. ХХ в. В результате соединения гормона с рецептором, который представляет собой т.наз. G-белок (ГТФ-активируемый белок), происходит диссоциация субъединицы из G- белкового комплекса. Эта субъединица активирует аденилатциклазу, в результате чего активируется реакция распада АТФ до цАМФ и пирофосфата. Увеличение концентрации цАМФ в цитоплазме ведет к активации протеинкиназы. Активная протеинкиназа катализирует фосфорилирование различных белков в клетках-мишенях. В результате этого одни белки активируются, а другие инактивируются. Таким образом цАМФ модулирует активность белков, которые уже находятся в клетке, в результате чего меняется метаболизм в клетке-мишени в ответ на действие гормона.

Связывание некоторых гормонов с соответствующим рецептором может приводить не к активации, а к угнетению аденилатциклазы и таким образом к уменьшению образования цАМФ.

Система второго посредника цГМФ-гуанилатциклаза включает в себя через G-белок гуанилатциклазу с последующим образованием цГМФ. Данная система, очевидно, играет важную роль в происходящей под действием света гиперполяризации мембран палочек в сетчатке глаза, в механизмах действия натрийуретического пептида.

Система второго посредника фосфолипаза С – Са2+–

инозитолтрифосфат. В ней также эффект стимуляции рецептора переносится на ГТФ-активируемый G-белок на внутренней поверхности мембраны. Затем

Физиология человека и животных

фосфатидилинозитолдифосфат, который расщепляется на инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерол. Мембрана эндоплазматического ретикулума содержит рецепторы для ИТФ, активация которых вызывает открытие Са2+-каналов, вследствие чего Са2+ диффундирует из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму и вызывает резкий и быстрый подъем концентрации Са2+ в цитоплазме. В цитоплазме Са2+ связывается с белком калмодулином, который, в свою очередь, активирует специфическую протеинкиназу (которые фосфорилируют белки), в результате чего меняется активность определенных ферментов. Диацилглицерол активирует С-киназу, которая запускает фосфорилирование белков, переводя их в активную форму.

Кальций является важным компонентом системы вторых посредников. Он может проникать в клетку через специфические мембранные каналы, когда они находятся в открытом состоянии, например, при изменении мембранного потенциала. Возникающее в результате повышение концентрации Са2+ запускает важные реакции в клетке, такие, как сокращение миофибрилл, которое является основой мышечного сокращения, или выделение везикул, содержащих медиаторы, из нервных окончаний. Са2+, оказывающий регуляторное действие, может высвобождаться также и из внутриклеточных депо, таких, как эндоплазматический ретикулум. Концентрация Са2+ в цитоплазме в норме поддерживается на очень низком уровне (в 10 тысяч раз меньше, чем во внеклеточной жидкости) посредством переносчиков активного транспорта – кальциевого насоса – в плазматической мембране. Очень низкий уровень Са2+ в цитоплазме способствует тому, что различные стимулы могут вызывать очень краткие и быстрые потоки Са2+ в цитоплазму, что служит сигналом к активации различных контролирующих систем. Например, на терминалях аксонов вход Са2+ по электрорегулируемым Са-каналам в плазматическую мембрану служит сигналом для выделения нейромедиаторов. Таким же образом стимулируется мышечное сокращение: начальным сигналом является вход Са2+ в цитоплазму мышечного волокна.

4. Гипоталамо–нейрогипофизарная и гипоталамо–аденогипофизарная системы. Гипоталамические рилизинг – факторы (либерины и статины)

Гипоталамус является важнейшим коммутатором, в котором собирается и анализируется информация о состоянии внешней и внутренней среды организма и осуществляется взаимосвязь между влиянием ЦНС и работой эндокринных желез (рисунок 6.4).

Синтез гормонов гипоталамуса находится под контролем коры больших

Физиология человека и животных

полушарий и зависит от активности лимбической системы, таламуса и ретикулярной формации, а также активности периферических рецепторов, реагирующих на изменения показателей гомеостаза в крови. Уровень гипоталамических гормонов зависит также от содержания эффекторных гормонов

вкрови и регулируется по механизму отрицательной обратной связи.

Вгипоталамусе выделяются

синтезируются гормоны вазопрессин и окситоцин, поступающие по аксонам нейросекреторных нейронов в заднюю долю гипофиза. В мелкоклеточных ядрах гипоталамуса синтезируются различные гормональные и паракринные факторы (нейромедиаторы и нейромодуляторы), которые обеспечивают внутри- и экстрагипоталамические связи. Так, гормонами гипоталамуса являются либерины и статины, контролирующие эндокринные функции аденогипофиза. Практически все либерины и статины в ЦНС могут также действовать как нейромедиаторы или нейромодуляторы. Многие из них синтезируются также в слизистой ЖКТ.

Выделяют следующие рилизинг-факторы: 6 либеринов – кортиколиберин (содержит 41 аминокислотный остаток, стимулирует выделение адренокортикотропного гормона гипофиза), тиролиберин (3 аминокислоты, активирует выделение тиреотропного гормона, а также, но менее активно, пролактина), гонадолиберины (или люлиберин, 10 аминокислот, влияет на секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов),

Полесский государственный университет Страница 135

Физиология человека и животных

соматолиберин (44 аминокислоты, усиливает секрецию гормона роста), пролактолиберин (усиливает секрецию пролактина), меланолиберин (активирует секрецию меланоцитстимулирующего гормона) и 3 статина – соматостатин (14 аминокислот, угнетает секрецию гормона роста), меланостатин (уменьшает выделение меланоцитстимулирующего гормона) и пролактостатин (представляет собой дофамин, тормозит выработку пролактина).

Гипоталамический контроль над деятельностью передней доли гипофиза осуществляется путем гормональной регуляции, т.е. через кровь. Либерины и статины, вырабатываемые нейронами гипоталамуса, транспортируются к аксональным окончаниям в базальной части гипоталамуса – так называемое срединное возвышение, и выделяются в его капилляры, которые затем соединяются в венулы, идущие в аденогипофиз. Здесь венулы повторно распадаются на капилляры, образуя портальную кровеносную систему связи гипоталамуса и гипофиза – гипоталамо-гипофизарную портальную систему.

5. Структура и функции долей гипофиза, секретируемые тропные и эффекторные гормоны, их роль в организме

Это округлое образование, располагающееся на нижней поверхности мозга, под гипоталамусом, массой около 0,5–0,9 г и диаметром около 1,3 см. Состоит из передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз) долей. У детей выделяют еще

исреднюю долю, однако у взрослых она в значительной мере редуцирована.

Ваденогипофизе вырабатываются шесть гормонов, из которых четыре являются тропными, т. е. действуют на железы внутренней секреции, а два – эффекторными, то есть действуют непосредственно на ткани. Тропные – это значит питающие, однако это не означает, что они являются источником питательных веществ для желез, а то, что при увеличении их выделения происходит гипертрофия соответствующих желез.

К тропным гормонам относятся:

1. Адренокортикотропный гормон (АКТГ, или кортикотропин, 39

аминокислотных остатков). Основной эффект – активация выделения глюкокортикоидов корковым веществом надпочечников, действует через мембранные рецепторы (вторичный посредник цАМФ), период полураспада – до 10 минут. В надпочечниках АКТГ стимулирует рост и развитие пучковой и сетчатой зон коры надпочечников и соответственно синтез и выделение гормонов, которые в них образуются: кортизола и кортикостерона в пучковой зоне и в меньшей степени половых гормонов (андрогенов) в сетчатой зоне. Вненадпочечниковые эффекты АКТГ заключаются в активации липолиза,

Физиология человека и животных

повышении секреции инсулина и гормона роста, а также увеличении пигментации кожи вследствие активации образования меланина.

Выработка АКТГ усиливается под действием кортиколиберина, вырабатываемого в гипоталамусе, причем максимальная секреция кортиколиберина, АКТГ и соответственно глюкокортикоидов наблюдается в 6-8 часов утра, а минимальная – между 18 и 23 часами. При действии на организм сильных раздражителей (холода, боли, физической нагрузки и др.) усиливается выделение кортиколиберина и далее – АКТГ. Торможение образования АКТГ осуществляется по принципу отрицательной обратной связи под действием глюкокортикоидов.

2.Тиреотропный гормон (ТТГ, или тиреотропин, гликопротеин с молекулярной массой 26–30 кДа), состоит из двух α- и двух β-субъединиц, которые по отдельности физиологической активностью не обладают, действует через мембранные рецепторы (вторичный посредник цАМФ). ТТГ стимулирует выделение тиреоидных гормонов из щитовидной железы. Этот эффект осуществляется посредством активации протеаз, способствующих отщеплению тиреоидных гормонов от молекулы тиреоглобулина. Кроме того, ТТГ повышает накопление йода в щитовидной железе и активность ее секреторных клеток.

Его выработка стимулируется тиролиберином, угнетается тироксином и 3- йодтиронином, а также соматостатином.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, гликопротеин) стимулирует рост фолликулов в яичниках у женщин, усиливая образование эстрогенов, а у мужчин стимулирует рост семенных пузырьков и активирует образование сперматозоидов у мужчин.

3.Лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютеотропин, гликопротеин): в

женских половых железах ускоряет созревание и разрыв фолликулов, стимулируя синтез прогестерона и простагландинов, в мужских – увеличивает выработку мужского полового гормона тестостерона. И ФСГ, и ЛГ действуют через мембранные рецепторы со вторичным посредником цАМФ. Во время беременности оба гормона могут вырабатываться в плаценте.

У детей уровень гонадотропинов в крови низкий, начинает увеличиваться в период полового созревания, причем у подростков обоего пола наблюдается импульсное изменение содержания гонадотропинов в крови во время сна. В конце этого периода устанавливаются колебания, свойственные взрослым и уже не связанные со сном. У детей выделение гонадотропинов находится под тормозным контролем гормона эпифиза мелатонина. Недостаток ФСГ и ЛГ у взрослых женщин сопровождается изменениями или прекращениями менструального цикла.

Физиология человека и животных

К эффекторным гормонам относятся:

1.Соматотропный гормон (СТГ, или соматотропин, или гормон роста,

полипептид из 191 аминокислоты), вырабатывается соматотрофными клетками гипофиза, составляющими около 50 % всех его клеток. СТГ переносится кровью в свободном виде, действует на мембранные рецепторы, период полураспада 10-20 минут. СТГ влияет практически на все клетки организма, стимулирует процессы роста и физического развития. Гормон роста усиливает проникновение аминокислот в клетки и активирует синтез белка (анаболическое действие, подобное действию инсулина), но, с другой стороны, он увеличивает липолиз и выделение жирных кислот из жировой ткани (катаболическое действие) с увеличением их утилизации в качестве источников энергии. Это сопровождается ослаблением утилизации глюкозы и увеличением ее содержания в крови.

Максимальная секреция соматотропина отмечается ночью, в фазу глубокого сна (в 10-20 раз больше, чем днем). При кратковременном воздействии соматотропин обладает инсулиноподобным влиянием на мышцы, облегчая поступление в них глюкозы. Выделение СТГ регулируется соматолиберином и соматостатином, усиливается при действии различных стрессорных стимулов.

Часть эффектов гормона роста опосредуется через влияние на соматомедины, инсулиноподобные факторы роста, образующиеся в печени.

2.Пролактин (полипептид из 198 аминокислот), повышает образование молока в молочной железе, увеличивает синтез белков. Его выработка стимулируется пролактолиберином и угнетается пролактостатином (дофамином). Кроме этого, пролактин участвует в формировании родительского чувства.

Число пролактин-синтезирующих клеток в передней доле гипофиза в норме составляет 10–20 %, но резко возрастает во время беременности вследствие стимулирующего влияния эстрогенов на их рост и размножение.

Физиологическим стимулом секреции пролактина служит кормление грудью. Максимальное повышение концентрации пролактина в крови, вызываемое кормлением грудью, наблюдается примерно через 30 минут после начала стимуляции. Выделение пролактина может угнетать секрецию гонадолиберина, что и является причиной отсутствия овуляций у многих женщин

впериод вскармливания ими детей.

Гормон роста и АКТГ имеют циркадианные ритмы выделения. Максимальная секреция гормона роста в кровь отмечаются во время первых часов глубокого сна, тогда как максимальная секреция АКТГ отмечается перед пробуждением и в момент пробуждения. Для всех гормонов гипофиза характерна импульсная эпизодическая секреция в виде регулярно повторяющихся несколько раз в течение суток выбросов гормонов в ответ на пороговый стимул.

Физиология человека и животных

В промежуточной (средней) доле гипофиза продуцируется меланоцитстимулирующий гормон (МСГ, или интермедин, пептид из 3

аминокислот). МСГ стимулирует в клетках кожи синтез меланина, защищающего организм от вредного воздействия ультрафиолетового облучения. Его синтез регулируется меланолиберином и меланостатином гипоталамуса. Промежуточная доля гипофиза выражена у плодов и детей, у взрослых в значительной мере редуцирована. Вообще у всех покрытых шерстью млекопитающих (крысы, кролики и т.д.) промежуточная доля гипофиза развита хорошо, а у безволосых (человек, кит, броненосец) она редуцирована. В этой доле синтезируется МСГ, который у рыб, амфибий и рептилий может вызывать потемнение кожи в случае необходимости (хамелеон, например).

У млекопитающих МСГ играет важную роль в защите сетчатки от излишнего поступления световых лучей: он активирует пигментные клетки сетчатки, которые при действии яркого света выпускают псевдоподии с пигментом, поглощающим избыток света. У человека концентрация этого гормона в крови незначительна, однако он оказывает довольно значительное активирующее влияние на эмоциональную и двигательную активность и обладает антидепрессивным действием. В ЦНС МСГ играет важную роль в регуляции пищевого поведения и энергетического обмена.

Гормоны нейрогипофиза – окситоцин (9 аминокислот) и антидиуретический гормон (АДГ, или вазопрессин, 9 аминокислот) образуются в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, а затем по длинным отросткам нейронов (гипоталамо-гипофизарный тракт) поступают в заднюю долю гипофиза, где и хранятся до поступления импульса. АДГ и окситоцин синтезируются из общего высокомолекулярного предшественника в аппарате Гольджи клеток и паравентрикулярного, и супраоптического ядер гипоталамуса, но в одной клетке обычно синтезируется лишь один вид гормона.

АДГ играет важную роль в задержке воды и поддержании объема крови и артериального давления. Он повышает реабсорбцию воды в собирательных трубочках и выводных канальцах почек, повышая проницаемость их эпителия для пассивной реабсорбции воды, в результате чего увеличивается объем циркулирующей крови и снижается объем выделяемой мочи, а также повышает тонус сосудов, что приводит к повышению артериального давления.

Сигналом к выделению АДГ является повышение осмотического давления плазмы крови и вызываемая этим активация нейронов супраоптического ядра гипоталамуса, тогда как гипоосмолярность приводит к снижению секреции АДГ. Употребление алкоголя еще сильнее снижает выделение АДГ. Осмо- и

Физиология человека и животных

циркулирующей крови, очевидно, расположены как в самих клетках гипоталамуса, так и в воротных сосудах между желудочно-кишечным трактом и печенью, а также в каротидном и аортальном синусах.

Максимальное выделение АДГ отмечается в ранние утренние часы. Вазопрессин в мозге участвует также в формировании чувства жажды и питьевого поведения и в механизмах памяти.

Период полураспада – 5–10 минут.

Окситоцин способствует сокращению гладкой мускулатуры матки и стимулирует родовую деятельность, а у кормящих матерей стимулирует выделение молока при сосании ребенком груди. Период полураспада 5–10 минут. Окситоцин стимулирует выделение в эндометрии матки простагландинов, которые являются сильными стимуляторами сокращения гладких мышц матки.

Именно увеличение содержания окситоцина и индуцируемых им простагландинов является сигналом для начала родовой деятельности. У мужчин окситоцин стимулирует гладкую мускулатуру семенных протоков при движении по ним семенной жидкости. Синтез окситоцина увеличивается в конце беременности под влиянием эстрогенов, а выделение стимулируется при раздражении механорецепторов шейки матки при ее растяжении во время родов, а также при раздражении механорецепторов сосков молочных желез во время кормления.

6. Эпифиз и роль мелатонина у животных и человека

Эта маленькая железа расположена на крыше третьего желудочка в области промежуточного мозга и окружена оболочками, покрывающими мозг. Основные гормоны эпифиза – это серотонин и мелатонин. Серотонин выделяется в ликвор третьего желудочка в условиях стресса и действует на аденогипофиз, повышая выделение СТГ, АКТГ и пролактина, которые активируют защитные реакции организма. Одновременно происходит подавление выделения гонадотропина и ТТГ. Мелатонин уменьшает образование свободных радикалов и препятствует гибели нейронов.

Мелатонин действует противоположно МСГ и угнетает синтез меланина. Он обеспечивает регуляцию биоритмов эндокринных функций и метаболизма для приспособления организма к разным условиям освещенности. В эпифиз по нервным путям непрерывно поступает информация о степени освещенности, ритмичности чередования дня и ночи. Выработку мелатонина стимулирует супрахиазматическое ядро гипоталамуса через симпатическую нервную систему. Стимулятором синтеза мелатонина служит норадреналин. На свету выброс