НNH-.

\jPОгН

Н NH 4Р<сн3

сн.

І. (2£5/?.6/0-6-[[(2ф-2-[[(2Л)-2-аміно-2-фенілаце- тил]аміно]-2-фенілацетил]аміно]-3,3-димєтил-7- оксо-4-тіа-1 -аза6іцикло[3.2.0]гептан-2-карбонова кислота (D-фенілгліцил ампіцилін),

J. (25,5Д,6Л)-6[(2,2-диметилпропано"їл)аміно]-3,3- димєтил-7-оксо-4-тіа-1 -азабщикло[3.2.0]гептан-2- карбонова кислота.

Ампіцилін натрію

'АМПІЦИЛІН НАТРІЮ.

АщрісШіпиш natricum

AMPICJLIJN SODIUM

#CO?Na

ЧСН3

Натрію (2S,5R,6K)-6-[[(2Р)-2-аміно-2-фенілацетил] аміно] -3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1 -азабіцикло- [3.2.0]гептан-2-карбоксилат.

Напівсинтетичний продукт, одержаний із продукту ферментації.

Вміст: не менше 91-0 % і гне більше 102.0 %л, у перерахунку на безводну речовину.

ВЛАСТИВОСТІ

Опис. Порошок білого габо майже білого^ кольору. Гігроскопічний.

Розчинність. Легко розчинний у воді Р, помірно розчинний в ацетоні Р, практично не розчинний у жирних оліях і вазеліновому маслі.

L. (2Л)-2-амшо-2-фенілоцтова кислота (D-феніл- глішш).

М. ко-олігомери ампіциліну та пеніцилоїнових кислот ампіциліну.

ІДЕНТИФІКАЦІЯ

Перша ідентифікація: A, D. Друга ідентифікація: В, С, D.

A. Абсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області (2.2.24).

Приготування зразка: 0.250 г субстанції розчиняють у 5 мл води Р. додають 0.5 мл кислоти оцтової розведеної Р, перемішують і витримують у.льодяній банд протягом 10 хв. Одержані кристали фільтрують крізь невеликий скляний фільтр (40) (2.1.2) під вакуумом, промивають 2-3 мл суміші вода Р- ацетон Р (1:9) і сушать при температурі 60 °С протягом 30 хв.

Відповідність: спектру ФСЗ ампіциліну тригідрату.

B. Тонкошарова хроматографія (2.2.27).

Випробовуваний розчин. 25 мг субстанції розчиняють у 10 мл розчину натрію гідрокарбонату Р.

Розчин порівняння (а). 25 мг ФСЗ ампіциліну тригідрату розчиняють у 10 мл розчину натрію гідрокарбонату Р.

Розчин порівняння (Ь). 25 мг ФСЗ амоксициліну тригі-

Відстань, що має пройти рухома фаза: 15 см від лінії старту.

Висушування: на повітрі.

Виявлення: штастинку витримують у парі йоду до виявлення плям і переглядають при денному світлі.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (Ь):

— на хроматограмі мають виявлятися дві чітко розлічені плями.

Результати: на хроматограмі випробовуваного розчину має виявлятися основна пляма на рівні основної плями на хроматоірамі розчину порівняння (а), відповідна їй за розміром і забарвленням.

C.Близько 2 мг субстанції поміщають у пробірку близько 150 мм завдовжки та близько 15 мм у діаметрі та змочують 0.05 мл води Р. Потім додають 2 мл розчину формальдегіду в кислоті сірчаній Р і перемішують обертальними рухами; розчин має бути практично безбарвним. Пробірку нагрівають у водяній бані протягом 1 хв; з'являється темно-жовте забарвлення.

D.Субстанція дає реакцію (а) на натрій (2.3. Т).

ВИПРОБУВАННЯ

Прозорість розчину (2.2.1). 1.0 г субстанції поміщають у конічну колбу та повільно, при постійному перемішуванні додають 10 мл / Мрозчину кислоти хлористоводневої (розчин А) .1.0 г субстанції окремо розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10.0 мл (розчин В). Розчини використовують відразу після приготування. Розчини А і В за ступенем каламутності не мають перевищувати еталон II.

Кольоровість розчину. Оптична густина (2.2.25) розчину В. приготованого для випробування «Прозорість розчину», виміряна відразу після приготування за довжини хвилі 430 нм, не має перевищувати 0.15.

рН (2.2.3). Від 8.0 до 10.0. 2.0 г субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 20 мл. Визначення проводять через 10 хв після приготування розчину.

Питоме оптичне обертання (2.2.7), Від +258° до +287°. у перерахунку на безводну речовину.

62.5 мг субстанції розчиняють у розчині 4 г/л калію гідрофталоту Рї доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 25.0 мл.

г Супровідні домішки. Рідинна хрома т ографія

(2.2.29).

Випробовуваний розчин (а). 31.0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 50.0 мл.

Випробовуваний розчин (Ь). 31.0 мг субстанції розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 10.0 мл. Розчин готують безпосередньо перед використанням.

Розчин порівняння (а). 27.0 мг ФСЗ ампіциліну безводного розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А д о 50.0 мл.

Розчин порівняння (Ь). 2.0 мг ФСЗ цефрадину розчиняють у рухомій фазі А та доводять об'єм розчину рухомою фазою А до 50 мл. До 5.0 мл одержаного розчину додають 5.0 мл розчину порівняння (а).

Розчин порівняння (с). 1.0 мл розчину порівняння (а) доводять рухомою фазою А до об'єму 20.0 мл.

Розчин порівняння (d). До 0.20 г субстанції додають 1.0 мл води Рї нагрівають при температурі 60 °С протягом 1 год. 0.5 мл одержаного розчину доводять рухомою фазою А до об'єму 50.0 мл.

50 мл ацетонітрилу Р. доведена водою Рло об'єму

1000 мл;

—рухома фаза В: суміш 0.5 мл кислоти оцтової розведеної Р. 50 мл 0.2Мрозчину калію дигідрофосфату і

400 мл ацетонітрилу Р. доведена водою Рдо об'єму

1000 мл:

tR — час утримування ампіциліну, визначений при хроматографуванні розчину порівняння (с).

Якщо склад рухомої фази було змінено для досягнення необхідного розділення, змінений склад використовують за нульового часу у градієнті та кількісному визначенні.

Швидкість рухомої фази: 1.0 мл/хв.

Детектування: спектрофотометрично за довжини хвилі 254 нм.

Інжекції: 50 мкл розчинів порівняння (Ь) і (с) в ізократичному режимі за вихідного складу рухомої фази, 50 мкл випробовуваного розчину (Ь) і розчину порівняння (d) у градієнті; як контрольний дослід хроматографують рухому фазу А у градієнті.

Ідентифікація піків: використовують хроматограму розчину порівняння (d) для ідентифікації піків ампіциліну та ампіциліну димеру.

Відносні часи утримування до ампіциліну: ампіциліну димеру — близько 2.8.

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (Ь):

—коефіцієнт розділення: не менше 3.0 для піків ампіциліну та цефрадину, якщо необхідно, коригують співвідношення рухомих фаз А і В.

Нормування:

—ампіциліну димер : площа піка має становити не більше 4.5 площі основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (4.5 %);

—будь-яка інша домішка: площа піка кожної домішки має становити не більше 2 площ основного піка на хроматограмі розчину порівняння (с) (2 %)л.

Л^ЛЧДиметиланілін (2.4.26, метод В). Не більше 0.002% (20 ррш).

Розчин внутрішнього стандарту. 1.0 мл етиленхлориду Р розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 500.0 мл.

Випробовуваний розчин (а). 1.0 г субстанції розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 10.0 мл.

Випробовуваний розчин (b). 1.0 г субстанції розчиняють у воді Р, додають 1.0 мл розчину внутрішнього стандарту та доводять об'єм розчину водою Ржо 10.0 мл.

Розчин порівняння. 1.0 мл метиленхлориду Ррозчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 500.0 мл. До 1.0 мл одержаного розчину додають 1.0 мл розчину внутрішнього стандарту та доводять об'єм розчину водою Рдо 10.0 мл.

Температура:

—колонки: 60 °С;

—блока вводу проб: 101) "С;

Ампіцилін натрію

— детектора: 150 °С.

Детектор: полуменево-іонізаційний.

Вміст метиленхлориду, у відсотках, обмислюють, використовуючи в'язкість при температурі 20 °С, що дорівнює 1.325 г/мл.

Нормування:

— метиленхлорид: не більше 0.2 % (м/м).

Важкі метали (2.4.8, метод Q. Не більше 0.002 % (20 ррш). 1.0 г субстанції має витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням 2 мл еталонного розчину свинцю (ІОррт РЬ)Р.

Вода (2.5.12). Не більше 2.0 %. Визначення проводять із 0.300 г субстанції.

Бактеріальні ендотоксини (2.6.14). Менше 0.15 МО/мг, якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування без подальшої процедури видалення бактеріальних ендотоксинів.

гКІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ

Рідинна хроматографія (2.2.29), як описано у випробуванні «Супровідні домішки», із такими змінами.

Рухома фаза: вихідний склад суміші рухомих фаз А та В, змінений, якщо необхідно.

Інжекції: випробовуваний розчин (а), розчин порівняння (а).

Придатність хроматографічної системи: розчин порівняння (а):

—збіжність: відносне стандартне відхилення після 6 інжекцій має становити не більше 1.0 %.

Вміст ампіциліну натрію, у відсотках, обчислюють шляхом множення вмісту ампіциліну, у відсотках, на 1.063.^

ЗБЕРІГАННЯ

У повітронепроникному контейнері. Якщо субстанція стерильна, її зберігають у стерильному повітронепроникному контейнері з контролем першого розкриття.

Д О М І Ш К И

н^ ссш

нн

А.(2Х5/?,6Л)-6-аміно-3,3-дпметил-7-оксо-4-тіа- 1 -азабіцикло[3.2.0]гептан-2-карбонова кислота ^6-амінопеніциланова кислота).

В. (25,5Л6/г)-6-П(25)-2-аміно-2-фенілацетил)амі- но]-3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.0] гептан-2-кароонова кислота (L-ампіцилін),

С. (45)-2-(3,6-діоксо-5-фенілпшеразин-2-іл]-5; 5- диметшітіазолідин-4-карбонозва кислота (ампіциліну дикетопіперазини),

D. R = С 0 2 Н : (4і)-2-[[[(2і?)-2-амшо-2-фенілацетил] аміно]карбоксиметил ] -5,5-диметилтіазолідин-4- карбонова кислота (пеніцилоїнові кислоти ампіциліну),

F . R = H : (2RSAS)-2- [[ [(2R) -2-аміно-2-фенілацетил] аміно]метил]-5,5-диметилтіазолідин-4-карбонова кислота (пенілоїнові кислоти ампіциліну),

ССьН ,

те

Е. (2Д)-2-[[[(25,5і?,6ії)-6-[[(2Л)-2-аміно-2-феніл- ацетил]аміно]-3,3-диметил-7-оксо-4-тіа-1-азабі- цикло[3.2.0]гепт-2-іл]карбоніл]аміно]-2-фенілоц- това кислота (ампщилін-Б-фенілгліцин),

Н. З-фенілпіразин-2-ол,

нnh2

4о

І.(25',5і?,6Л)-6-[[(2Л)-2-{((2і?)-2-амшо-2-фенілаце- тил1аміно]-2-фенілацетил]аміно]-3,3-диметил-7- оксо-4-тіа-1-азабіцикло[3.2.01гептан-2-карбонова кислота (D-фенілгліцил ампіцилін),

нсогН

II Н н

J. (25',5Р,бР)-6-[(2,2-диметишропано"іл)аміно]-3,3- диметют-7-оксо-4-тіа-1-азабідикло[3.2.0]гептан-2- карбонова кислота,

сн.

Н3с Н \ н

СОгН

к . (2Р)-2-[(2,2-диметиллропанош)аміно]-2-феніл- оцтова кислота,

ІМНг

со2н

L. (2і?)-2-аміно-2-фенілоцтова кислота (D-феніл- гліцин),