14. Эндемическая недостаточность поступления йода в организм человека. Струмогенные факторы.

Основной этиологический фактор возникновения йодде­фецитных состояний в нашей республике – недостаток йодах почвах, в воде и, соответственно, продуктах питания, производимых на данной территории. С растительной пищей в организм человека поступает 58,3% йода от общей ежесу­точной потребности, с мясом – 33,3%, с водой – 4,2%; ос­тальное количество йода поступает ингаляционным путем и через кожу. Содержание йода в окружающей среде зависит главным образом от типов почв и их способности удерживать и отдавать йод, от расположения над уровнем моря и отда­ленности от морей и океанов: по мере удаления почва ста­новится все менее обогащенной данным микроэлементом. В случае преобладания в рационе питания продуктов местного производства развивается дефицит йода разной степени вы­раженности. В Беларуси 63,5% территории представлено дерново-подзолистыми почвами, в которых йод содержится в недос­таточном количестве, 14,7% - торфяными (болотными), ха­рактеризующимися прочным связыванием йода с органиче­скими соединениями. В формировании эндемического зоба значительный вклад вносит фактор дефицита в почвах Беларуси и, следо­вательно, продуктах питания других микроэлементов: се­лена, меди, цинка, железа, молибдена, магния, марганца, выступающих в роли кофакторов ряда ключевых ферментов обмена. В частно­сти, селен является компонентом дейоди­наз, участвующих в конверсии тироксина (Т4) в трийодити­ронин (Т3) путем дейоди­рования наружного кольца Т4 в тканях и органах-мишенях, на­пример в печени, кишечнике, мозге, бурой жировой ткани, пла­центе и др. дефицит меди приводит к снижению активности ци­тохромоксидазы, церу­лоплазмина и йодиназы, активирующей присоединение йода к тирозину. Струмогенное действие дефицита кобальта реализуется через снижение активности йодпе­роксидазы щитовидной железы, в результате чего замедляются про­цессы биосинтеза тиреоидных гормонов.

Нормы потребления йода по рекоменда­циям ВОЗ: 120-150мкг/сут.

15. Фазы детоксикации ксенобиотиков. Система мик­росомального окисления. Понятие о метаболической активации. Индукторы и ингибиторы микросомального окисления.

Подавляющая часть загрязнителей — не растворимые в воде гидрофобные соединения концентрируются в жировой ткани или мембранах. Дальнейший метаболизм ксенобиотиков затрудните­лен, так как значительная часть реакций в клетке протекает в водной фазе. Трудность состоит и в транспортировке (кровь -водная среда).

Фазы детоксикации: 1. химическая модификация, придание токсическим со­единениям гидрофильных свойств, которые облегчают их солю­билизацию, т.е. растворение. Это происходит путем образования или введения в состав молекул групп ОН, NH2 и др. 2. ковалентная конъюгация, ведущая к образованию транспортных, форм ксенобиотиков и способствующую их выве­дению из организма. Другой механизм экскреции ксенобиотиков-выведения из клетки с помощью Р-гликопротеинов или с помощью резистент­ных белков с низкой специфичностью.

Дальнейшая судьба экс­кретируемых ксенобиотиков состоит в связывании их с альбуми­ном плазмы крови или лигандом, которые уменьшают их токсич­ность. Все эти процессы требуют расхода энергии в виде НАДФН или АТФ.

Главная роль в хим.модифик. принадлежит микросомам. В мембранах ЭПР локализована система монооксигеназного окис­ления, обладающая низкой специфичностью. в 1950 г. в клетках печени, основной компонент - цитохром Р-450. В микросомах проходит метаболизм гидрофобных ядов, ле­карств, канцерогеных веществ, стероидных гормонов, липидов. Полиспецифичность микросомного окисления объясняется свой­ствами цит. Р-450, функционирующего в виде различных изо­форм. Изоформы цит. Р-450 - гемопротеины. Они имеют общее строение активного центра, содержащего гемовое железо. Окисление гидрофобных субстратов в микросомах идет по трем основным путям: 1. включение атома О2 в связь между атомом водорода и атомом молекулы-субстрата (гидроксилирование) 2. добавление атома О2 в пи-связь (эпоксидирование) 3. присоединение атома кислорода к молекуле (окисление).

Наиболее типичная ферментативная активность микросо­мной системы — окисление липофильных субстратов, осуществ­ляемое с помощью активации молекулярного кислорода (моно­оксигеназные реации): R-H+NADFH+O2+2H+=R-OH +NADF++H2O. Необходимые кофакторы микросомного окисления — вос­становленные нуклеотиды (НАДФН и НАДН), которые взаимо­действуют с цит. Р-450 через флавопротеин-НАДФН-цитохром Р-450-редуктазу. Некоторые разновидности цит. Р-450 локализу­ются в митохондриальной мембране.

Показано, что цит. Р-450 кодируется семейством «суперге­нов», которое составляет по крайней мере 50 генов, организо­ванных в несколько мультигенных семейств. Гены СYРI несут информацию о ферментах, участвующих в обезвреживании ароматических углеводородов. Высокая актив­ность СYР1А2 в организме появляется в ответ на курение и свя­зана с увеличенным риском заболевания раком толстого кишеч­ника. CYPII участвуют в метаболизме некоторых лекарственных соединений, CYPIII — в метаболизме стероидов.

Некоторые группы изоформ цит. Р-450, способны метаболи­зировать почти все липофильные искусственно синтезированные соединения: лекарства, пестициды и гербициды. Изоформы цит. Р-450 могут синтезироваться после проникновения в орга­низм новых низкомолекулярных соединений подобно Ат.

Домен ДНК, участвующий в индукционном ответе на попа­дание в организм ароматических углеводородов, - Ah-домен (англ. Aromatic hydrocarbons). В цитоплазме ксенобиотик присоединяется к белковому комплексу,(Ah-рецептор - состоит из собственно рецептора AHR, белков теплового шока HSP и белка AIP. Группа сопутствующих протеинов предназначена для правильного ориентирования и стабилизации рецептора. Связывание сопровождается отщепле­нием HSP- и AIP-рецептора. Облегченный комплекс транспортируется в ядро, где формирует гетеродимер с белком - ядерным проводником ARNT (AHR Nuclear Translocator). Сформированный димер присоединяется к CYP-гену ДНК и активирует транскрип­цию мРНК, кодирующую аминокислотную последовательность цит. Р-450, который и запускает процесс гидроксилирования ксенобиотика.

Увеличение активности изоформ цит. Р-450, участвующих в метаболизме гормонов, происходит в ответ на изменение гор­монального статуса организма и существенно зависит от пола, возраста, периода репродуктивной активности животного.

Ингибиторы метаболизма ксенобиотиков в системе моноок­сигеназ —соединений, имеющих в своей структуре молекулу имидазольного кольца. Некоторые химические агенты (амфета­мины, антибиотик олеандомицин) в результате метаболической активации способны жестко связывать цит. Р-450, полностью ингибируя его активность. Ингибиторами являются угарный газ, соли тяжелых металлов (Со, Сd, РЬ), хлороформ.

Индукторы монооксигеназной реакции - это фенобарбитал, кордиамин и полихлорированные бифенилы.

Цит. Р-450 - ключевой фермент в элиминации, детоксикации и метаболической активации экзогенных субстратов. Элиминация. Окисление приводит к увеличению гидро­фильности чужеродных соединений. Это способствует их выве­дению или ускоряет реакции последующей детоксикации. Детоксикация. Потеря молекулой ее биологической актив­ности, токсичности. Метаболическая активация. Продукт монооксигеназной реакции становится более активным соединением, чем моле­кула, из которой он образовался.

образование из бензпирена окисленных производных связываться с ДНК, вызывая мутагенез и канцерогенез, эстрогены могут быть метаболизированы цитохромом Р-450 путем образования 2-гидрокси-эстрона (снижает действие эстро­гена и уменьшают риск рака) или 16-гидро­ксиэстрона (усиливает действие эстрогена и ув-т риск рака мо­лочной железы- ускоряется жирной пищей), катаболизм лекарственного препарата местранола. Само ле­карство имеет слабое сродство к эстрогеновым рецепторам. В процессе обезвреживания, т.е. деметилирования, оно превра­щается в этинилэстрадиол. Резко увеличивается сродство к ре­цепторам, что позволяет активно вмешиваться в функц-ние эндокринной системы.