Лекция № 14 Эмульсии

План:

1. Характеристика эмульсий, как готовой лекарственной формы, ее достоинства и недостатки

2. Технологическая схема приготовления эмульсий;

3. Технология приготовления масляных эмульсий;

4. Технология приготовления семенных эмульсий;

5. Введение в эмульсии лекарственных веществ;

6. Оценка качества эмульсий;

7. Хранение и отпуск эмульсий;

8. Перспективы развития эмульсий.

В Государственной Фармакопее 11-го издания есть общая статья на лекарственную форму - эмульсии (Г.Ф. 11-го издания, выпуск 2-й, с. 161-162). Эмульсии по Г.Ф. 11-го издания – это однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимонерастворимых тонкодиспергированных жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или парентерального применения.

По дисперсологической классификации (по А. С. Прозоровскому) эмульсии - микрогетерогенные свободнодисперсные системы, в которых дисперсионная фаза и дисперсная среда образованы жидкостями, взаимонерастворимыми или очень мало растворимыми друг в друге. Как правило - это грубодисперсные системы. Размер частиц (капель) в них обычно колеблется от 1 до 50 мкм и даже до 150 мкм. Однако могут быть приготовлены и мелкодисперсные эмульсии. Различают разбавленные эмульсии и концентрированные. Концентрация дисперсной фазы в разбавленных эмульсиях колеблется от 0,01% до 0,1%, а в концентрированных может достигать 75%.

Название лекарственной формы произошло от латинских слов «emulgere» - доить, и «emulsum» - выдоенное, так как эмульсии по внешнему виду напоминают молоко вследствие существенной разницы в показателях преломления фаз.

Различают эмульсии прямого типа (1 рода) - масло в воде и эмульсии обратного типа (2 рода) - вода в масле (см. таблицу 1).

Таблица 1

Дисперсная фаза	Дисперсионная среда	Типы эмульсий
Масло	Вода	Масло в воде (М./В.) эмульсии первого рода, прямые.
Вода	Масло	Вода в масле (В./М.) эмульсии второго рода, обратные.

Выделяют эмульсии 3-й группы: М./В./М. и В./М./В., которые являются перспективными и в аптеке не готовятся.

Тип эмульсии аптечного производства (М./В. или В./М.) можно установить следующими методами:

1. Метод парафиновой пластинки

Стеклянную пластинку покрывают слоем парафина. На пластинку наносят каплю эмульсии. Если эмульсия растекается - дисперсионной средой является масло (эмульсия типа В./М.), если не растекается - дисперсионной средой является вода (эмульсия типа М./В.).

2. Метод разбавления

Если эмульсию типа М./В. разбавить маслом, эмульсия становится негомогенной (расслаивается) и остается устойчивой при добавлении воды. Эмульсии типа В./М. сохраняют устойчивость при добавлении масла и расслаиваются при добавлении воды.

3. Метод окраски

Если эмульсия типа М./В., то дисперсионная среда будет окрашиваться под действием метиленового синего в голубой цвет. Если эмульсия типа В./М., то дисперсионная среда окрашивается краской, растворимой в масле.

Существует еще 4-й метод определения типа эмульсий - по электропроводимости.

Тип эмульсии имеет существенное значение в медицинской и фармацевтической практике. Эмульсии типа В./М. более вязкие (при одинаковой концентрации дисперсной фазы). Эмульсии типа М./В. смешиваются с водой и водными растворами лекарственных веществ, поэтому очень хорошо усваиваются организмом. Эмульсии типа М./В. оказывают поверхностное действие, а эмульсии типа В/М легко проникают через кожу, так как действуют подобно жирам. В фармацевтической технологии аптечного производства принято рассматривать эмульсии типа М./В. и эмульсии типа В./М./В., как предназначенные для приема внутрь или парентерально, а эмульсии типа В./М., как предназначенные для приготовления лекарственных форм, применяемых наружно - эмульсионных линиментов и мазей.

Положительные свойства эмульсий:

1. При назначении в виде эмульсии масел усиливается их терапевтический эффект и ускоряется действе лекарственных веществ, диспергированных в масляной фазе. Например, касторовое масло расщепляется до рицинолового мыла и, как следствие, более выражен слабительный эффект масла;

2. Маскировка неприятного вкуса жирных и эфирных масел (например, касторового) и смягчение раздражающего действия лекарственных веществ на слизистую оболочку желудка;

3. Удобство дозирования вязких масел.

Недостатком является неустойчивость лекарственной формы и трудоемкость процесса приготовления эмульсий. В аптечных условиях эмульсии готовят ex tempore и хранят в аптеке не более 3 суток (Постановление МЗ РБ № 35 от 14 августа 2000 года «О контроле качества лекарственных средств, приготавливаемых в аптеках»).

Различают эмульсии масляные (Emulsa oleosa) и семенные (Emulsa seminalia).

Масляные эмульсии

Для приготовления эмульсий используют персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также, рыбий жир, бальзамы и другие не смешивающиеся с водой жидкости. В соответствии с ГФ-XI при отсутствии обозначения в эмульсиях масла, используют персиковое, оливковое или подсолнечное масло. При отсутствии указания массы масла для приготовления 100,0 эмульсии берут 10,0 масла.

Все эмульсии, независимо от концентрации, готовят по массе (приказ МЗ СССР № 435 от 11.11.90 г.).

Приготовление масляных эмульсий состоит из 2 стадий:

1. получение первичной эмульсии (корпуса);

2. разведение первичной эмульсии водой или водными растворами лекарственных веществ.

Корпус эмульсии можно получить, смешивая масло, воду и эмульгатор в различной последовательности:

1. эмульгатор тщательно растирают в ступке, перемешивают с маслом, и, при непрерывном растирании добавляют воду (континентальный способ приготовления эмульсий - Бодримона); (Э.+М.)+В.

Технологическая схема приготовления эмульсий

В.Р.-1 Вспомогательные работы

В.Р.-1.1 Подготовка персонала и производственного помещения

В .Р.-1.2 Оформление обратной стороны П.П.К. и экспертиза рецепта

В .Р.-1.3 Подбор вспомогательного и укупорочного материала

В .Р.-1.4 Подготовка вспомогательного и укупорочного материала

В .Р.-1.5 Подготовка компонентов лекарственной формы

В .Р.-1.5.1 Отмеривание воды очищенной

В .Р.-1.5.2 Отвешивание лекарственных и вспомогательных веществ

Т.П.-1 Приготовление лекарственной формы

Т.П.-1.1 Растворение лекарственных веществ в воде для разбавления корпуса эмульсии

Т .П.-1.2 Процеживание

Т .П.-1.3 Растворение лекарственных веществ в масле

Т .П.-1.4 Получение корпуса эмульсии

Т .П.-1.5 Разведение корпуса эмульсии

Т .П.-1.6 Процеживание готовой эмульсии в С.Д.О.

У.М.О.-1 Упаковка

У.М.О.-1.1 Укупорка крышкой

У .М.О.-1.2 Выписывание и наклеивание этикеток

У.М.О.-2 Бракераж-1

У.М.О.-2.1 Проверка герметичности укупорки

У .М.О.-2.2 Оформление лицевой стороны П.П.К.

У .М.О.-2.3 Контроль качества готовой эмульсии

У .М.О.-3 Бракераж-2

У.М.О.-3.1 Контроль при отпуске

2. в ступке растирают эмульгатор с водой и смешивают с маслом, которое добавляют небольшими порциями (английский способ приготовления эмульсий);

3. эмульгатор тщательно растирают в ступке, приливают смесь масла и воды до образования вязкой молочно-белой массы, которую получают путем взвешивания в фарфоровой чашке (сначала воду, затем масло) (русский способ приготовления эмульсий).

Корпус эмульсии состоит из масла, эмульгатора и оптимальной массы воды. Состав корпуса эмульсии в зависимости от вида эмульгатора (см. табл.2).

При получении эмульсии необходимо вращать пестик по спирали в одном направлении (по часовой стрелке) кистью правой руки. Пестик следует держать между большим, указательным и средним пальцами. При перемешивании массу собирают целлулоидной пластинкой со стенок ступки и пестика. При характерном потрескивании проводят тест на готовность корпуса первичной эмульсии. Капля воды должна растекаться по поверхности эмульсии, что свидетельствует о полном эмульгировании масла. После эмульгирования корпус эмульсии оставляют в покое для разрушения образующейся эмульсии обратного типа, перемешивают еще раз и разводят корпус эмульсии водой небольшими порциями (правило «блинов»).

Таблица 2

Приготовление корпуса эмульсии

Наименование эмульгатора	Количество масла, г.	Количество эмульгатора, г.	Количество воды, мл.
Аравийская камедь	10	5	7,5
Желатоза	10	5	7,5
Абрикосовая камедь	10	3	10
Декстрин	10	10	10
Сухое молоко	10	10	10
Сгущенное молоко	10	1	—
Крахмал	10	5	45 Готовим 10%-й крахмальный клейстер
Эмульгатор Т-2	10	1,5 - 2	1,5 - 20
Твин-80	10	2-3	2,2
Метилцеллюлоза	10	20 г. 5%-го раствора	—
Яичный желток	10	2 шт.	—

Recipe: Emulsi ex oleis 200, 0

Da. Signa: По 1 чайной ложке через каждые 3 часа.

Выписана масляная эмульсия.

Для приготовления 100,0 эмульсии необходимо взять 10,0 масла (Г.Ф. 11-го издания). Следовательно, для приготовления 200,0 эмульсии необходимо взять 20,0 масла. Для приготовления корпуса эмульсии берут 10,0 желатозы (20,0: 2 = 10,0) и 15 мл воды ( (20,0+10,0) / 2 = 15,0). Масса воды для разбавления корпуса первичной эмульсии: 200,0 - (20,0 + 10,0 + 15,0) = 155,0 или 155 мл воды.

Технология

В сухой ступке растирают 10,0 желатозы в сухом виде, затем в присутствии 15 мл воды очищенной по каплям добавляют 20,0 масла подсолнечного (предварительно отвешенного в склянку для отпуска) и тщательно перемешивают. Готовую первичную эмульсию разбавляют 155 мл воды (воду добавляют по частям). Эмульсию процеживают через 2-й слой марли (при необходимости). Этикетки: «Внутреннее», «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте».

При использовании в качестве эмульгатора крахмального клейстера, технология приготовления эмульсии следующая:

Крахмала для стабилизации эмульсии берут 10,0. Из него готовят 10% крахмальный клейстер. Для этого в подставку отмеривают 80 мл воды очищенной и доводят до кипения. 10,0 крахмала взмучивают с 10 мл холодной воды и добавляют в кипящую воду. Кипятят 1-2 мин. Массу клейстера доводят на тарирных весах до 100,0. К полуостывшему клейстеру добавляют по каплям 20,0 масла, предварительно отвешенного на тарирных весах в склянку для отпуска и тщательно эмульгируют. Первичную эмульсию разбавляют оставшимся количеством воды 200,0 - (20,0 + 10,0 + 10,0 + 80,0) = 80,0, или 80 мл. Эмульсию процеживают с СДО (при необходимости) и на склянку наклеивают этикетки: «Внутреннее», «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте».

Семенные эмульсии

Семенные эмульсии получают из жиромасличных семян и плодов сладкого миндаля (semina amigdalarum dulcium), мака (semina Papaveris), тыквы (semina Cucurbitae), земляного ореха (semina Arachidis hypogaeae). Так как семена и плоды содержат белки, камеди и слизи, то добавления эмульгатора не требуется.

Если масса семян и плодов в рецепте не указана, то для приготовления 100,0 эмульсии, берут 10,0 сырья.

Перед приготовлением семенной эмульсии с семян тыквы удаляют твердую оболочку в сухом виде; с семян сладкого миндаля и земляного ореха плотную оболочку удаляют путем мацерации в теплой воде; с семян мака оболочку не снимают, а предварительно обливают их теплой водой, что облегчает последующее толчение семян мака. При приготовлении эмульсий из семян, их толкут в высокой ступке, добавив 1/10 часть воды от массы взятых семян, до получения однородной кашицеобразной массы (первичной эмульсии). Затем корпус эмульсии разбавляют оставшейся водой, эмульсию процеживают через двойной слой марли (кроме эмульсий из семян тыквы, которую не процеживают) и доводят водой до указанной в рецепте массы эмульсии.

Введение лекарственных веществ в эмульсии

Лекарственные вещества вводят в эмульсии в зависимости от их физико-химических свойств.

1. Вещества, растворимые в воде, растворяют в воде, предназначенной для разбавления корпуса эмульсии.

2. Вещества, растворимые в маслах (камфора, ментол, жирорастворимые витамины, гормоны и др.), растворяют в масле до приготовления первичной эмульсии. При этом массу эмульгатора берут из расчета на масляный раствор лекарственных веществ.

Recipe: Emulsi oleosi 100, 0

Mentholi 2, 0

Natrii bromidi 1, 0

Misce. Da. Signa: По 1 столовой ложке 3 раза в день.

Выписана масляная эмульсия.

В состав эмульсии входит вещество, растворимое в масле (ментол) и вещество, растворимое в воде (натрия бромид). В соответствии с Г.Ф. 11-го издания берут 10,0 масла персикового, в котором растворяют 2,0 ментола при температуре 40 -50° С. Желатозы берут: (10,0 + 2,0) 12 = 6,0. Воды для получения корпуса эмульсии берут: (12,0 + 6,0) / 2 = 9,0 или 9 мл. Воды для разбавления корпуса первичной эмульсии берут: 100,0 - (10,0 + 6,0 + 9,0) = 75,0 или 75 мл. Натрия бромид растворяют в воде, предназначенной для разбавления корпуса эмульсии.

Технология

В подставку отмеривают 75 мл воды очищенной, в воде растворяют 1,0 натрия бромида, процеживают.

В фарфоровую чашку помещают 10,0 масла персикового и при температуре 40 – 50 °С. в нем растворяют 2,0 ментола на водяной бане. В ступке измельчают 6,0 желатозы. Прибавляют каплями масляный раствор ментола и 9 мл воды очищенной. Энергично смешивают до получения однородной массы. После теста на готовность корпуса эмульсии прибавляют в ступку частями 75 мл водного раствора натрия бромида. Процеживают. оформляют к отпуску этикетками «Внутреннее», «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте».

3. Вещества, не растворимые ни в воде, ни в маслах, вводят в готовую эмульсию по типу суспензий. В виде суспензий вводят также некоторые кишечные антисептики (фенилсалицилат, бензонафтол), растворимые в маслах и составляющие исключение. Растворение в масле этих веществ затрудняет их всасывание в кишечнике, масляные растворы их не оказывают терапевтического действия. Гидрофобные вещества, вводимые по типу суспензий, стабилизируют тем же вспомогательным веществом, которое используют для получения эмульсии.

Recipe: Emulsi ex olei Helianthi 100, 0

Phenylii salicylatis 1, 0

Misce. Da. Signa: По 1 десертной ложке 3 раза в день.

Прописана масляная эмульсия, в состав которой входит вещество, составляющее исключение (фенилсалицилат), которое необходимо вводить по типу суспензии. Фенилсалицилат - вещество с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. Его необходимо стабилизировать желатозой в соотношении 1:0,5. Берут 10,0 масла подсолнечного, 5,0 желатозы, 7,5 мл воды очищенной. Желатозы для стабилизации фенилсалицилата берут 0,5. Воды для разбавления корпуса эмульсии берут: 100,0 - (10,0 + 5,0 + 7,5 + 0,5) = 77,0 или 77 мл.

Технология

В ступке растирают 5,0 желатозы, прибавляют 7,5 мл воды очищенной, смешивают и по каплям добавляют 77 мл воды очищенной, постоянно перемешивая. Готовую эмульсию процеживают через двойной слой марли.

1,0 фенилсалицилата измельчают в ступке с 10 каплями 95 % спирта этилового, смешивают с 0,5 желатозы и растирают с 0,75 готовой эмульсии, затем часть эмульсии прибавляют. Содержимое ступки переносят в склянку для отпуска, ополаскивая ступку готовой эмульсией, укупоривают и оформляют к отпуску. Этикетки: «Внутреннее», «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте».

4. Спиртовые растворы, настойки, сахарный сироп вводят в эмульсии, предварительно разбавив равным объемом воды, предназначенной для разведения корпуса эмульсии.

Оценка качества эмульсий

Оценку качества эмульсий проводят по следующим показателям:

--- размер частиц эмульсий не должен превышать норм, указанных в частных статьях

--- при центрифугировании эмульсий с числом оборотов 1,5 тысячи в минуту не должно наблюдаться расслаивания

--- эмульсии должны выдерживать нагревание до 50 °С. без расслоения (термостойкость)

--- для эмульсий парентерального применения определяют вязкость на вискозиметре

--- отклонение в общей массе эмульсий и массе доз лекарственных веществ не должно превышать норм, установленных Постановлением № 15 от 23 мая 2000 года «Об утверждении Инструкции по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».

Отклонения в массе навески отдельных лекарственных веществ в мазях определяют не на концентрацию в процентах, а на массу навески каждого вещества, входящего в мазь.

Таблица 3

Отклонения, допустимые в массе жидких лекарственных средств при изготовлении способом по массе

Прописанная масса, г.	Отклонение, %
До 10	±10
Свыше 10 до 20	±8
Свыше 20 до 50	±5
Свыше 50 до 150	±3
Свыше 150 до 200	±2
Свыше 200	±1

Таблица 4

Отклонения, допустимые в массе навески отдельных лекарственных веществ в жидких лекарственных средствах при изготовлении способом по массе

Прописанная масса вещества, г	Отклонение, %
До 0,1	±20
Свыше 0,1 до 0,2	±15
Свыше 0,2 до 0,3	±12
Свыше 0,3 до 0,5	±10
Свыше 0,5 до 0,8	±8
Свыше 0,8 до 1	±7
Свыше 1 до 2	±6
Свыше 2 до 10	±5
Свыше 10	±3

Хранение и отпуск эмульсий

Эмульсии готовят ex tempore и отпускают с этикетками: «Перед употреблением взбалтывать», «Хранить в прохладном месте».

Хранение эмульсий при повышенной и низкой температуре ускоряет их порчу (происходит расслоение и усиливается микробная контаминация). В аптечных условиях эмульсии готовят ex tempore и хранят в аптеке не более 3 суток.

Перспективы развития эмульсий

1. Применение высокоэффективных эмульгаторов, например, эмульсию облепихового масла для наружного применения можно приготовить, используя эмульгатор № 1.

2. Использование средств малой механизации, позволяющих получить минимальный размер частиц дисперсной фазы (смеситель эмульсий и суспензий С.Э.С. - 1).

3. Разработка и производство комбинированных эмульсий типа В./М./В. и М./В./М.

4. Внедрение инструментальных методов оценки качества эмульсий.

5. Разработка эмульсий для парентерального применения. Дисперсная фаза таких эмульсий - рафинированные специальными методами растительные масла (оливковое, соевое, кунжутное, кукурузное). Эмульгатором чаще всего служит фракционированный лецитин, а изотонирующим агентом - глюкоза, глицерин, сорбит. Так, эмульсия 10 % и 20 % «Интралипид» содержит фракционированное масло соевое, фракционированный яичный лецитин, глицерин и воду для инъекций.

Типы эмульсий

Дисперсная фаза	Дисперсионная среда	Типы эмульсий
Масло	Вода очищенная	Масло в воде (М/В); эмульсии первого типа (прямые)
Вода очищенная	Масло	Вода в масле (В/М); эмульсии второго типа (обратные)

Эмульгаторы, применяемые при изготовлении масляных эмульсий

При изготовлении эмульсии, как правило, стабилизируют эмульгаторами. В случае необходимости консервируют, исполь­зуя разрешенные к медицинскому применению консерванты (нипагин, нипазол и др.).

Для изготовления эмульсий используют персиковое, оливко­вое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, рыбий жир, бальзамы и другие, несмешивающиеся с водой жидкости. Если нет указания о применении масла, то исполь­зуют персиковое, оливковое или подсолнечное масло.

При отсутствии указаний о концентрации для приготовле­ния 100 г эмульсии берут 10 г масла.

Эмульсии независимо от концентрации лекарственных ве­ществ изготовляют по массе.

Дополнительная информация:

Состав эмульсии бензилбензоата

№ прописи	Концентрация, %	Эмульгатор, г.			Вода очищенная		Масса бензил-бензоата, г
		Мыло калийное	Мыло хозяйственное	Эмульгатор Т-2	(1)	(2)
1	10	5	-	-	7,5	77,5	10
2	20	5	-	-	12,5	62,5	20
3	20	10	-	-	15	55	20
4	10	1	-	1	5,5 и 10	72,5	10
5	20	1	-	1	10,5 и 10	72,5	20
6	10	-	2	-	18	70	10
7	20	-	2	-	18	60	20

Примечание:

Прописи 1, 2, 3.

В ступке смешивают мыло калийное с соответствующим количеством горячей воды очищенной (1). Постепенно добавляют бензилбензоат, тщательно эмульгируя. Первичную эмульсию разбавляют остальным количеством горячей воды (2). Готовую эмульсию процеживают через двойной слой марли, и после охлаждения массу эмульсии доводят водой до 100,0 г.

Прописи 4, 5.

Отдельно в ступке изготавливают раствор мыла калийного с 5,5 мл (10 % эмульсия) или 10,5 мл (20 % эмуль­сия) горячей воды очищенной. В фарфоровой чашке расплавляют 1,0 г эмульгатора Т-2 и смешивают с 10 мл горячей воды. Оба эмульгатора смешивают в ступке и эмульгируют соответствующее количество бензилбензоата, добавляют оставшееся количество горячей воды очищенной (II) и далее поступают, как описано выше (Прописи 1, 2, 3).

Прописи 6, 7.

Стружку 2 г мыла хозяйственного заливают 18 мл горячей воды (I). Полученным 10 % раствором мыла эмуль­гируют соответствующее количество бензилбензоата и далее поступают, как описано выше (Прописи 1, 2, 3).