84 Мин, глибутид, адебит, силубин). В 1953-57г были апробированы и предложены для клинического применения фенформин, буформин и метформин. В настоящее

Бигуаниды не изменяют секрецию инсулина и не оказывают биологическо­го сахароснижающего эффекта при его отсутствии. В присутствии инсулина они увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содер­жание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом типа 2. С учетом указанного механизма действия метформина правиль­нее говорить не о его гипогликемическом, а о антигипергликемическом влиянии.

Печень является основным органом, в котором происходят образование глюкозы и клиренс лактата. Натощак пируват и лактат утилизируются в процес­се глюконеогенеза путем повышения активности митохондриальной пируват-карбоксилазы. Основным путем удаления лактата после приема пищи является окисление пирувата в ацетил-СоА. Эта реакция контролируется активностью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса.

Положительное влияние бигуанидов на углеводный обмен одновременно сопровождается изменениями обмена липидов, которое заключается в умень­шении абсорбции жира из желудочно-кишечного тракта и циркулирующих липидов в плазме крови. Бигуаниды снижают отложение жира в печени, спо­собствуя при этом накоплению гликогена и препятствуя его распаду и выходу в кровь. В исследованиях на животных доказано, что метформин угнетает Погло­щение изотопа холестерина в тканях аорты кроликов, что одновременно сопро­вождается снижением биосинтеза липидов в печени и аорте (G. Marque, 1978). Метформин не только угнетает развитие атеросклероза, но и способствует рег­рессу атеросклероза аорты (G Marque, 1983). Если под влиянием фенформина практически не изменялось содержание липидов в плазме крови и отсутство­вали атеросклеротические изменения в аорте, то под влиянием метформина при отсутствии изменений в концентрации липидов в плазме крови, четко про­являлось протективное влияние метформина на сосудистую стенку артерий и развитие атеросклероза (J.Sterne и J.Junien,1981).

Бигуаниды оказывают, по данным лишь некоторых авторов, незначительное аноректическое действие. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуани­ды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потен­цирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, ве­роятно, является митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигу­аниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеоге­неза. Ввиду того, что при действии бигуанидов количество увеличивающего­ся лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочнокислого ацидоза (лактатацидоз).

Печень, как отмечалось ранее, является основным органом, в котором про­исходит образование глюкозы и клиренс лактата, что контролируется активнос­тью митохондриального пируватдегидрогеназного комплекса.

Фенформин угнетает поглощение и окисление лактата в печени, а также уси­ливает внепеченочное образование лактата. Эти действия фенформина объяс­няется его способностью связываться с митохондриальной мембраной, приво­дя к ухудшению транспорта редуцирующих веществ, таких как NADH. Последнее в свою очередь приводит к угнетению двух основных путей распределения лак­тата, т.е. к снижению его окисления и использования в глюконеогенезе.

В противоположность фенформину, метформин экскретируется почками в не­измененном виде и не подвергается никакой биотрансформации и не инактивиру-ется в печеночной ткани. Хотя метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, но большинство исследователей считают, что этот эффект не является следствием взаимодействия и нарушением метформином функции митохондриальной мемб­раны и не сочетается с угнетением окислительной функции митохондрий. \

Именно поэтому судьба трех препаратов из группы бигуанидов оказалась неоди- \ наковой. Фенформин оказывает наиболее выраженное сахароснижающее дейс- j твие и поэтому его более широко, по сравнению с другими бигуанидами, применяли | для лечения сахарного диабета типа 2. К 1974-75г было опубликовано достаточное ] количество наблюдений о развитии лактатацидоза у более чем 350 больных, полу­чавших лечение бигуанидами. На основании данных свидетельствующих о высоком сочетании лактатацидоза с приемом фенформина, FDA (Комиссия по контролю ле­карств и пищевых продуктов США) с 1976г. запретила использование бигуанидов в клинической практике. Аналогичное решение было принято и в Канаде.

Однако, при тщательном анализе опубликованных данных оказалось, что на­иболее часто лактат-ацидоз встречался при применении фенформина, поэтому последний с 1978 г. не используется для лечения сахарного диабета практичес­ки во всех странах мира, включая и нашу страну. По этой же причине и в связи с низкой сахароснижающей активностью практически во всех странах мира не применяется буформин (адебит, силубин).

Метформин в настоящее время является основным и единственным препара­том из группы бигуанидов, применяемых для лечения сахарного диабета типа 2. Его значимость в терапии диабета была пересмотрена лишь в последнее время благодаря интенсивным экспериментальным и клиническим фармакологическим исследованиям, которые показали роль метформина в нормализации гликемии и инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 (N. Wiernsperger,1999).

Сахароснижающее действие метформина (глюкофаж, сиофор, формин) обусловлено несколькими механизмами:

а) уменьшением скорости образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов;

б) повышением утилизации глюкозы на периферии через активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинки- ' назы, фосфотирозинфосфатазы, и активности глюкозных транспортеров - ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4;

в) повышением утилизации глюкозы слизистой оболочкой кишечника;

г) повышением транспорта глюкозы в эндотелии, гладких мышцах сосудов и в мышце сердца.

Кроме того, метформин оказывает умеренное влияние на снижение содержа­ния липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, холестерина ЛНП и ЛОНП, а также, возможно, повышает уровень холестерина ЛВП), уменьшает инсулинорезистентность, что проявляется снижением уровня инсулина в крови. Терапия метформином сопровождается умеренным снижением массы за счет уменьшения количества жировой ткани. Отмечено положительное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы: повышение фибринолиза, снижение уровня ингибитора 1типа активатора плазминогена, пролиферации гладких мы­шечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорости атерогенеза у животных.

В России, как и во всех странах мира из группы бигуанидов применяется только метформин (глюкофаж, сиофор, формин, глиформин). Период полураспада сио-фора составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85г (500 и 850 мг). Помимо этого, глюкофаж представлен тремя лекарственными формами: таблетки по 500, 850 и 1000 мг. Терапевтические дозы 1 -2 г в сутки (максимум до 2,55 и реже - до Зг в день). Глюкофаж, также как и другие препараты метформина, следует принимать во второй половине приема пищи или сразу после еды.

Проведенное в России исследование по изучению эффективности и безопаснос­ти применения глюкофажа, в котором участвовало 1500 больных сахарным диабетом типа 2, показало высокую эффективность и безопасность применения препарата.

Терапия больных сахарным диабетом типа 2 глюкофажем в течение 3-х ме­сяцев сопровождалась снижением уровня НЬА1с крови на 1,4%2, что пред­ставлено на рис. 20.

Наряду со снижением уровня НЬА1с у обследованных больных отмечалось также статистически достоверное снижение уровня глюкозы натощак (рис. 21)

Анализ частоты побочных явлений у больных сахарным диабетом типа 2, воз­никших при проведении терапии глюкофажем показывает, что наиболее частым нежелательным явлением является нарушение функции желудочно-кишечного тракта, проявляющееся в виде умеренной диспепсии (рис. 25).

Данные, представленные на рис. 25 и 26 свидетельствуют о том, что при­менение метформина не сопровождается с побочными явлениями, представ­ляющими угрозу для состояния здоровья больных. Полученные данные сов­падают с исследованиями А. J. Garber и соавт. (1997), которые были получены при изучении эффективности метформина двойным слепым плацебо контро­лируемым методом (табл 27).

Обычно больные хорошо переносят прием метформина. Однако, как уже отме­чалось, у некоторых больных отмечаются побочные явления. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются нарушения со сторона желудочно-кишечно­го тракта, которые проявлялись в виде тошноты, рвоты и диспептических явлений. Как показал анализ результатов лечения метформином, проведенный нами, ука­занные побочные явления носят транзиторный характер и их наличие обусловлено неправильным назначением препарата, т.е. метформин назначался с высоких, а иногда с максимально допустимых доз. Для уменьшения частоты указанных побоч­ных явлений необходимо начинать прием препарата с минимальной дозы (500 мг/ сут) и далее проводить титрацию или увеличение последующей дозы каждые 3-4 дня до достижения максимального эффекта, для получения которого необходимы суточные дозы препарата от 500 до 2500 и лишь иногда до 3000 мг в день в зависи­мости от степени выраженности нарушения углеводного обмена.

Одним из серьезных и угрожающих жизни побочных явлений, наблюдаемых на фоне терапии метформином является лактат-ацидоз, который встречается у больных, имеющих противопоказания к применению препарата, частота кото­рого представлена в табл 28

Таким образом, частота лактат-ацидоза, сочетающего с приемом метфор­мина составляет около 3 случаев на 100 ООО или 0,03 на 1000 пациентов в год и как показывает данные L. S. Hermann и A. Melander, 1997; Н. С. Howlett и С. J. Bailey, 1999) лактат-ацидоз развивается у больных, которым назначался мет­формин несмотря на имеющиеся у больных противопоказания к его примене­нию. Лактат-ацидоз не обязательно встречается только у больных, получающих терапию метформином (J. D.Lalau и соавт.,1995) и ассоциация между приемом метформина и развитием лактат-ацидоза может быть случайная, чем причино-обусловленная (J. В. Brown и соавт., 1998).

Противопоказания к применению метформина перечислены в табл 29.

Таблица 29. Противопоказания к назначению терапии метформином.

1. Нарушение функции почек: повышение содержания креатинина в крови >160 мкг у мужчин и >140 у женщин;

2. Выраженные нарушения функции печени;

3. Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, протекающие с гипоксией (острая сердечная и легочная недостаточность, ин- фаркт миокарда);

4. Применение контрастных веществ;

5. Серьезные хирургические операции;

6. Наличие лактатацидоза в анамнезе;

7. Хронический алкоголизм

Как уже отмечалось выше, глюкофаж помимо антигипергликемического дейс­твия оказывает дополнительные положительные влияния: на фоне его приема отсутствует прибавка в весе или чаще на фоне терапии отмечается снижение массы тела; улучшаются показатели липидного обмена особенно уровень триг­лицеридов, свободных жирных кислот и постпрандиальная гиперлипимия, кото­рые являются факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Известно, что сахарный диабет сопровождается кардиомиопатией, которая характеризуется нарушением систолической и диастолической функцией мио­карда. Наиболее ранние и выраженные изменения имеются со стороны диасто­лической функции миокарда. Причем эти изменения не зависят от состояния и функции сосудов сердца. В исследованиях на животных показано, что нару­шение возбудительной и сократительной функции сердца сопровождаются из­менениями в Са²⁺ чувствительных миофиламентах и ухудшении функции Са²⁺ -регулирующих белков (сарколемальная и саркоплазматическая ретикулярная Са²⁺-АТФаза, натрий/кальциевый белковый обменник).

Сравнительно часто при сахарном диабетеотмечаетсяповышение артериально­го давления, а на терапии метформином у больных сахарным диабетом достоверно снижается артериальное давление (P. Sundaresan и соавт.,1997), которое является независимым фактором риска развития сосудистых осложнений. Несколько рань­ше этот эффект метформина был четко продемонстрирован на модели крыс с гипе-ринсулинемией и гипертензией (S.Verma и соавт., 1994). Метформин улучшает все показатели функции сердца при исследованиях, выполненных на изолированном сердце стрептозотоцин-диабетических крыс (S. Verma и J Н McNeill, 1994). Изучая механизм такого влияния на сердечную мышцу, J. Ran и соавт.(1999) показали, что метформин оказывает защитное (протективное) влияние высокой гипергликемии на изменения функции сердечных миоцитов взрослых крыс. В отсутствии метфор­мина или при наличии в инкубационной среде глибурида (сульфонилмочевинный препарат типа глибенкламида) развиваются такие нарушения функции и измене­ния в миоцитах, которые постоянно встречаются у диабетических животных. Эти изменения, главным образом, в нарушении релаксации миоцитов развиваются как следствие изменения активности тирозинкиназы и связанных с этим изменений в содержании внутриклеточного кальция. В других исследованиях убедительно по­казано, что метформин модулирует активность тирозинкиназы посредством вли­яния на образование инозитол 1,4,5-трифосфата (L J Dominguez И соавт., 1996; В J Stith и соавт., 1996). Разработанная указанными авторами модель «диабетического сердца» позволяет изучать только изменения, возникающие при наличии гипергли­кемии, полностью исключая при этом возможное воздействие других факторов (ги-перлипидемия, гипер- или гипоинсулинемия, гипотироз и др.), которые влияют на угнетение функции миокарда и влияние которых имеют место при проведении ис­следований in vivo. Модифицируя внутриклеточный гомеостаз кальция, метформин оказывает протективное влияние на миоциты желудочков сердца. У сульфонилмо-чевинного препарата - глибурида (глибенкламида) такой эффект отсутствует.

В последние годы установлено, что под влиянием метформина повышается фиб-ринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2 и который является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Несмотря на то, что фибринолиз является достаточно сложным биохимическим процессом, наиболее важная роль отводится плазмину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активатора плазминогена тканевого и урокиназного типа плазминоген конвертируется в плазмин, растворяя фиксиро­ванный фибрин. Активаторы плазминогена находятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых является ингибитор активатора плазминогена -1, уровенькоторого значительно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсули­немия и высокий уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора актива­тора плазминогена-1 в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза явля­ется снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1 или PAI-I) в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом ; влияния метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня инги­битора активатора плазминогена-1, что имеет место у больных сахарным диабетом ; типа 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения активности ингибитора акти- j ватора плазминогена-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомы-шечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при сахарном диабете типа 2 были известны давно. Однако на эти аспекты действия метформина было обращено особое внимание лишь бла­годаря анализу данных проспективного исследования UKPDS (UKPDS 34, 1998). Установлено, что у больных сахарным диабетом типа 2, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином имеется дополнительное на 40% уменьшение риска развития сосудистых осложнений, по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином.

Данные о влиянии метформина и других сахароснижающих препаратов, применяемых в исследовании UKPDS, на развитие сердечно-сосудистых ос­ложнений представлены в табл. 30.

Из данных, представленных в табл. 2.47 видно, что терапия метформином приводила к статистически достоверному снижению летальности больных са­харным диабетом типа 2 и снижению риска развития любых осложнений диабе­та, в том числе, инфаркта миокарда и инсульта. Метформин обладает, дополни­тельно к сахароснижающему действию, другими положительными эффектами в том числе влиянием как на снижение степени выраженности инсулиновой резистентности и гиперинсулинемии, так и на различные метаболические про­цессы, включая влиянием на липидный обмен, систему гемостаза и др., чем и объясняется тот факт, что при длительном его применении снижается риск раз­вития всех сосудистых осложнений диабета (UKPDS, 1998, study 34),тогда как на терапии ПСМ или инсулином - лишь риск развития микроангиопатий, но не - макроангиопатий. (UKPDS, 1998, study33).

Исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на течение синдрома поликистозных яичников (СПЯ), при котором инсулинорезистен­тность является одним из важных компонентов СПЯ, участвуя в его патогенезе. Как показали исследования V. Jayagopal и соавт. (2002) у больных, страдающих СПЯ, вы­является статистически достоверное повышение индекса инсулиновой резистент­ности при определении его уровня с использованием метода НОМА по сравнению по сравнению с женщинами контрольной группы (5,85 ед против 1,67 ед; Р=0,001).

Метформин оказывает положительный эффект на многие компоненты метаболи­ческого синдрома и снижая резистентность к инсулина индуцирует овуляцию у жен­щин с наличием у них синдрома поликистозных яичников (J. Е. Nestler и соавт., 1998). Метформин, применяемый у подростков с СПЯ в суточной дозе 850 мг 2 раза в день, улучшал чувствительность к инсулину, снижал инсулинемию, восстанавливал нарушенную толерантность к глюкозе и снижал повышенный уровень андрогенов в сыворотке крови (S. A. Arslanian и соавт.,2002). Более того терапия метформином в суточной дозе 1000-2000 мг беременных с СПЯ приводила к статистически досто­верному снижению частоты спонтанных абортов (8,8% против 41,9% в контрольной группе; Р<0,001) в ранние сроки беременности по сравнению с беременными жен­щинами с СПЯ контрольной группы (D. J. Jakubowicz и соавт., 2002).

Ранними экспериментальными исследованиями было показано, что длитель­ное назначение метформина песчанным крысам почти полностью прерывало у них развитие сосудистых нарушений, которые развиваются у них на фоне диа­бета. Кроме того, у неожирелых КК линейных мышей, имеющих выраженную ин-сулиновую резистентность и нарушение толерантности к глюкозе, назначение метформина предупреждало у них развитие гломерулосклероза, у диабетичес­ких собак - препятствовало уплотнению сосудистой стенки, гликированию кол­лагена и диастолической дисфункции миокарда (G. N. Jyothirmayi и соавт., 1998).

Метформина достоверно уменьшает зону некрозу после перевязки левой коронарной артерии у крыс, улучшает постишемическую реперфузию не только в эксперименте, но и у больных после острой транзиторной ишемии, а при его длительном применении четко выявляется положительный эффект, подтверж­даемый улучшением гемодинамики в мелких кровеносных и лимфатических со­судах (С. R. Sirtori и С. Pasik,1994). Указанное влияние метформина независимо от его антигипергликемического действия, что и было подтверждено длитель­ным его применением в терапии сахарного диабета типа 2 (UKPDS, 1998).

Нарушение гемостаза при сахарном диабете типа 2 проявляются тромбозом и ДВС синдромом, что является следствием повышенной агрегации тромбоци­тов и гиперкоагуляции (J. A. Colwell, 1993). Показано, что метформин угнетает тромбообразование, a in vivo он в большей степени по сравнению с аспирином или тиклопидином угнетает окклюзию сонной артерии у крыс, вызываемую местной электростимуляцией (L. Massad и соавт., 1988).

Под влиянием метформина у больных сахарным диабетом типа 2 улучша­ется фибринолиз, который снижен у больных сахарным диабетом типа 2, и ко- ; торый является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Важная роль при этом отводится плазмину, неактивным предшественником которого является плазминоген. Под влиянием активато­ра плазминогена тканевого и урокиназного типа плазминоген конвертируется в плазмин, растворяя фиксированный фибрин. Активаторы плазминогена на- ; ходятся под влиянием специфических ингибиторов, главным из которых яв- ; ляется ингибитор 1 типа активатора плазминогена, уровень которого значи­тельно повышен при сахарном диабете типа 2. Гиперинсулинемия и высокий | уровень триглицеридов стимулируют синтез ингибитора 1 типа активатора \ плазминогена в различных тканях (гепатоциты, адипоциты, эндотелиоциты). Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза ! является снижение уровня ингибитора 1 типа активатора плазминогена, что" имеет место у больных сахарным диабетом типа 2 вне зависимости от его' дозы. Это положительное влияние метформина на фибринолиз и снижение: содержания фибриногена (G. Fanghanel и соавт., 1998), уровня ингибитора 1 типа активатора фибриногена проявляется не только у больных сахарным i диабетом типа 2 (F. Gregorio и соавт., 1995), но и у больных, страдающих син- ■ дромом поликистозных яичников (Е. М. Velazquez и соавт., 1997) и ожирением; (P. Vague и соавт., 1987).

К настоящему времени идентифицирован механизм, ответственный за улуч- j шение фибринолиза, наблюдаемого у больных под влиянием терапии метфор-\ мином. Важным в этом направлении является снижение уровня ингибитора; типа 1 активатора плазминогена, который инактивирует активатор тканевого;: плазминогена или tPA (В. Е. Sobel, I999). Повышение уровня ингибитора типа 1: активатора плазминогена отмечается в плазме крови выявляется при сахарном; диабете, ожирении, гипертензии и других патологических состояниях сопро^ вождающихся гиперинсулинемией и инсулиновой резистентностью. Наиболь* шее количество ингибитора типа 1 активатора плазминогена в организме че-*; ловека секретируется адипоцитами висцерального жирового депо, а не депо! подкожной жировой клетчатки. Снижение под влиянием терапии метформином количества висцерального жира сопровождается изменением фибринолиза, содержания фактора Виллебранда и уменьшением концентрации в крови ак-? тиватора тканевого антигена, антигена VII фактора и ингибитора типа 1 актич ватора плазминогена, как у больных сахарным диабетом типа 2, так у больных; ожирением (М. A. Charles и соавт., 1998; P. J. Grant, 1998). Метформин ингиби-j рует in vitro активность XIII фактора и уменьшает содержание как антигена XII) в крови, так и его активность у больных сахарным диабетом типа 2 (Y W. Cho Ц соавт, 1992), что сопровождается снижением тромбообразования. |

Метформин влияет на многие гемореологические показатели крови: нару­шение деформируемости и агрегации эритроцитов, вязкости крови, которая, как известно, является ключевым фактором, обеспечивающим качественное снабжение периферических тканей энергетическими и другими веществами, необходимыми для сохранения их функциональной активности. Естествен­но изменения гемореологических показателей крови, выявляемые у больных сахарным диабетом типа 2 способствуют увеличению времени транзита кро­ви в капиллярах или даже развитию в них стаза и образования микротромбов. Метформин уменьшает деформированность эритроцитов и их агрегацию, вяз­кость, улучшает фильтрационную способность и флюидность эритроцитарной мембраны (S. Muller и соавт.,1997).

Помимо снижения активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в со­судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных. Метформин уве­личивает микроциркуляцию в различных органах, включая печень и скелетные мышцы. Это влияние метформина в большей степени проявляется на уровне капилляров, а также и артериол (увеличивается сеть микрососудов), что со­провождается улучшением перфузии и восстановлением функции так назы­ваемых «пейсмекерных» клеток, регулирующих циклическую вазодвигатель-ную активность (сокращение/дилатация). Сокращения или дилатации сосудов осуществляется с периодичностью 5-10 циклов в минуту. У больных сахарным I диабетом типа 2 отмечается нарушение вазодвигательной функции артериол, что является одной из причин вовлечения нижних конечностей при диабете в I патологический процесс с развитием диабетической стопы (К. В. Stansberry и соавт.,1996; I. В. Orija и соавт.,1998).

Помимо снижения активности ингибитора 1 типа активатора плазминогена, I метформин уменьшает также и пролиферацию гладко-мышечных клеток в со-i судистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Что же касается возможности развития лактатацидоза при приеме бигуани­дов, то установлено, что последний имеет место при назначении фенформина, применение которого было запрещено в США в 1976 г., а затем и в других стра­нах. Далее за метформином по влиянию на избыточное образование лактата и возможности развития лактатацидоза следует буформин (силубин, адебит, глибутид), который, кстати, обладает самой низкой сахароснижающей актив­ностью из всех бигуанидов. Метформин имеет преимущества, исходя из меха­низма его действия, перед другими бигуанидами. Он накапливается преиму­щественно в тонком кишечнике и в слюнных железах, а не в мышцах, которые являются основным местом образования лактата. Более того, метформин уси­ливая утилизацию глюкозы в слизистой тонкого кишечника, результатом чего является повышение образования лактата. Однако, последний попадая в пе­чень используется для образования глюкозы в процессе глюконеогенеза. При применении метформина для лечения больных сахарным диабетом лактатаци-доз встречается редко. Так, по данным FDA в США с мая 1995г. по 30 июня 1996г. было зарегистрировано 5 случаев лактатацидоза на 100000 больных, получав­ших этот препарат (RI Misbin и соавт., 1998). При этом из 47 случаев лактатаци­доза, сочетающегося с приемом метформина, у 64% больных отмечались заболевания сердца, которые имели место до приема метформина. Популяционные исследования в Швеции, проведенные с 1987 по 1991г., показали, что частота лактатацидоза составляет 2,4 случая на 100000 человек/год. В недавно опуб­ликованной работе J.B.Brown и соавт.(1998) показали, что частота подтверж­денного лактатацидоза в США составляет 9,7 случаев на 100000 человек/год у \ больных сахарным диабетом типа 2. Его частота увеличивается до 16,9 случаев ' на 100000 человек/год в случае наличия некетоацидотического или неуреми- ; ческого ацидоза без определения содержания лактата в крови. Как уже отме­чалось выше, частота лактат-ацидоза на фоне приема метформина составляет ! около 3 случаев на 100 000 больных или 0,03 на 1000 пациентов в год.

Незначительный риск развития лактатацидоза при лечении метформином поз- | волили вернуться в 1995г. (по решению Food and Drug Administration, США), спустя 20 лет после запрещения использования бигуанидов для лечения сахарного диа- ! бета, к клиническому применению не всех препаратов из этой группы, а только ; метформина (M.Stumvoli и соавт., 1995). Метформин (глюкофаж, сиофор) можно ; сочетать с приемом сульфонилмочевинных препаратов, позволяя лучше ком- I пенсировать углеводный обмен, что является основным условием профилактики поздних (сосудистых) осложнений диабета. Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального ее уровня, вот почему при лечении больных сахарным диабетом этим препаратом отсутствуют гипогликемические состояния.

Представленное данные свидетельствуют о том, что лечение метформином (глюкофаж, сиофор, формин и др.) дает хороший результат у лиц, страдающих сахарным диабетом типа 2 при избыточной массе тела. Глюкофаж можно при­менять в виде монотерапии или в сочетании с препаратами сульфанилмочеви-ны, глинидами, акарбозой, тиазолидиндионами и препаратами инсулина. Мет­формин показан также больным, у которых успешно продолжающееся до этого лечение препаратами сульфанилмочевины перестало давать терапевтический эффект, а также в случае инсулинорезистентности (в сочетании с инсулином).

Проведенное в Великобритании проспективное исследование по лечению больных сахарным диабетом типа 2 (UKPDS) показало, что терапия в течение \ 13 мес метформином в сочетании с инсулином NPH более эффективна, чем те­рапия гликлазидом в сочетании с инсулином NPH (S. V. O'Brien и соавт,1999). Показатели НЬА1с в обеих группах были одинаковыми - они достоверно сни­зились на 2% по сравнению с периодом до лечения, но прибавка массы тела в группе больных, леченных метформином и инсулином, была на 5 кг меньше, чем в группе больных, получавших лечение гликлазидом и инсулином.

L. Czypryniak и соавт. (1999) изучали влияние метформином в виде моноте­рапии и в комбинации с инсулином, сульфонилмочевинными препаратами или \ акарбозой. Они установили, что терапия в течение более 1 года больных диабе­том типа 2 сопровождалась улучшением компенсации углеводного обмена, до­стоверным снижением уровня НЬА1с у всех больных, также снижением массчы тела, особенно у больных с выраженным ожирением.

Применение метформина у больных диабетом типа 2 с сосудистыми по­ражениями сетчатки ( Т. М. Миленькая и соавт., 1999)способствовало сниже-; нию массы тела, уменьшению содержания холестерина в сыворотке крови, у: 37% больных с непролиферативной диабетической ретинопатией отмечалось'

уменьшение количества твердых экссудативных очагов, ретинальных геморра­гии, а у 25% больных с центральной дегенерацией сетчатки - уменьшение экс­судативных изменений и отека сетчатки.

Как и препараты сульфанилмочевины бигуаниды подлежат отмене в случаях беременности и лактации, присоединения инфекционных заболеваний, пред­стоящих оперативных вмешательств.

Побочные явления в результате лечения бигуанидами развиваются значи­тельно реже, чем при других методах терапии диабета. Наблюдающиеся иногда слабовыраженные диспепсические явления, неприятные ощущения в эпигаст-ральной области, металлический вкус во рту и др. проходят при снижении ра­зовых доз препаратов; в некоторых случаях рекомендуется принимать их после еды, запивая достаточным количеством воды.

Следует помнить о возможности развития в связи с приемом бигуанидов тяжелого лактатемического ацидоза, требующего немедленного и интенсивно­го лечения. Чаще всего молочно-кислый ацидоз развивается при больших до­зах бигуанидов, применяющихся не столько для лечения диабета, сколько для подавления аппетита и снижения массы тела, особенно когда такое лечение сочетается с неоправданно низким употреблением углеводов. Риск развития молочнокислого ацидоза увеличивается у больных с почечной или печеночной недостаточностью, а также при наличии условий для развития гипоксии (сер­дечно-сосудистые заболевания и заболевания легких), поэтому перечислен­ные сопутствующие заболевания являются абсолютным противопоказанием к применению бигуанидов.

Перечисленные положительные эффекты метформина можно подразделить на:

1. прямые его эффекты: улучшение фибринолиза, гемореологических пока­зателей, увеличение «питательного» кровотока, снижение скорости развития атеросклероза, неоваскуляризации и тромбообразования, снижения гликиро-вания белков и окислительного стресса и

2. непрямые эффекты: снижение гликемии, инсулинемии и инсулиновой резис­тентности. Все перечисленное благоприятно влияет на развитие и прогрессирова-ние сосудистых осложнений диабета и на улучшение постишемических исходов.

Таким образом, метформин (глюкофаж, сиофор, формин и др.) «пережива­ет» в настоящее время второе рождение, которое связано с выявлением но­вых аспектов его действия, в частности, улучшение транспорта глюкозы через клеточную мембрану, приводящее к повышению утилизации глюкозы перифе­рическими тканями. Это в свою очередь приводит к снижению инсулинорезис­тентности при сахарном диабете типа 2, которая является одним из основных механизмов его развития. Лучшей компенсации сахарного диабета при приме­нении метформина способствует снижение массы тела. Повышение фибрино­лиза восстанавливает нарушенную микроциркуляцию, которая обеспечивает нормальное снабжение периферических тканей, как источниками энергии, так и кислорода, необходимого для использования этой энергии.

Представленные данные и наш собственный опыт свидетельствует о целе­сообразности применения метформина (глюкофажа, формина, сиофора) в ле­чении сахарного диабета типа 2. К сожалению, наши данные свидетельствуют о том, что в России метформин (глюкофаж, сиофор) применяется в лечении сахарного диабета лишь у 1-3% больных, тогда как за рубежом 10-20% боль­ных сахарным диабетом типа 2 находятся на лечении метформином. В качестве монотерапии он может быть рекомендован как препарат выбора во всех случа­ях сахарного диабета типа 2, протекающего с избыточной массой тела, когда компенсация сахарного диабета не может быть достигнута только на диетоте­рапии. Хороший эффект можно получить при сочетании препаратов сульфо­нилмочевины (манинил 1,75 или 3,5) с метформином, тиозолидиндионами или нсулином. В последние годы появилось несколько сообщений о применении метформина в комплексе с инсулиновой терапии у больных сахарным диабетом типа 1, у которых заболевание протекает как с выраженной инсулиновой резис­тентностью или без таковой. В этой связи следует указать, что в 70-е годы про­шлого столетия отечественные эндокринологи (В.Г. Баранов и др.) применяли бигуаниды в комплексной терапии сахарного диабета типа 1 у детей. Можно ; предсказать, что в течение ближайшего времени международной медицинской ; общественностью будут пересмотрены показания к применению метформина при сахарном диабете типа 1 в дополнении к инсулиновой терапии, особенно в тех случаях, когда нарушение углеводного обмена сочетается с нарушениями липидного обмена, избыточной массой тела, лабильным течением диабета с выраженной инсулиновой резистентностью.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (глюкобай или акарбоза) - третья группа пероральных сахароснижающих препаратов, которые в последние 10-12 лет широко применяют для лечения диабета с целью снижения всасывания из ки­шечника углеводов

Глюкобай, уменьшает переваривание углеводов в верхнем отделе тонкого ки­шечника, которые достигают нижних отделов тонкого кишечника, где они могут абсорбироваться. Механизм действия глюкобая (акарбозы) создает такие усло­вия, при которых всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте растяги­вается во времени, снижая при этом уровень постпрандиальной гипергликемии, т.е. глюкобай как бы «подстраивает» скорость всасывания углеводов из кишеч­ника к сниженной 1 -й фазы секреции инсулина, наблюдаемой у больных СД типа 2. Уменьшая уровень постпрандиальной гипергликемии глюкобай создает усло­вия для снижения глюкозотоксичности и тем самым создает условия для восста­новления нарушенной секреции инсулина р-клетками островков поджелудочной железы, что проявляется снижением гиперинсулинемии на фоне терапии глюко-баем, а это в свою очередь проявляется снижением массы тела, что постоянно наблюдается у больных, получающих терапию ингибиторами а-глюкозидаз.

Ингибиторы а-глюкозидаз, снижая активность соответствующих ферментов уменьшают распад углеводов, поступивших в кишечник и тем самым снижают количество свободных моносахаридов, абсорбирующих в кровь, уменьшая тем самым выраженность постабсорбционной гипергликемии. Исследованиями установлено, что около 60% суток приходится на постабсорбционный период и высокая гипергликемия в это время имеет решающее значение как в пато­генезе сахарного диабета типа 2, так и его сосудистых осложнений. В одном из основополагающих исследований (Chicago Heart Study), в котором наблю­далось свыше 13000 мужчин и которое продолжалось в течение 22 лет, пока­зано, что показатель летальности от сердечно-сосудистых заболеваний дости-

100 гал 20% в группе лиц, постпрандиальный уровень глюкозы у которых превышал 11,1 ммоль/л (W.H.Pan и соавт.,1986). В другом проспективном исследовании (DECODE Study Group, 2001), в котором участвовало 25000 больных и которое продолжалось в течение 10 лет, была выявлена четкая корреляционная зависи­мость между постпрандиальным уровнем глюкозы и показателем летальности. Содержание глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи является более значимым предиктором развития макроангиопатий и не зависел от пока­зателя уровня глюкозы в плазме крови натощак.

В последнее время показано, что помимо основного действия - ингибирова-ния глюкозидаз, глюкобай улучшает периферическое использование глюкозы посредством повышения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Нами проводилась сравни­тельная оценка действия глюкобая (акарбоза, фирмы «Байер») и плацебо двой­ным слепым методом у 120 больных СД типа 1 и 180 больных, СД типа 2. Пре­парат или плацебо назначали по 50 мг/сут, увеличивая на 50 мг 2 раза в сутки в первые 2 нед, а затем по 100 мг 3 раза в день.

Глюкобай снижает абсорбцию большинства углеводов, таких как крахмал, декстрины, мальтоза и сахароза. Глюкобай является аналогом олигосахарида, который имеет высокую аффинность (более чем в 1000 раз) к дисахаридам ки­шечника. Это конкурентное угнетение а-глюкозидаз снижает постпрандиальное повышение глюкозы в крови. На приеме препарата отмечалось статистически недостоверное снижение гликемии натощак. Однако, снижение гликозили­рованного НЬА1 (с 10,12+-0,2 до 7,95+-0,16%) и постпрандиальной гликемии было статистически достоверным. Масса тела у больных, получавщих глюко­бай, уменьшилась на 2,8 кг (на плацебо-2,0 кг). У больных сахарным диабетом типа 2 под влиянием проводимого лечения содержание в сыворотке крови триглицеридов уменьшилось на 13,3%, холестерина - на 9,8% (в группе пла­цебо - на 7,9 и 5,3%, соответственно; разница статистически недостоверна). У больных сахарным диабетом типа 1 перечисленные показатели (гликемия нато­щак и постпрандиальная, уровень НЬА1, небольшое снижение дозы инсулина) под влиянием приема глюкобая улучшились, но эти изменения были статисти­чески недостоверны. Результаты, проведенных исследований свидетельству­ют о том, что глюкобай (псевдотетрасахарид, ингибитор а-глюкозидаз) высоко­эффективен при лечении больных сахарным диабетом, снижая одновременно как показатели углеводного обмена, так и уровень липидов в крови. Препарат хорошо переносится больными и может применяться для лечения больных СД типа 2 в том случае, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена только на диете и адекватной физической нагрузке.

Последующие исследования подтвердили эффективность глюкобая и при длительном его применении (G. Mert.es, 2001). Большая кагорта больных СД типа 2 (1954 больных были включены в исследование, из которых 1096 про­должали находится под наблюдением врачей на окончания 5-летнего сро­ка наблюдения) получали терапию глюкобаем в течение 5 лет. При этом у 1/3 глюкобай применялся в виде монотерапии, а у 2/3 - в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Средние дозы препарата составили 152 мг (50-ЗООмг) в начале лечения и 201 мг (50-300 мг в конце периода наблюдения). У 34% больных СД типа 2, получавших монотерапию глюкобаем содержание НЬА1 с снизилось с 8,4% до 6,6%, т.е. на 1,8%. Гликемия натощак за этот же пе­риод снизилась на 2,74 ммоль/л, а уровень постпранлиальной гликемии - на ; 3,42 ммоль/л. Снижение массы тела за наблюдаемый период составил - 0,9 кг. Монотерапия больных СДтипа 2 глюкобаем по эффективности компенсации уг­леводного обмена (содержание глюкозы в плазме крови и НЬА1 с) сопоставима с данными, полученными при проведении монотерапии больных СДтипа 2 ПСМ или метформином (Н. Е. Lebowitz, 1998). В другом исследовании (J. Hoffmann, \ 1997) установлено, что монотерапия акарбозой или метформином больных СД типа 2 достоверна более эффективна по сравнению с плацебо. Однако с учетом 1 влияния этих препаратов на профиль липидов плазмы и особенно на холесте-ринЛВП, ЛНП и отношение холестерина ЛНП/ЛВП, терапия акарбозой имеет | преимущества перед метформином.

G. S. Meneilly и соавт. (2000) изучали влияние акарбозы (глюкобая) на секре- < цию инсулина и инсулиновую резистентность у 22 больных СД типа 2 пожилого возраста (68+1 год) и у больных контрольной группы, получавших плацебо (воз­раст 70+1 год) в течение 12 мес. У больных, находящихся на терапии акарбозой отмечалось статистически достоверное снижение гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи по сравнению с больными, получавших плацебо. На фоне терапии акарбозой секреция инсулина оставалась практически без из­менений, тогда как отмечалось статистически достоверное снижение степени выраженности инсулиновой резистентности, определяемой с помощью клэмп метода. Влияние акарбозы на инсулиновую резистентность, вероятнее всего, i опосредуется несколькими механизмами. Во-первых, это снижение глюкозо-токсичности, как следствие улучшения компенсации углеводного обмена. Во- ; вторых, повышение чувствительности к инсулину может быть следствием уве­личения секреции глюкагоноподобного пептида - 1 (ГПП-1 или GLP-1), имеет место при применении акарбозы (С. Н. Qualmann и соавт., 1995). Применение i ГПП-1 сопровождается повышением чувствительности к инсулину (М. A. Nauck ; и соавт, 1997). Помимо этого, под влиянием акарбозы замедляется не только всасывание из кишечника не только углеводов, но и жирных кислот, а послед­ние, как известно, ингибируют секрецию инсулина.

Снижение свободных жирных кислот в крови на фоне терапии акарбозой ; будет благоприятно сказываться на улучшение функции р-клеток и секреции j инсулина. Этому способствует и повышение секреции ГПП-1, который не толь-1 ко повышает чувствительность к инсулину, но и замедляет скорость апоптоза р-клеток в островках поджелудочной железы, способствуя восстановлению их ■ пула и функциональной активности. J К новой группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся по-тенциаторы (сенситайзеры) действия инсулина или тиазолидиндионы, которые I повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. Они усилива-1 ют действие инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и в печени. К препа-1 ратам этой группы относятся росиглитазон и пиоглитазон. Механим действия! тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимодейс-1 твовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных! рецепторов PPARy, играющим основную роль в регуляции дифференцировкй j адипоцитов и обмена липидов. Вместе с ретиноидным X рецептором, PPARy 1 комплексируется с ДНК как гетеродимер, осуществляя функцию транскрипти-ционного фактора, регулируя образование белков, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. Считается, что непосредственными генами мишенями для PPARy являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспор­тирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР-2). Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARy осуществляет диф-ференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль он ока­зывает в тесной кооперации с другими факторами транскрипции ( R. Walczak и P. Tontonoz., 2002). Имеется предположение, что помимо регуляции экспрессии генов, глитазоны взаимодействуют также с местами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора) и способствуют, таким образом, экспрессии некоторых генов, кодирующих бел­ки, являющиеся мишенью для действия инсулина; в частности, транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, глитазоны участвуют также в регуляции эндокринной функции жи­ровой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (а ФНО, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, лептин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития.

Установлено, что механизм сахароснижающего и липидоснижающего дейс­твия глитазонов обусловлен их влиянием на активируемый пролифератором пероксисом рецептор-у (PPARy). PPARa, PPARy и PPARS относятся к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипо­генеза. Были проведены исследования по клонированию гена PPARy ряда мле­копитающих, включая человека, и установлена его хромосомная локализация (Зр25), Известны три изоформы продукта указанного гена — PPARy-1, PPARy -2 и PPARy-З, которые неравномерно представлены в тканях организма. Прак­тически во всех тканях организма экспрессируется PPARy-1, тогда как PPARy-2 - преимущественно в жировой ткани, а PPARy-З - в жировой ткани, макрофагах и в эпителии толстого кишечника.

Установлено, что изоформы PPARy экспрессируются и в других тканях: серд­це, гладких мышц сосудов, селезенке, почках, печени, кишечнике, надпочечни­ках, скелетных мышцах и моноцитах (D. Auboeuf и соавт.,1997; D. Bishop- Bailey, 2000). Так, в скелетных мышцах количество белка PPARy составляет 67% от его количества в жировой ткани (М. Loviscach и соавт.,2000). Результаты большинс­тва проведенных исследований поддерживают общепринятую точку зрения, что PPARy опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющееся в повышении чувствительности к инсулину.

Тиазолидиндионы, также как и бигуаниды, обладают нормализующим влия­нием на углеводный и липидный обмены, что позволяло считать некоторым ис­следователям о близких, если не идентичных, механизмах их биологического влияния. Для ответа на эти вопросы были проведены специальные исследова­ния, которые показали различие некоторых молекулярных механизмов их дейс­твия. Так, Т. P. Ciaraldi и соавт. (2002) установили, что у больных сахарным диа­бетом типа 2, у которых отсутствовал эффект от применения глибенкламида НЬА1 с снизилось с 8,4% до 6,6%, т.е. на 1,8%. Гликемия натощак за этот же пе­риод снизилась на 2,74 ммоль/л, а уровень постпранлиальной гликемии - на ; 3,42 ммоль/л. Снижение массы тела за наблюдаемый период составил - 0,9 кг. Монотерапия больных СДтипа 2 глюкобаем по эффективности компенсации уг­леводного обмена (содержание глюкозы в плазме крови и НЬА1 с) сопоставима с данными, полученными при проведении монотерапии больных СДтипа 2 ПСМ или метформином (Н. Е. Lebowitz, 1998). В другом исследовании (J. Hoffmann, \ 1997) установлено, что монотерапия акарбозой или метформином больных СД типа 2 достоверна более эффективна по сравнению с плацебо. Однако с учетом 1 влияния этих препаратов на профиль липидов плазмы и особенно на холесте-ринЛВП, ЛНП и отношение холестерина ЛНП/ЛВП, терапия акарбозой имеет | преимущества перед метформином.

G. S. Meneilly и соавт. (2000) изучали влияние акарбозы (глюкобая) на секре- < цию инсулина и инсулиновую резистентность у 22 больных СД типа 2 пожилого возраста (68+1 год) и у больных контрольной группы, получавших плацебо (воз­раст 70+1 год) в течение 12 мес. У больных, находящихся на терапии акарбозой отмечалось статистически достоверное снижение гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи по сравнению с больными, получавших плацебо. На фоне терапии акарбозой секреция инсулина оставалась практически без из­менений, тогда как отмечалось статистически достоверное снижение степени выраженности инсулиновой резистентности, определяемой с помощью клэмп метода. Влияние акарбозы на инсулиновую резистентность, вероятнее всего, i опосредуется несколькими механизмами. Во-первых, это снижение глюкозо-токсичности, как следствие улучшения компенсации углеводного обмена. Во- ; вторых, повышение чувствительности к инсулину может быть следствием уве­личения секреции глюкагоноподобного пептида - 1 (ГПП-1 или GLP-1), имеет место при применении акарбозы (С. Н. Qualmann и соавт., 1995). Применение i ГПП-1 сопровождается повышением чувствительности к инсулину (М. A. Nauck ; и соавт, 1997). Помимо этого, под влиянием акарбозы замедляется не только всасывание из кишечника не только углеводов, но и жирных кислот, а послед­ние, как известно, ингибируют секрецию инсулина.

Снижение свободных жирных кислот в крови на фоне терапии акарбозой ; будет благоприятно сказываться на улучшение функции р-клеток и секреции j инсулина. Этому способствует и повышение секреции ГПП-1, который не толь-1 ко повышает чувствительность к инсулину, но и замедляет скорость апоптоза р-клеток в островках поджелудочной железы, способствуя восстановлению их ■ пула и функциональной активности. J К новой группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся по-тенциаторы (сенситайзеры) действия инсулина или тиазолидиндионы, которые I повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. Они усилива-1 ют действие инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и в печени. К препа-1 ратам этой группы относятся росиглитазон и пиоглитазон. Механим действия! тиазолидиндионов заключается в способности этих препаратов взаимодейс-1 твовать с определенным недавно идентифицированным классом ядерных! рецепторов PPARy, играющим основную роль в регуляции дифференцировкй j адипоцитов и обмена липидов. Вместе с ретиноидным X рецептором, PPARy 1 комплексируется с ДНК как гетеродимер, осуществляя функцию транскрипти-ционного фактора, регулируя образование белков, вовлеченных в жировой и углеводный обмен. Считается, что непосредственными генами мишенями для PPARy являются гены, кодирующие липопротеиновую липазу, белок, транспор­тирующий жирные кислоты, адипофилин, фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, возможно, ген резистина и ген субстрата инсулинового рецептора 2 (СИР-2). Оставаясь центральным регулятором адипогенеза, PPARy осуществляет диф-ференцировку преадипоцитов в адипоциты. Эту координирующую роль он ока­зывает в тесной кооперации с другими факторами транскрипции ( R. Walczak и P. Tontonoz., 2002). Имеется предположение, что помимо регуляции экспрессии генов, глитазоны взаимодействуют также с местами, связывающими инсулин (определенные последовательности в субстратах инсулинового рецептора) и способствуют, таким образом, экспрессии некоторых генов, кодирующих бел­ки, являющиеся мишенью для действия инсулина; в частности, транспортеры глюкозы. Модулируя инсулиновую чувствительность периферических тканей к инсулину, глитазоны участвуют также в регуляции эндокринной функции жи­ровой ткани, изменяя секрецию соответствующих гормонов жировой ткани (а ФИО, ингибитор 1 типа активатора плазминогена, адипонектин, лептин и др.), что влияет на снижение скорости развития сосудистых осложнений диабета, вплоть до возможности их обратного развития.

Установлено, что механизм сахароснижающего и липидоснижающего дейс­твия глитазонов обусловлен их влиянием на активируемый пролифератором пероксисом рецептор-у (PPARy). PPARa, PPARy и PPARS относятся к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипо­генеза. Были проведены исследования по клонированию гена PPARy ряда мле­копитающих, включая человека, и установлена его хромосомная локализация (Зр25), Известны три изоформы продукта указанного гена — PPARy-1, PPARy -2 и PPARy-З, которые неравномерно представлены в тканях организма. Прак­тически во всех тканях организма экспрессируется PPARy-1, тогда как PPARy-2 - преимущественно в жировой ткани, а PPARy-З - в жировой ткани, макрофагах и в эпителии толстого кишечника.

Установлено, что изоформы PPARy экспрессируются и в других тканях: серд­це, гладких мышц сосудов, селезенке, почках, печени, кишечнике, надпочечни­ках, скелетных мышцах и моноцитах (D. Auboeuf и соавт.,1997; D. Bishop- Bailey, 2000). Так, в скелетных мышцах количество белка PPARy составляет 67% от его количества в жировой ткани (М. Loviscach и соавт.,2000). Результаты большинс­тва проведенных исследований поддерживают общепринятую точку зрения, что PPARy опосредуют основное действие тиазолидиндионов, проявляющееся в повышении чувствительности к инсулину.

Тиазолидиндионы, также как и бигуаниды, обладают нормализующим влия­нием на углеводный и липидный обмены, что позволяло считать некоторым ис­следователям о близких, если не идентичных, механизмах их биологического влияния. Для ответа на эти вопросы были проведены специальные исследова­ния, которые показали различие некоторых молекулярных механизмов их дейс­твия. Так, Т. P. Ciaraldi и соавт. (2002) установили, что у больных сахарным диа­бетом типа 2, у которых отсутствовал эффект от применения глибенкламида,

У большей части больных вторичная резистентность к сахароснижающим пероральным препаратам протекает со сниженной сотаточной секрецией инсу­лина и С- пептида, тогда как антитела к клеточным антигенам островков подже­лудочной железы отсутствуют. Исходя из особенностей клинического течения болезни, этих больных можно разделить на 2 группы: 1) больные диабетом типа 2 с временной инсулинопотребностью; 2) больные с постоянной потребностью в инсулине или даже с инсулинозависимостью ( LADA-подтип).

Первую группу составляют больные с диабетом длительностью 10 лет и более и имеющие избыточную массу тела. Для компенсации углеводного обмена реко­мендуется в этих случаях две лечебные тактики. Первая - полный перевод боль­ных на инсулинотерапию в течение небольшого времени ( 2,5-4 месяца). Этого времени бывает достаточно для снятия глюкозотоксичности и восстановления чувствительности р-клеток к препаратам сульфонилмочевины и восстановления резервных возможностей островков поджелудочной железы. Обязательным ус­ловием для снятия глюкозотоксичности является достижение полной компенса­ции сахарного диабета в период проведения инсулинотерапии. В дальнейшем больных вновь переводят на пероральную терапию с хорошими или удовлетво­рительными результатами компенсации. Восстановлению функциональной ак­тивности островкового аппарата поджелудочной железы способствует, как отме­чено выше, назначение никотйнамида или препаратов витамина Е.

Вторая тактика заключается в проведении комбинированной терапии ин­сулином и пероральными сахароснижающими препаратами. В случае наличия у больных избыточного веса предпочтение следует отдавать препаратам из: группы бигуанидов или тиазолидиндионов, особенно препарату авандиа, при приеме которого доказано улучшение функциональной активности островко-¹; вого аппарата поджелудочной железы. Нами в течение многих лет для лечения) больных СДтипа 2 со вторичной резистентностью к пероральным препаратам;; используются обе тактики. Мы использовали комбинированную терапию ин-; сулином в суточной дозе, как правило, не более 30 ед. в сутки (обычно инсу^ лин средней продолжительности действия: лента, монотард, протофан и др.);'! Более целесообразно инсулин назначать на ночь, т.е. в 22 или 23 часа. На-| чало действия такого препарата инсулина приходиться на утренние часа или на тот период, когда имеет место избыточное образование глюкозы печенью| Результатом этого является значительное снижение гликемии натощак. В не-| которых случаях необходимо двухкратное введение указанных препаратов] инсулина (утром и в 22-23 часа). В течение дня для поддержания сахаросни-1 жающего эффекта рекомендуется прием бигуанидов, тиазолидиндионов! ПСМ или лучше прандиальных регуляторов люкозы (новонорм или старликс) а обычных терапевтических дозах. j Таким образом, перевод больных СД типа 2 в случае необходимости на mi сулиновую терапию может быть осуществлен в виде следующих схем: ,| 1) отмена приема пероральных сахароснижающих препаратов и назначение':

• инсулин НПХ из расчета 0,2 ЕД/ кг или комбинированные препараты инсу­лина (микстард 30; инсуман комб 25/75 и др.), при этом 2/3 от суточной дозв инсулина ввести перед завтраком и 1/3 - перед ужином;

• в случае необходимости повышение дозы инсулина на 2-4 ЕД каждые 3-4 дня;

• в случае сохранения повышенной постпрандиальной гликемии предпочте­ние следует отдавать препаратам инсулина комбинированного действия,