Перспективы терапии сахарного диабета типа 2 |

"

В последние годы, благодаря внедрению новых групп лекарственных ве-, ществ (меглитиниды, тиазолидиндионы и др.) получены новые возможности в достижении компенсации СД типа 2 и снижения частоты сосудистых осложне-ний диабета. Однако, мы еще далеки от возможности применения для каждого больного патогенетической терапии, позволяющей полностью нормализовать нарушенный углеводный обмен при этом заболевании. Патогенез СДтипа 2 не определяется наличием только инсулиновой резистентности и дефектом сек­реции р-клеток островка поджелудочной железы, хотя именно эти два компо­нента являются основными причинами развития СДтипа 2, что и представлено в последней классификации диабета.

Исследованиями последних лет показано, что помимо недостаточности! функции р-клеток и инсулиновой резистентности, имеются дополнительные не| менее значимые дополнительные факторы и механизмы, участвующие в пато­генезе СД типа 2, восстановление функции которых будет способствовать как| снижению частоты и степени выраженности течения основного заболевания,; так и его сосудистых осложнений. Именно этим можно охарактеризовать стра-| тегию разработки новых препаратов или методическх подходов, находящих-^ ся на различных этапах оценки их эффективности. Проводимые в настоящее время исследования по разработке новых лекарственных средств препаратов; можносхематически разделить на несколько направлений:

• нормализация механизмов биологического действия инсулина и сниже­ние инсулиновой

резистентности; 1

• восстановление нормальной функции механизмов, регулирующих секре-i цию инсулина; 1

• нормализация нарушенного обмена липидов

• угнетение скорости образования глюкозы печенью ;

Нормализация механизмов биологического действия инсулина. Одним из основ­ных биологических эффектов действия инсулина является его сахароснижающее действие, которое начинается с комплексирования инсулина со специфическим ре­цептором, его фосфорилированием, затем - аутофосфорилированием и с последу­ющим вовлением в этот процесс множества сигнальных путей (субстраты рецепто­ра к инсулину, фосфатидилинозитол -3 киназа, ответственная за транспорт глюкозы и поступления ее в клетку, синтез гликогена, угнетение липолиза; митогенактивиро-ванная протеинкиназа, контролирующая рост клеток). Нарушение функционирова­ния этого каскадного механизма действия инсулина сопровождается инсулиновой резистентностью. Изолированный из адипоцитов гормон резистин снижает биоло­гический эффект инсулина и являющийся сильным ингибитором чувствительности к инсулину. Назначение рекомбинантного резистина ухудшает толерантность к глю­козе при отсутствии его влияния на уровень инсулина ыв сыворотке крови, тогда как нейтрализация резстина с помощью соответствующих антител снижает гипернли-кемию и улучшает действие инсулина у мышей, ожирение которых вызвано назна­чением диеты. Несмотря на то, что роль резистина, исходя из немногочисленных исследований, в патогенезе СД типа 2 остается не доказанной, считается, что ра­боты по созданию аналогов резистина с последующим возможным их применением в клинической практике являются перспективными. Кроме того, в развитии и под­держании инсулиновой резистентности участвует адипонектин, а-ФНО, Ил-6 и 11 -р -гидроксистероидная дегидрогеназа 1 типа, конвертирующая кортизон и кортизол. Разрабатываются перспективные препараты, селективно влияющие на перечислен­ные механизмы, относящиеся к группе тиазолидиндионов и обладающие влиянием не только на PPAR-y и на PPAR-a-рецепторы, но и ингибирующие активность 11 -р-гидроксистероидной дегидрогеназы (J. Berger и соавт.,2001).

Другой возможностью целенаправленного воздействия на снижение ин­сулиновой резистентности являются научные исследования по созданию ве­ществ, влияющих на клеточные протеиновые тирозинфосфатазы (PTPs), повы­шенный уровень активности которых в мышечной и жировой тканях выявляется у больных, страдающих ожирением и СД типа 2, что коррелирует со степенью инсулинововй резистентности. Эти специфические протеинтирозиновые фос-фатазы дефосфорилируют белки инсулинового рецептора и отрицательно регулируют начальный инсулино рецепторный сигнальный каскад, что сопро­вождается деактивированием сигнальных путей действия инсулина. Одним из важных ферментов этой группы является протеинтирозинфосфатаза 1В типа. Ингибирование экспрессии протеинтирозинфосфатазы 1В типа сопровожда­ется усилением действия инсулина. У мышей со сниженной или отсутствием экспрессии указанного фермента наблюдается повышение чувствительности к инсулину, резистентность к увеличению массы, несмотря на избыточное содер­жание жира в пище. Так, исследования по лечению диабетических ожирелых об/ ob мышей с помощью олигонуклеотидов, влияющих на белковую тирозинфос-фатазу-1В (РТР-1В), показало, что 6 недельная стимуляция сигнальных путей инсулина в печени и жировой ткани этих животных сопровождалась снижением гиперинсулинемии, нормализацией уровня НЬА1с и глюкозы в плазме крови (В. A. Zinker и соавт.,2002), что является перспективным с целью применения для снижения инсулиновой резистентности у больных СД типа 2.

Помимо белковых тирозинфосфатаз (PTPs), другие молекулы, модулирую­щие сигнальные пути инсулина, и участвующие таким образом в механизмах инсулиновой резистентности, привлекают внимание исследователей с целью возможного воздействия на уменьшение степени выраженности инсулиновой резистентности. К таким молекулам, в первую очередь, относятся: тип 2 SH2-домены, содержащие инозитол 5-фосфатаэу (SHIP2), являющиеся отрица­тельным регулятором сигнальных путей инсулина и 1KB киназар (1ККР), которая также является отрицательным регулятором сигнальных путей инсулина и акти­ватором транскриптационнго NF-KB фактора. Не исключается, что именно 1ККР опосредует инсулинорезистентную активность а-ФНО.

Восстановление нормальной функции механизмов, регулирующих секрецию инсулина. СД типа 2 характеризуется нарушением секреции инсулина в ответ на естественные стимуляторы, к которым относится углеводная пища, поступаю­щая в кишечник, что, как установлено исследованиями, обусловлено нарушени­ем секреции эндокринными L-клетками кишечника глюкагоно-подобного пепти­да (ГПП-1 или GLP-1). ГПП-1 как и желудочный ингибиторный полипептид (ЖИП или GIP) является инкретином, высвобождается в постпрандиальный период и усиливает стимулирующее влияние глюкозы на р-клетки, а также уменьшает ско­рость поступления пищи из желудка в кишечник, способствуя появлению чувства сытости. Эти эффекты ГПП-1 позволяют считать, что гормон не только участвует в регуляции секреции инсулина в ответ по поступившую в кишечник пищу, но и в регуляции гомеостаза энергии в организме, регулируя не только количество принятой пищи (аноректическое действие), но и ее дальнейший транзит из же­лудка в кишечник. ГПП-1 угнетает секрецию глюкагона и стимулирует биосинтез инсулина. Эти эффекты, а также влияние ГПП-1 на повышение периферической утилизации глюкозы, являясь антидиабетогенными, способствуют улучшению гомеостаза глюкозы и,в частности .уменьшают уровень гликемии как натощак, так и после приема пищи у больных сахарным диабетом типа 1 и 2. Кроме того, ГПП-1 способствует неогенезу и пролиферации островков из стволовых клеток поджелудочной железы, снижая при этом скорость апоптоза, которая повышена при СДтипа 2. Расшифрован механизм этого влияния ГПП-1, который заключа­ется в стимуляции под влиянием указанного гормона экспрессии хомеодомена белка IDX-1, что сопровождается увеличением размера и количества островков поджелудочной железы (D. A. Staffers и соавт.,2000).

Выявляемая недостаточность секреции ГПП-1 у больных СД типа 2 (Т. Visboll ; и соавт, 2001; M.B.Toft-Nielsen и соавт, 2001) является одной из причин сни- < женной секреции инсулина в постпрандиальный период, выявляемой у таких : больных. Исследования показали четкие различия в секреции ГПП-1 натощак и ; в постпрандиальный период у практически здоровых лиц и больных СД типа 2 (D. j A. DAIessio и Т. Р. Vahl, 2004). Сниженная секреция ГПП-1 у больных СДтипа 2 от-1 ветственна за нарушение эндогенной регуляции секреции инсулина при СДтипа j 2 и при этом чувствительность р-клеток к ГПП-1 у этих больных в 3-5 раз снижена! по сравнению с практически здоровыми лицами (L.L.Kjems и соавт.,2003).

ГПП-1 является белком с периодом полураспада около 3-5 минут. Протеолиз1 и инактивация ГПП-1 осуществляется ферментом - дипептидилпептидазой IV| типа (DPP-IV), которая синтезируется эпителиальными клетками кишечника и|

110 j эндотелием сосудов и период полураспада которой составляет около 1,5 минут. Следует указать, что DPP-IV инактивирует не только ГПП-1, но и другие низкомо­лекулярные пептиды, к которым относятся ЖИП, брадикинин, гастринвысвобож-дающий пептид, гипофизарный аденилатциклазоактивирующий пептид, также обладающие глюкозопонижиющим эффектом (С. F. Deacon и соавт., 2001).

Терапевтический эффект от применения ГПП-1 у больных сахарным диабе­том типа 2 может быть получен только при условиях его постоянного поступ­ления в организм, что было четко продемонстрировано в работе М. Zander и соавт (2002). При 6-ти недельном курсе лечения больных СД типа 2, которым ГПП-1 вводили в виде постоянной подкожной инфузии, было доказано поло­жительное влияние на компенсацию углеводного обмена, что сопровождалось снижением гликемии, уровнем НЬА1с и фруктозамина в крови при отсутствии каких-либо побочных явлений. У больных на фоне терапии ГПП-1 восстанавли­вался 1-й пик секреции инсулина. Однако, ГПП-1 имеет различное влияние на динамику секреции инсулина, что связано со временем назначения препарата (болюсное или введение в виде постоянной инфузии) и это влияние проявля­ется как у практически здоровых лиц, так и у больных СД типа 2 (S. Quddusu и соавт., 2003). Восстановление 1-й фазы секреции инсулина более четко прояв­ляется на фоне 3-х часовой инфузии препарата, что сочетается с достоверным улучшением толерантности к глюкозе. Применение ГПП-1 у больных СД типа 1 в дозе 1,5 пмоль/кг/мин на фоне гиперинсулинемического эугликемического состояния (клэмп метод) подтвердило снижение при этом уровня глюкагона в крови с 14 пмоль/л до 9 пмоль/л с одновременным снижением скорости об­разования глюкозы печенью. Однако, ГПП-1 не усиливал периферическое ин­сулин-опосредованное поглощение глюкозы периферическими тканями (G. S. Meneilly и соавт., 2003).

R. Burcelin с соавт. (1999) разработами систему генетических измененных с по­мощью методов генной инженерии клеток, секретирующих модифицированный ГПП-1, обладающий более длительным периодом полураспада по сравнению с естественным ГПП-1. При имплантации таких капсул с генетическими изменен­ными клетками, продуцирующими ГПП-1, диабетическим животным в течение нескольких недель у них была достигнута компенсация углеводного обмена.

Период полураспада ГПП-1 составляет около 1,5 мин. и для получения саха-роснижающего действия необходимо постоянная инфузия этого гормона, что, естественно, резко органичивает возможность его использования в клиничес­кой практике. Поэтому проводятся исследования, направленные на создание лекарственных веществ, позволяющих продлить биологическую жизнь и дейс­твие ГПП-1. Работы в этом направлении проводятся по двум направлениям: а) создание аналога ГПП-1, обладающим более длительным периодам полурас­пада и б) разработкой соединения, обладающего ингибирующим влиянием на активность фермента DPP IV типа, ликвидацией действия которого удлинить­ся срок жизни естественного ГПП-1. Дипептидилпептидаза IV типа (или CD26) является ферментом, который выявляется во многих тканях организма (почки, кишечник, печень и др.) и принимает участие в деградации ряда биологически активных пептидов. Активная форма ГПП-1 (амид GLP-17-36) под воздействием DPP IV типа превращается в неактивную форму ГПП-1 (амид GLP-19-36). Интересным фвляется установленный факт, что GLP-19-36 не только является био­логически неактивным соединением, но комплексируясь с рецептором к ГПП-1 проявляет антагонистические свойства. Это позволяет предполагать, что инги-бирование фермента DPP - IV повышает уровень антагониста к рецептору ГПП-1, каким является амид GLP-19-36. Подтверждением этому являются исследо­вания, в которых показано, у мышей с отсутствием DPP-IV типа (D. Marguet и соавт., 2000) или крыс также с отсутствием гена, контролирующего синтез DPP-IV (Т. Nagakura и соавт., 2001), повышается секреция инсулина и улучшается то­лерантность к глюкозе. Помимо этого, DPP-IV типа также деградирует молекулу ЖИП более простым механизмом, отщепляя две аминокислоты на 1ЧН2-тер- 1 минальном конце молекулы. Следует иметь в виду, что ингибирование DPP-IV сопровождается снижением более чем на 20% не только указанных пептидов (GLP-1, GIP), но и ИФР-1, вещества Р, нейропептидаУ, GLP-2 (R. Mentlein, 1999), ; что может оказать дополнительный эффект у больных сахарным диабетом.

Ингибитор DPP-IV под кодовым названием Р32/98 удлиняет период полу- ' распада биологически активной формы ГПП-1 на 1 мин и при его применении j диабетическим fa/fa крысам отмечено повышение чувствительности к инсулину, j улучшение толерантности к глюкозе, снижении гиперинсулинемии и улучшении > функции р-клеток (J. A. Pospisilik и соавт., 2002). Другой ингибитор DPP-IV под кодовым названием NVP DPP28 [1 -(2-/5-цианопиридин-2-ил/ амино/этил/ами-но/ацетил-2-циано-(5)-пирролидин)] был применен больным с впервые выяв- ; ленным сахарным диабетом типа 2 (93 больных) в пероральной форме (таблет­ки по 100 мг 3 раза в день и по 150 мг 2 раза в день) в течение 1 мес. (A. Ahren и соавт., 2002). Несмотря на сравнительно короткий курс лечения на фоне приема препарата по 100 мг 3 раза в день, содержание гликемии натощак снизилось на 1 ммоль/л по сравнению с плацебо, а через 2 часа после приема пищи - на 1,2 ммоль/л. В группе больных, получавших препарат по 150 мг 2 раза в день были получены аналогичные результаты. Об эффективности лечения свидетельству­ет также снижение уровня гликогемоглобина на 0,6%.

Наряду с этим проводятся работы по созданию аналога ГПП-1, который об­ладал бы резистентностью к действию DPP-IV. Одним из таких агонистов к ре­цептору ГПП-1 является эксендин-4 (exendin-4)-пептид, идентифицированный из слюны животного Gila monster или Heloderma suspectum, который обладает более выраженным инсулинотропным действием и имеет боле длительный пе­риод полураспада чем ГПП-1 человека. J. Dupre и соавт. (2002) назначали эксен-дин-413 больным, страдающим СДтипа 1 до стандартного завтрака. Скорость опорожнения желудка, определяемая с помощью ацетаминофена, снижалась на 50%. Не выявлено изменения в содержании С-пептида в сыворотке крови, ; тогда как уровень глюкагона в сыворотке крови снижался в 2,2; 3,0 и 5,3 раза при ■ введении соответственно введенной дозе эксендина, которая составляла 0,02; 0,04 и 0,08 мкг/кг массы тела. Лишь у 3-х больных после приема эксендина ^-4 в дозе 0,04мкг/кг наблюдалась симптоматическая гипогликемия, для ликвидации которой понадобился пероральный прием углеводов. В другом исследовании (D. Kim и соавт.,2002) синтетический эксендин-4 (кодовое название АС2993)] назначали подкожно 13 больным СДтипа 2 в дозе 0,0; 0,05; 0,1 и 0,2 мкг/кг мас­сы тела на фоне проводимой терапии метформином или тиазолидиндилонами.

В ответ на введение эксендина-4 отмечалось снижение содержания глюкагона в плазме крови в 2,2; 2,8 и 2,9 раза при одновременном повышении инсулина в плазме крови от 10 до 20; 30 и 40 мкЕД/мл и снижении уровня глюкозы в крови с 210 мг/дл до 140; 120 и 110 мг/дл соответственно. Еще в одном исследовании (М. S. Fineman и соавт.,2002) терапию эксендином-4 (препарат АС2993) про­водили 109 больным СД типа 2, находящихся на терапии метформином и/или ПСМ, в течении 28 дней. Эксендин в суточной дозе 0,08 мкг/кг или плацебо назначали 2 или 3 раза в день подкожно. Уровень постпрандиальной гликемии снижался на 47-69 мг/дл, а содержание НЬА1с - на 0,4 - 0,7% без увеличения массы тела, на плацебо отмечалась прибавка массы тела в среднем на 0,9 кг. Наиболее частым побочным явлением была тошнота, которую больные опи­сывали как «кратковременную» или «умеренную», не требующей специальной терапии. Более выраженный эффект тех же доз эксендина-4, которые исполь­зуются при подкожном способе его применения, был получен при инфузии его в виде постоянной инфузии, что позволило поддерживать уровень постпранди­альной, а также гликемию натощак и в течение суток до других приемов пищи в пределах нормы (К. Taylor и соавт.,2002). Получение новой лекарственной фор­мы эксендина-4 с медленным высвобождением будет новым и дополнитель­ным вкладом в терапию СДтипа 2. Сравнительно недавно эксендин-4 получил название эксенатида и в настоящее время экзенатид (коммерческое название баета, производитель фирма «Эли-Лилли) проходит клиниические исследова­ния по специальному протоколу его применения в терапии сахарного диабета типа 2 в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины.

Аналог ГПП-1 под кодовым названием NN2211 (фирма Ново-Нордиск) также обладает резистентностью к DPP-IV и способствует компенсации углеводного обмена при его применении у больных СДтипа 2 (С. В. Juhl и соавт., 2002). Пре­парат NN2211, получивший название лираглутид является ацетилированным дериватом ГПП-1, который ковалентно связан с жирной кислотой и является его агонистом, обладающим способностью комплексированию с рецептором ГПП-1 с такой же аффинностью, как и естественный ГПП-1. Жирнокислотный ацил-ГПП-1 связывается с альбумином сыворотки, что значительно увеличи­вает биологический эффект препарата. Длительность действия лираглутида обусловлена его медленным разрушением под воздействием DPP-IV вследс­твие его комплексирования с альбумином, метаболической стабильностью, снижением почечного клиренса и замедленным высвобождением его из места подкожного введения. Изучение фармакокинетики и фармакодинамики, прове­денное у здоровых добровольцев (Н. Agerso и соавт.,2002), а также у больных СД типа 2 (С. В. Juhl и соавт., 2002) показало, что период его полураспада со­ставляет около 12 часов. Поэтому однократная инъекция препарата позволяет вводить такое количество, которое необходимо для сохранения биологичес­кого эффекта в течение 24-х часов. Однократная инъекция препарата в дозе 10 мкг/кг на ночь способствовала выраженному снижению гликемии натощак и через 2 часа после приема пищи, а также четко уменьшала скорость эваку­ации пищи из желудка и постпрандиальную секрецию глюкагона у больных СД типа 2. D. Matthews и соавт. (2002) применяли указанный препарат (NN2211) в суточной дозе 0,045; 0,225; 0,45; 0,6 и 0,75 мг 193 больным СДтипа 2 в течение

12 недель. Доза препарата 0,045 и 0,225 практически не оказывали сахаросни-жающего эффекта, тогда как гликемия натощак снижалась на 0,57; 2,14; 1,81 и 2,59 ммоль/л, а уровень НЬА1с - на 0,28; 0,70; 0,75 и 0,73% на дозах 0,45; 0,6; 0,75 и Glim (контрольная доза препарата- 2,7 мг) соответственно.

Последующими исследованиями установлено, что препарат NN2211 (лира-глутид) помимо нормализующего влияния на состояние углеводного обмена, восстанавливает у больных СД типа 2 чувствительность р-клеток к физиологи­ческой гипергликемии, улучшая секрецию инсулина, что сопровождается улуч­шением компенсации сахарного диабета (А. М. Chang и соавт., 2003). Однократ­ная инъекция препарата в дозе 7,5 мкг/кг подкожно в область живота в 23 ч 10 больным СД типа 2 и 10 практически здоровым добровольцам сопровождалась достоверным повышением уровня инсулина и С-пептида в сыворотке крови, а также количества секретируемого инсулина под кривой по сравнению с плаце­бо (Р<0,001). При чем содержание инсулина и С-пептида в ответ на введение препарата у больных СД типа 2 было идентично показателям, наблюдаемым у контрольной группы лиц с нормальной толерантностью к глюкозе и не получав­ших препарата. Следует отметить, что такое восстановление секреции инсули­на отсутствует у больных СД типа 2 в ответ на прием различных ПСМ.

Проведенное двойное слепое плацебо контролируемое исследование (К. В. Degn и соавт.,2004) по применению лираглутида больным сахарным диабетом типа 2 в течение одной недели показало, что препарат оказывает терапевти-; ческое (сахароснижающее) влияние посредством изменения функции остров-ковых клеток, что проявляется снижением уровня глюкагона в сыворотке крови, уменьшением скорости образования глюкозы печенью как следствие угнетения глюкогенолиза, тогда как скорость глюконеогенеза не изменялась. Одновре­менно увеличивалась как первая фаза, так и обшая секреции инсулина в ответ на стимуляцию аргинином.

Еще один аналог ГПП-1 под кодовым названием LY307161SR (фирма Эли Лил- ■ ли) также находится на стадии клинических испытаний. Это аналог, приготовлен-; ный по технологии медленного высвобождения для парентерального использова­ния, применялся у 9 больных СД типа 2 в дозе 4,5 мг и статистически достоверно по сравнению с колнтролем снижал до нормы уровень гликемии в течение 24 ч.

В преклиническом исследовании В. Lawrence и соавт. (2002) применяли у жи- ■ вотных (собаки и крысы) для оценки эффективности и безопасности другой ана-; лог ГПП-1 под кодовым номером CJC-1131 - препарат пролонгированного дейс^ твия, резистентный к DPP-IV, который достоверно снижал скорость опорожнения) желудка дозозависимым способом и не имел никаких побочных явлений.

Недавно проведенные экспериментальные исследования, проведенные Т.: Hansotia и соавт. (2004), показывают, что глюкозостимулированная секреция;; инсулина сохраняется у так называемых DIRKO (дважды нокаутированные к ре­цепторам инкретинов животные) мышей с отсутствием у них рецепторов к ГПП-¹ 1 и ЖИП. Такие мыши сохраняют нормальную массу тела, но у них отсутствует; улучшение гликемического ответа на введение экзогенного назначение ЖИП< или эксендина-4, который является агонистом рецепторов к ГПП-1. Ингибитор ры DPP-IV (валин-пирролидин или Val-Pyr и SYR106124) у здоровых животных и у мышей, нокаутированных по одному инкретиновому рецептору, снижали гликемию и увеличивали уровень инсулина в сыворотке крови, тогда как у DIRKO мышей на этом фоне наблюдался только глюкозопонижающий эффект. Эти дан­ные свидетельствуют о том, что глюкозостимулированная секреция инсулина у DIRKO мышей поддерживается, несмотря на полное отсутствие рецепторов к обеим инкретинам (ГПП-1 и ЖИП).

Близким, но не идентичным влиянием на регуляцию секреции инсулина об­ладает гормон амилин, который косекретируется в р-клетках совместно с инсу­лином и высвобождается в ответ на прием пищи. Амилин проявляет свойства нейроэндокринного гормона и после высвобождения из р-клеток комплексиру-ется с высокой аффинностью с рецетрорами к амилину, которые локализуются в некоторых областях ЦНС, включая «агеа postrema»,T.e. область, контролирую­щую функцию висцеральных органов через блуждающий нерв. Дополнительно к этому амилин ингибирует стимулирующее влияние пищи на секрецию глюка­гона и снижает скорость эвакуации пищи из желудка. Результатом указанных эффектов амилина является снижение постпрандиального уровня глюкозы и улучшение компенсауии углеводного обмена. У больных СД типа 2 дисфункция р-клеток сопровождается значительным снижением постпрандиального уров-' ня инсулина и амилина в сыворотке крови, тогда как введение амилина таким больным сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена (S. V. Edelman и С. Weyer, 2002). Амилин, как и другие пептиды, обладает коротким периодом полураспада, что и явилось причиной проведения научных исследо­ваний направленных на разработку аналогов амилина. Один из таких аналогов - прамлинтид оказался эффективным препаратом и его совместное примене­ние с инсулиновой терапией больным СД типа 1 или типа 2 значительно улуч­шило показатели метаболического контроля диабета (С. Weyer С. и соавт.,2001; J. В. Buse и соавт.,2002). Длительное (в течение 52 недель) двойное слепое и плацебо контролируемое исследование, проведенное P. A. Hollander и соавт. (2003), в котором участвовало 656 больных СД типа 2, показало что 2-х кратное подкожное введение прамлинтида в дозе 120 мкг в период приема пищи досто­верно улучшает показатели углеводного обмена и достоверно по сравнению с контролем уменьшает массу тела на 1,4 кг при отсутствии повышения частоты гипогликемических состояний. Указанное позволяет считать, что прамлинтид следует применять в комплексной терапии СД типа 2 и типа 1, улучшая ком­пенсацию углеводного обмена, что, несомненно, скажется положительно и на профилактике сосудистых осложнений диабетм.

• Нормализация нарушенного обмена липидов. Нарушение обмена углево­дов при СД постоянно сопровождается изменениями жирового обмена, которые характеризуются повышением содержания СЖК в сыворотке крови, способс­твуя, в свою очередь, усугублению имеющейся инсулиновой резистентности, снижению окисления глюкозы в мышцах и повышению скрости образования глюкозы печенью. Сравнительно недавно из адипоцитов жировой ткани был выделен гормон адипонектин, уровень которого в плазме крови снижается па­раллельно снижению чувствительности периферических тканей к инсулину (К. Hotta и соавт.,2001). Показано, что в скелетных мышцах адипонектин стимули­рует экспрессию генов, контролирующих синтез белков, участвующих в транс­порте и р-окислении жирных кислот. Адипонектин или АсгрЗО, AdipoQ, арМ1 и GBP28, усиливает биологические эффекты инсулина, включая снижение ско- ; рости образования глюкозы печенью, что позволяет считать возможность его применения для лечения СД типа 2. Возможность терапевтического примене­ния адипонектина или его аналогов подтверждается исследованием, в котором показано, что терапия db/db мышей розиглитазоном сопровождается повыше­нием содержания адипонектина в сыворотке крови (А.Н. Berg и соавт.,2001). Не исключено, что отличие терапевтического эффекта розиглитазона от других препаратов группы тиазолидиндионов, обусловено влиянием адипонектина, : стимуляция секреции которого происходит при приеме розиглитазона.

Возможность применения адипонектина перспективна не только для лечения ■; СД типа 2, но и больных с синдромом инсулиновой резистентности (ожирение, синдром поликистозных яичников, гипертензия и др.). Изучая экспрессию в жи- j ровой ткани у «ожирелых» и «худых» лиц без нарушения углеводного обмена, Р. А ; Kern и соавт.(2003) показали, что содержание адипонектина в плазме крови до- l стоверно коррелирует с низким уровнем мРНК у лиц с ожирением. При этом уро­вень экспрессии гена адипонектина не имеет прямой корреляции с содержани­ем лептина или интерлейкина-6 в плазме крови, но имеет обратную корреляцию с экспрессией мРНК а-ФНО. Установленная высокая экспрессия гена адипонек- : тина у «худых» лиц сочетается с высокой степенью чувствительности к инсули- ^: ну и низкой экспрессией гена а-ФНО. В сентябре 2005г. на ежегодном съезде Европейской Ассациации по изучению сахарного диабета проф. Т. Кадоваки ■: сообщил, о получении гормона осмотин, который содержится в овощах и фрук- I тах, проявляет свойства аналога адипонектина и способен комплексироваться с рецепторами типа 2 адипонектина и затем оказывает влияние на активирование рецепторов PPARa, в результате чего в печени повышается чувствительность к инсулину и снижается скорость развития атеросклероза при сахарном диабета. \

Нарушение липидного обмена, приводящее к повышенному их уровня в сы­воротке крови и их внутриклеточному накоплению, что постоянно наблюдается при СДтипа 2, является одной из причин печеночной и инсулиновой резистен-тости скелетных мышц. Повышение содержания триглицеридов и СЖК в р-клет­ках, сопровождается нарушением их функции (липотоксичность). Н. Yoshikawa и соавт.(2001) с участием PPARa. Как показали Н. Kim и соавт.(2003) новый аго-нист рецеторов PPARa с кодовым названием WY14643 значительно снижает уровень триглицеридов и СЖК в сыворотке крови и триглицеридов в мышцах ., у трансгенных животных (MKR мыши-модель СД типа 2) в течение нескольких \ дней, приводя к нормализации уровня глюкозы и инсулина в сыворотке крови подопытных животных. Применение гиперинсулинемического эугликемичес-кого клэмп метода показало, что увеличение поглощения глюкозы в мышцах и \ жировой ткани является следствием улучшения чувствительности к инсулину во всех тканях организма. Экспрессия генов, участвующих в процессах повы­шения окисления жирных кислот в печени и скелетных мышцах, под влиянием ) препарата WY14643 увеличивается, тогда как экспрессия генов, контролирую- \ щих глюконеогенез в печени - снижается. Препараты, оказывающие преиму-щественное влияние на PPARa и лишь умеренное влияние на PPARy получили название глитазары. Из этой группы в настоящее время клинические исследо­вания проводятся по изучению эффективности и безопасности препарата тезаглитазар (фирма АстраЗенека Ю К Лимитед) и препарата мураглитазар, ко­торые, снижая внутриклеточную и концентрацию липидов в сыворотке крови, как следствие активирования рецеторов PPARa, повышают чувствительность к инсулину в печени и периферических тканях, способствуя нормализации угле­водного и липидного обмена, а также стабилизации течения и снижения про-грессирования сосудистых осложнений СДтипа 2.

Еще одной терапевтической возможностью является разработка аналогов или других соединений, точкой приложения которых является АМФ-активи-рованная протеинкиназа (АМРК). Предпосылкой таким предположениям яви­лись работы, уточнившие значение и роль АМРК в регуляции метаболических процессов. Установлено, что АМРК является сенсором наличия АТФ в клетке, количество которой снижается при клеточном стрессе. Снижение АТФ сопро­вождается одновременным повышением АМФ, что и является своеобразным сигналом для активирования системы АМРК, переключая метаболизм на ката-болические процессы и выключая процессы, связанные с потреблением АТФ (D. G. Hardie и S. A. Hawley, 2001). Активация энергочувствительной системы АМРК сопровождается повышением инсулиннезависимого транспорта глюко­зы в скелетные мышцы в ответ на физическую нагрузку или гипоксию. Как ре­зультат активирования АМРК системы в печени наблюдается снижение липоге-неза и активируется окисление жирных кислот. В мышцах под влиянием АМРК также увеличивается окисление жирных кислот и происходит транслокация ГЛЮТ-4 к плазматической мембране, что сопровождается повышением-ути­лизации глюкозы. Подтвержденная многими исследователями транслокация ГЛЮТ-4, наблюдаемая при физической нагрузке является следствием активи­рования системы АМРК, тогда как гиподинамия и малоподвижный образ жизни в период сопровождаются снижением активности системы АМРК, что является одним из механизмов, участвующих в патогенезе СД типа 2. Более того, АМРК-это энергочувствительный элемент, изменяется в ответ на такие стрессовые ситуации как гиперосмолярность, недостаточное поступление энергии и голо­дание, повышение уровня свободных радикалов. Как показали исследования S. I. Itani и соавт.(2003) ауторегуляция глюкозой ее поступления в скелетную мышцу осуществляется механизмом, включающим систему АМРК. Такие меха­низмы транспорта глюкозы функционируют не тлолько в скелетных мышцах, но и таких органах как печень, р-клетки, адипоциты и некоторые клетки ЦНС. Поэ­тому активирование системы АМРК у больных СДтипа 2 будет сопровождаться положительными сдвигами в компенсации углеводного обмена.

Назначение так называемым «ожирелым Zucker» крысам 5-amjnoimidazole-4-carbozamide-1-p-D-ribofuranoside (АГСАР)-аналога аденозина, способного сво­бодно транспортироваться через клеточную мембрану и селективно активируг ровать AMP киназу, сопровождалось повышением транспорта глюкозы в мышцу, при угнетении скорости образования глюкозы печенью и липолиза (R. Bergeron и соавт.,2001). Используя активатор системы АМРК - AICAR и митохондриальный ингибитор олигомицин, который повышает внутриклеточный уровень АМФ, J.