I j.F.P. Luiken и соавт. (2003) показали, что оба соединения стимулируют амрк кар-диоцитов и увеличивают поглощение жирных кислот находящимися в покое (не-

| сокращающимися) кардиомиоцитами при участии жирнокислотной транслоказы (FAT)/CD36. Эти исследования еще раз подтверждают возможность модифици­рования обмена жирных кислот и глюкозы, но и воздействовать на транслокацию ГЛЮТ-4, нормализация функции которых так необходима при СДтипа 2.

Исследования показали, что известные эффекты метформина, наблюда­емые при клиническом его применении, а именно ингибирование скорости образования глюкозы печенью и стимуляция поглощения глюкозы мышцами, обусловлены его влиянием на систему АМРК (G. Zhou и соавт., 2001).

Успешными оказались попытки воздействовать на состояние углеводного обмена путем улучшения действие инсулина в жировой ткани с использованием методов генной инженерии. Так, S. Nagamatsu и соавт.(2001) получили конструк­цию (суспензию), содержащую аденовирус опосредованный ген препроинсули-на, которую ввели ожирелым диабетическим мышам эпидидимальную жировую ткань. Адипоциты начинали секретировать инсулин, который пузырьками ГЛЮТ-4 транслоцировался кклеточной мембране. В связи с тем, что в адипоцитах ос-тутствует экспрессия проинсулиновых конвертаз (РС2 и РСЗ), то отщепление инсулина от проинсулина осуществлялось под влиянием фурина. Секреция ин­сулина, осуществляемого адипоцитами жировых депо диабетических мышей, не сопровождалась повышением его содержания в сыворотке крови, что послужило основанием считать, что образующийся при этом инсулин используется рядом расположенными клетками аутокринным способом. У таких животных улучша­лась толерантность к глюкозе, а содержание глюкозы в плазме крови после при­ема пищи было на 50% ниже по сравнению с группой контрольных животных. Не исключается, что в механизмах нормализации углеводного обмена у животных, помимо секретируемого в адипоцитах инсулина, участвуют и другие гормоны жировой ткани, например лептин и др., которые опосредованно могут оказывать дополнительное глюкозонормализующее влияние.

В жировой ткани, помимо различных гормонов, секретируется также фермент 11р-гидроксистероидная дегидрогеназа 1 ™na(1ipHSD-1), которая катализиру­ет конверсию кортизона в биологически активный глюкокортикоид - кортизол. Повышение экспрессии гена 11pHSD-1 в подкожной жировой клетчатки и фун­кциональной активности этого фермента сопровождается быстрым прогрес-сированием ожирения (Е. Rask и соавт., 2001), а избыточное образование при этом кортизола способствует развитию висцерального или абдоминального типа ожирения, столь характерного для метаболического синдрома. Показано, что у трансгенных мышей с повышенной экспрессией гена 11 pHSD-1 развивает­ся висцеральное ожирение и другие фенотипические признаки метаболического синдрома. (Н. Masuzaki и соавт, 2001). Представленное свидетельствует о том, что тканеспецифическая дисрегуляция 1 ipHSD-1 и повышение активности этого фермента способствует развитию висцерального ожирения и нарушения угле­водного и липидного обменов, являющихся обязательным компонентом мета­болического синдрома, а ингибирование ее секреции, несомненно, будет иметь положительный эффект на нормализации углеводного обмена. Действительно, у нокаутированных мышей с отсутствием гена 11PHSD-1 наблюдается улучшение обмена липидов, толерантности к глюкозе и повышается чувствительность к ин­сулину в печени ( N. М. Morton и соавт.,2001). Это явилось основание для раз­работки препаратов, ингибирующих 1 ipHSD-1 для применения их в терапии СД типа 2 и метаболического синдрома. Необходимо отметить, что тиазолидиндио­ны обладают, помимо своего основного влияния на адипогенез и дифференци-ровку адипоцитов, способностью к угнетению экспрессии гена 1 ipHSD-1 и сни­жения активности этого фермента в адипоцитах (J. Berger и соавт.,2001).

• Угнетение скорости образования глюкозы печенью. При СДтипа 2 недоста­точность действия инсулина в печени и повышенная секреция глюкагона спо­собствуют увеличению скорости образования глюкозы печенью и повышению уровня глюкозы в крови. Обратного эффекта, т.е. угнетение скорости образова­ния глюкозы печенью можно достичь несколькими воздействиями в том числе ингибированием действия глюкагона, повышением распределения глюкозы в печени, угнетением глюконеогенеза или гликогенолиза. С этой целью разра­батываются непептидные антагонисты к рецептору глюкагона, но данных об их применении у больных СД типа 2 пока нет. В поглощении и утилизации глюко­зы печенью участвуют несколько ферментов и возможностью воздействия на активность этих ферментов можно изменить процессы гликолиза. Критическая роль в этих процессах принадлежит глюкокиназе, которая контролирует первый этап утилизации глюкозы. В печени экспрессия гена глюкокиназы регулируется инсулином и голодание сопровождается снижением экспрессии этого гена. U. J. Desai и соавт. (2001) показали, что повышенная экспрессия гена глюкокиназы с помощью аденовирусного вектора у диабетических мышей (модель СДтипа 2 у человека) сопровождается снижением содержания глюкозы в крови, восста­новлением толерантности к глюкозе и уменьшением уровня инсулина в крови. Такая аденовирус-опосредованная экспрессия гена глюкокиназы в печени мо­жет быть использована в качестве адъювантной терапии СД типа 1 (N. Morral и соавт.,2002). Другими киназами отрицательно регулирующими инсулиновые сигнальные пути являются l-каппа - В-киназа и С-тетта протеинкиназа.

Такой же конечный результат может быть получен путем воздействия на пе­ченочный глюконеогенез, скорость которого контролируется бифункциональ­ным ферментом 6-фосфофрукто-2 киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза (6PF-2-K/F-2,6-P2-ase). Указанный фермент катализирует образование и деградацию фруктозо-2,6-бисфосфата (F-2.6-P2), который является аллостерическим ак­тиватором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы (F-1,6-P2ase), регулируя скорость глюконеогенеза. Подтверждением возмож­ности использования представленного механизма глюконеогенеза в клини­ческих целях явилось сообщение С. Wu и соавт. (2002), в котором показано, что мутантная форма 6PF-2-K/F-2,6-P2ase активирует образование F-2.6-P2 в печени мышей, которые являются экспериментальной моделью СД типа 2. Показано, что повышенное образование F-2.6-P2 сопровождается снижени­ем уровня глюкозо-6-фосфатазы и повышением содержания глюкокиназы, что приводит к повышению утилизации глюкозы печенью, снижением скорости об­разования глюкозы и уменьшением гликемии, а также снижением инсулиновой резстентости в печени, что подтверждалось снижениемуровня триглицеридов в сыворотке крови и уменьшением ожирения экспериментальных животных. Введение указанной мутантной формы фруктозо-2,6-бисфосфата нормальным мышам (I. Y Choi и соавт. (2002) сопровождалось накоплением гликогена в пе­чени, что является дополнительным свидетельством того факта, что снижение

гликемии у диабетических животных, наблюдаемое при введении мутантной формы фруктозо 2,6-бисфосфата является следствием снижения глюконеоге­неза в печени и уменьшением количества глюкозы, проступающей из печени в кровь. Угнетение активности двух других ферментов (глюкОзо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-фосфатазы), участвующих в контроле скорости глюконеогенеза также сопровождается улучшением углеводного обмена у экспериментальных животных (А. М. Herling и соавт.,2002).

J. L. Treadway и соавт. (2001) сообщили о возможности использования инги­биторов гликогенфосфорилазы для лечения СД типа 2, что также сопровожда­ется снижением скорости образования глюкозы печенью как следствие угнете­ния гликогенолиза. Гликогенфосфорилаза катализирует конверсию мономеров глюкозо-1-фосфата в глюкозу. Применение ингибитора гликогенфосфорилазы под кодовым названием СР-91149, сопровождалось снижением уровня глюко­зы в крови у экспериментальных диабетических животных. В синтезе гликоге­на помимо гликогенфосфорилазы участвует киназа-3 гликогенсинтазы (GSK3), уровень активности которой повышен при СДтипа 2. Ингибиторами киназы-3 гликогенсинтазы являются ионы лития и вещества под кодовым названием CHIR98023 и CHIR99021, применение которых сопровождается эффектами биологического действия инсулина (G. W. Clime и соавт.,2002), что позволяет считать возможность их применения для терапии СД типа 2.

Исследования, проводимые на генетическом и молекулярном уровне поз­воляют понять механизм патогенеза сахарного диабета и его поздних осложне­ний, а идентификация молекул или специфических соединений, опосредующих развитие патологических процессов позволяет определить стратегию разра­ботки лекарственных средств, необходимых для нормализации нарушенного обмена углеводного и другого видов обмена.В настоящее время для лечения сахарного диабета типа 2 имеется значи­тельный арсенал сахароснижающих препаратов различного спектра действия и постоянно проводимые научные разработки позволяют создавать новые ле­карственные препараты.

103