Лечение сахарного диабета типа 2

Терапия сахарного диабета тип 2 включает применение диетотерапии, до­зированной физической нагрузки, обучения больного и самоконтроль диабета,

а также назначения аноректиков в том случае, если не удается снизить массу тела с помощью диетотерапии и физической нагрузки. Если же не удается до­стичь компенсации углеводного обмена, то рекомендуется применение перо­ральных сахароснижающих средств.

Аноректики используются у больных с избыточной массой тела, когда при­менение диеты и систематических физических нагрузок не приводит к желае­мому результату.

Препаратом выбора является меридиа ( сибутрамин) - препарат централь­ного действия, который угнетает обратный захват серотонина, дофамина и но-радреналина в синапсах. Это сопровождается повышением их влияния в ЦНС и на уровне гипоталамуса (а1-и Ы-адренорецепторы, а также 5-НТ_2А/2С-рецепто-ры), что вызывает анорекический эффект с быстрым появлением чувства насы­щения и снижением количества принимаемой пищи, а его влияние в жировой ткани сопровождается усилением термогенеза за счет селективного активиро­вания ЬЗ-адренорецепторов, регулирующих липолиз жира и его использования в митохондриях клеток для образования тепловой энергии (в основном в бурой жировой ткани). Дозы-10 мг 1 раз в день; потеря в весе за 1 мес-3-5 кг. В том случае если потеря в массы тела составляет менее 3-5 кг, дозу меридиа следует увеличить до 15 мг i раз в день.

В качестве аноректического препарата возможно применение флюоксети-на, который является антидепрессантом центрального действия. Он оказывает

72 серотонинергическое действие (блокирует обратный захват серотонина). Флю-оксетин рекомендован в первую очередь больным сахарным диабетом типа 2 с избыточной массой тела и находящихся в состоянии депрессии, которая часто встречается у больных диабетом. Начальные дозы составляют - 10 или 20 мг; при булимическом неврозе - до 60 мг в день.

С целью ингибирования аппетита не рекомендуется назначение ©-амфета­минов (фентермин, фепранон, диетилипропион, так как возможно привыкание.

Некоторые авторы для снижения массы тела рекомендуют применение ти­роксина. Следует иметь в виду, что тироксин назначают только при наличии со­путствующего гипотироза. Для борьбы с избыточной массой тела при сахарном диабете тип 2 целесообразно применение ксеникала по 120 мг 3 раза в день, но при этом следует иметь в виду его влияние на желудочно-кишечный тракт. Длительная практика использования ксеникала при терапии сахарного диабета типа 2 в сочетании с ожирением показывает, что препарат не только ингибирует липазу и тем самым снижает абсорбцию жира в кишечнике и поступление энер­гии в организм, но и обладает дополнительными эффектами* способствующи­ми улучшению углеводного обмена. Так, под влиянием ксеникала повышается экспрессия ГЛЮТ-4 в клетках периферических тканей, что сопровождается улучшением углеводного обмена.

В настоящее время медикаментозная терапия больных диабетом типа 2 включает использование следующих препаратов:

• различные лекарственные средства, влияющие на снижение абсорбции углеводов в желудочно-кишечном тракте (гуарем, акарбоза, меглитол и др.);

• метформин (глюкофаж, сиофор, формин и др.);

• секретогены длительного действия или препараты сульфонилмочевины: глибёнкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и глимепирид;

• секретогены короткого действия или меглитиниды (глиниды или секре­тогены инсулина производные аминокислот, обладающие коротким периодом действия): новонорм или репаглинид, старликс или натеглинид и др.;

• тиазолидиндионы или сенситайзеры или глитазоны: актос или пиоглита-зон, авандиа или росиглитазон).

Таким образом, сахйроснижающие пероральные препараты, применяемые в настоящее время в клинической практике, представлены несколькими груп­пами, и отличаются друг от друга не только механизмом действия, но и наличи­ем побочных эффектов, что необходимо учитывать при выборе для проведения терапии того или иного препарата. В ниже приводимой таблице представлены применяемые пероральные сахароснижающие препараты.

В тех случаях, когда не удается достичь компенсации сахарного диабета с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных сахарным диабетом типа 2 с выраженным дефектом B-клеток островков поджелудочной железы), рекомендуется применение комбинированной терапии (перорапьная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, препаратами инсулина средней продолжительности действия или препаратами инсулина комбинированного

действия в инъекциях на ночь или 2 раза в день соответственно). Прандиальная регуляция глюкозы и раннее использование комбинированной терапии являют­ся новаторскими концепциями лечения диабета 2 типа.

Бета-клетки островков поджелудочной железы являются основным местом приложения действия сульфомочевинных препаратов. После применения этих препаратов обнаруживают гиперплазию островков поджелудочной железы и повышение в них клеточных митозов с увеличением количества ядер и усилени­ем процессов деградации. Исследования с помощью электронной микроско­пии показали, что под влиянием сульфомочевинных препаратов секреторные гранулы в р-клетках усиленно мигрируют к клеточной мембране и их содержи­мое процессом экзоцитоза «изливается» в перекапиллярные пространства.

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) и производные аминокислот от­носятся к секретогенам инсулина и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из р-клеток островков поджелудочной железы. В последние годы полностью расшиф­рован механизм действия препаратов сульфонилмочевины на стимуляцию ; секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Эти препараты ком- j плексируются с соответствующими рецепторами, локализованными на мем- j бранах b-клеток, изменяют активность К-АТФ-азы, способствуют закрытию калиевых каналов ( К - АТФ -зависимые каналы) и повышению отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, что приводит к деполяризации мембраны. Это в свою очередь способствует открытию вольтажзависимых Са²⁺ каналов, | повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са²⁺-зависимого эк­зоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобож- | дение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь J (схема 2.26). Последний этап секреции инсулина находится под контролем j кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II. Мишенью действия ПСМ являются АТФ-чувствительные калиевые каналы, которые состоят из рецеп­тора к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140-KDa (SUR)] и специфического белка - (KIR6.2). |

Длительное применение ПСМ приводит к истощению функции b-клеток под- ! желудочной железы, что сопровождается ухудшением компенсации сахарно- j го диабета, значительной гипергликемией, которая в свою очередь усиливает ) имеющуюся при сахарном диабете типа 2 инсулинорезистентность (вторичная | инсулинорезистентность), приводя к необходимости более раннего примене- ; ния инсулинотерапии для компенсации сахарного диабета.

Разработка новых лекарственных форм известных и обладающих хорошим сахароснижающим эффектом препаратов (манинил 1,75 и 3,5, имеющих 100% биодоступность и более четко ограниченную во времени длительность дейс­твия, что позволяет более гибкое их назначение с учетом постпрандиальной гипергликемии) или препаратов короткого действия (новонорм, старликс), максимум действия которых совпадает с постпрандиальной гипергликемией позволила улучшить компенсацию углеводного обмена у больных диабетом типа 2. Помимо этого, получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием (диабе-тон MB, глидиаб MB и глибинез ретард). Пролонгирование действия этих пре­паратов обусловлено, использованием технологий, замедляющих всасывания препарата из кишечника. Помимо этого, к большому удовлетворению эндок­ринологов во второй половине 90-х годов для лечения сахарного диабета типа 2 был предложен оригинальный препарат амарил (глимепирид). Это первый и пока единственный препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгиро­ванным действием и низкой терапевтической дозой (1-4 мг в сутки) по сравне­нию с другими ПСМ. Эти отличия позволили отнести амарил к третьему поколе­нию (генерации) препаратов сульфонилмочевины.

Несмотря на то, что глибенкламид и глимепирид (амарил) оказывают сти­мулирующее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет опреде­ленные отличия. Константы скорости ассоциации у амарила в 2,2- 3 раза, а скорости диссоциации - в 8-10 раз выше, чем у глибенкламида ( G.Muller и соавт., 1994). Эти данные свидетельствуют о том, что сродство амарила к ре­цептору сульфонилмочевины в 2-3 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим мол.м -140 KDa, тогда как амарил - с полипептидом того же рецептора, но имеющего мол.м. - 65 KDa, который обозначен как SURX. Проведенные до­полнительные исследования показали, что глибенкламид помимо основного комплексирования с полипептидом 140 kD, также специфически комплекси­руется с белками с мол.м. 40 и 65 kD (F. М. Aschcroft и F. М. Gribble, 1999). Это позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SURX, хотя аффинность к такому компексиро-ванию у него значительно ниже, чем у амарила. Все указанное позволяет счи­тать, что белки-мишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и амарила различны: для глибенкламида -SUR1, для амарила - SURX. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 откры­тие и закрытие калиевых каналов, а следовательно процессы синтеза и вы­свобождения инсулина в b-клетке поджелудочной железы. Подтверждением представленных экспериментальных данных о комплексировании препара­тов сульфонилмочевины с различными белками АТФ-зависимых калиевых ка­налов является хорошо документированное исследование А.А.Александрова и соавт. (2002), в котором изучалось влияние терапии амарилом на «ише-мический порог» сердца у больных сахарным диабетом типа 2 с коронарной болезнью сердца. Показатели нагрузочного теста после терапии амарилом в течение месяца были достоверно лучше, чем до его назначения (на фоне приема других препаратов сульфонилмочевины-манинил и гликлазид) и че­рез месяц после его отмены. Возврат к исходной антидиабетической терапии сопровождался снижением «ишемического порога» и наблюдаемые измене­ния показателей функции сердца не были связаны с изменением степени компенсации углеводного обмена у обследованных больных.

Нормализация инсулинрецепторного взаимодействия под влиянием ПСМ ! происходит независимо от стимулированной этими средствами секреторной активности р-клеток поджелудочной железы (за счет повышения их чувствитель­ности к уровню гликемии). Компенсация метаболических процессов, происхо­дящая в периферическиъх тканях вследствие возрастания чувствительности инсулину, возможно, и обусловливает (по механизму обратной связи) вторич­ное снижение инсулинемии до исходного уровня, поскольку функциональная секреторная активность р-клеток под влияннием ПСМ восстанавливается.

Гликлазид (диабетон, глидиаб) предложен в качестве сахароснижающего препарата фирмой «Сервье» (Франция) в 1970г. Гликлазид является также пре­паратом 2-го поколения, хотя его суточная доза составляет не десятки, а сотни мг (выпускается в таблетках по 80 мг и суточная доза составляет 40 - 240 мг и реже до 320 мг). Препарат назначается по одной таблетке 1 -3 раза в день

Гликлазид, как и другие ПСМ, оказывает свое стимулирующее действие на секрецию инсулина путем взаимодействия с рецепторами SUR, которые являются неотъемлемой частью АТФ-чувствительных каналов р-клетки. Как показали исследования F. М. Gribble и F. М. Ashcroft (1999) селективно связы­вается с рецепторами SUR1, локализованными на р-клетках островков под­желудочной железы. Причем способность гликлазида комплексироваться с ; рецепторами SUR1 оказалась в 16000 раз выше по сравнению сего комплек- | сированием с рецепторами SUR2, что указывает на его эффективное секре-тогенное воздействие на р-клетки, сохраняя при этом оптимальное кардио-васкулярное влияние. В другом исследовании (F. М. Ashcroft и F. М. Gribble ; (2000) показано, что комплексирование гликлазида с рецептором SUR1 быс­тро обратимое, по сравнению взаимодействия этого рецептора с другими представителями ПСМ.

Для изучения влияния гликлазида на функциональную активность р-клеток островков поджелудочной железы, инсулинорезистентность и состояние сис­темы ПОЛ-АОЗ у больных сахарным диабетом типа 2 нами был выбран препарат «Глидиаб», производства фирмы «Акрихин», зарегистрированный в Министерс­тве здравоохранения РФ ( П №011468/01-1999) и являющейся гликлазидом, который, в виде диабетона, в течение более 20 лет применяется в клинической практике для лечения сахарного диабета типа 2.

Было обследовано 22 больных сахарным диабетом типа 2 (18 женщин и 4 мужчин), средний возраст которых составил 60,3 года со средней длитель­ностью заболевания - 6,4 г. Продолжительность лечения реклидом состави-ла не менее 12 недель (3-х месяцев). Подбор дозы препарата производился'■ индивидуально в зависимости от веса пациента и уровня гликемии как нато-\ щак, так и через 2 часа после приема пищи, т.е. на пике постпрандиальной-гипергликемии. Динамический контроль за уровнем гликемии проводился каждые 14 дней и при необходимости осуществлялась коррекция дозы пре­парата. Все наблюдаемые больные имели в той или иной степени выражен-; ности сосудистые осложнения.

Показатели состояния углеводного обмена у обследованных больных пред­ставлены в таблица

Таблица 17. Гликемия, уровень НЬА1с, ИРИ, С-пептида, ФАБ* и ИИР** на
фоне лечения глидиабом.
Показатель	Исходное	Через 3 мес	Р	Измен(%)
Гликемия (ммоль/л)	6,8+1,4	6,8+1,27	-
НЬА1с(%)	8,57+1,23	8,46+1,65	0,98	-1,3%
ИРИ мкЕД/мл)	17,06 + 8,75	20,16+9,25	<0,05	+ 18,17%
С-пептид (нг/мл)	3,14+0,99	3,02+1,13	0,93	-3,9%
ФАБ	103,39	122,18	<0,5	+ 18,17
ИИР	4,83	5,49	<0.05	+ 18,10%
ФАБ* - функциональная активность pi-клеток
ИИР** - индекс инсулиновой резистентности

У больных, находящихся на терапии глидиабом, гликемия натощак за пе­риод лечения практически не изменилась и оставалась в пределах тех по­казателей, которые свидетельствуют о состоянии компенсации. Показатели гликозилированного гемоглобина в крови за период лечения также практи­чески неизменились, а небольшое снижение гликогемоглобина в конце ле­чения составило всего 1,3%.

Улучшение показателей состояния углеводного обмена у обследуемых боль­ных находящихся на терапии глидиабом сопровождалось достоверным увели­чением содержания ИРИ в сыворотке крови с 17,06±8,75 до 20,16±9,25 мкЕД/ мл (р<0,05) при почти неизмененном уровне С-пептида в сыворотке крови (с 3,14±0,99 до 3,02+1,13 нг/мл; р=0,93).

Полученные данные свидетельствуют о том, что в случае достижения ком­пенсации углеводного обмена под влиянием предшествующей пероральной терапии, дальнейшее поддержание углеводного обмена, близкого к нормаль­ным показателям, рекомндованным ВОЗ и Международной федерацией диа­бета, достигается за счет дальнейшей стимуляцией секреции инсулина при умеренном снижении содержания С-пептида в сыворотке крови.

Выявленное несоответствие между уровнем С-пептида и ИРИ в сыворотке крови у обследованных больных может быть следствием нарушения конверсии проинсулина в инсулин и С-пептид или следствием увеличения клиренса инсу­лина, при сохраняющемся клиренсе последнего. М. J. Costillo и соавт.( 1994а) показали, что циркулирующий уровень инсулина в крови является отражением не только секреции инсулина, но и его клиренса. Основным органом, в котором происходит метаболизм инсулина, т.е. его клиренс, является печень. В другой работе этих же исследователей (М. J. Costillo и соавт., 1994b) приведены данные о том, что изменения клиренса инсулина могут встречаться не только при фи­зиологических условиях у практически здоровых лиц в зависимости от индек­са массы тела, но и при различной патологии, часто встречающейся у женщин (нервная анорексия и ожирение), а также у больных сахарным диабетом типа 2, получающих комбинированное лечение в виде инсулина и сульфонилмочевин-ных препаратов (М. J. Costillo и соавт., 1994с).

Можно также предположить, что наблюдаемая диссоциация в содержании ИРИ и С-пептида в сыворотке крови, является следствием изменения как комплексиро-вания молекул инсулина с соответствующим рецептором, так и процессов транс­локации комплекса «инсулин-рецептор к инсулину» к ядру клетки, его диссоциации и возвращения рецептора к инсулину на плазматическую мембрану клетки.

Циркулирующий уровень инсулина в сыворотке крови отражает не только ско­рость клиренса инсулина в печени, но и является, своего рода, интегрированным показателем его базальной концентрации и постпрандиального повышения, ко­торое у практически здоровых лиц проявляется в виде первого (первые десять минут после нагрузки глюкозой) и второго, более медленного пика (в течение 50-100минут) повышения содержания инсулина в крови (J. Sturis и соавт.,1993). Имеющиеся определенные взаимоотношения между уровнем глюкозы и секре­цией инсулина, выявляемые у практически здоровых лиц, могут изменяться с воз­растом (A. S. Scheen и соавт., 1996), а также у больных сахарным диабетом типа 2 (В. Gumbiner и соавт.,1996). Для поддержания гомеостаза глюкозы необходимо наличие обеих фаз секреции инсулина, а снижение или отсутствие первой фазы секреции инсулина, наблюдаемое у больных сахарным диабетом типа 2, являет­ся причиной нарушения обмена глюкозы и гиперинсулинемии у них (A. J. Garber, 2000). Не исключается, что все перечисленные выше факторы, влияющие на со­держание инсулина в крови, могут способствовать возникновению, выявленных нами взаимоотношений между уровнем С-пептида и инсулина в сыворотке крови у обследованных больных в процессе проводимого лечения.

Выше отмечалось, что в патогенезе сахарного диабета типа 2 участвует не-сколко механизмов, главными из которых являются: инсулинорезистентность и недостаточность секреции инсулина р-клетками островкового аппарата под­желудочной железы. Определение функциональной активности р-клеток (ФАБ) и инсулиновой резистентности (ИИР) у обследованных больных показало, что функциональная активность р-клеток увеличилась на 18,17% при одновремен­ном увеличении индекса инсулиновой резистености (ИИР) - также на 18,1%. При этом соотношение функции р-клеток и состояния инсулиновой резистент­ности осталось без изменений.

У больных, получавших терапию гликлазидом (глидиабом), исследовалось также и состояние липидного обмена, что представлено в табл. 18.

Таблица 18. Показатели липидного обмена в процессе терапии реклидом
Показатель	Исходно	Через 3 мес	Р	Измен в %
Общий холестерин (ммоль/л)	5,24 + 0,93	5,19 + 0,95	0,99	-1,0%
Триглицериды (ммоль/л)	1,81+0,54	1,83 + 0,64	-	-
Холестерин ЛНП (ммоль/л)	3,38 +0,61	3,01 +0,57	0,91	-11,0%
Холестерин ЛВП (ммоль/л)	1,32 +0,21	1,37+0,57	0,94	+3,7%

Как видно из данных, представленных в таблице, содержание триглицери­дов в сыворотке крови практически не изменилось, снизилось содержание ЛНП на 11% и общего холестерина на 1% при одновременном умеренном повыше­нии уровня ЛВП - на 3,7%. Однако отмеченное изменение содержания липидов в сыворотке крови было статистически недостоверным. У обследованных нами больных в процессе лечения глидиабом отмечено умеренное снижение ИМТ с 32,1 до 31,95. Естественно, снижению массы тела способствовало не только терапия глидиабом, но в большей степени - следование советам врачей соб­людать рекомендованную диету.

Исследованиями последних лет показано, что большое значение в патоге­незе сосудистых изменений имеет состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и системы антиоксидантной защиты. Данные о состоянии ПОЛ и актив­ности ферментов системы антиоксидантной защиты при лечении глидиабом представлены в табл.19

Содержание продуктов перекисного окисления липидов (малоновый ди-альдегид) в период терапии глидиабом не изменилось. Увеличения активнос­ти ферментов антиоксидантной защиты (достоверное повышение активности глютатионпероксидазы) на терапии глидиабом может свидетельствовать об улучшение общего баланса между показателями ПОЛ и активностью фермен­тов антиоксидантной защиты.

Ранее нами было показано, что умеренное снижение содержания липидов в сыворотке крови на фоне терапии гликлазидом сопровождается более выражен­ными изменениями липидного спектра мембран эритроцитов. Изучая свобод-норадикальное окисление липидов и структурные особенности фосфолипид-ного состава мембран эритроцитов у больных сахарным диабетом типа 2, нами (Т.А.Буйдина и соавт., 1991) было показано что применение диабетона у больных с вновь выявленным сахарным диабетом способствует нормализации состава липидных мембран и способности эритроцитов к деформации, что сопровожда­лось восстановлением содержания холестерина мембран с 255,3±7,8 мг/г белка (до лечения ) до 218,3±4,8 мг/г белка (через 6-8 мес терапии) при его значении у практически здоровых лиц - 219,1 ±4 мг/г белка. Наряду с этим отмечалось до­стоверное (Р<0,05) повышение содержания общих фосфолипидов с483,2±18,6 мг/г белка до 540,3±10,0 мг/г белка ( норма-559,5±12,6 мг/г белка), улучшение соотношения холестерин/общие фосфолипиды с 2,0±0,1 до 2,5±0,1 (Р<0,001) при норме 2,6±0,1 и восстановление структуры мембранных фосфолипидов, ана­логичной той, которая наблюдается у практически здоровых лиц. Одновременно на фоне терапии диабетоном отмечалось востановление времени фильтрации эритроцитарной взвеси с 418,9±13,5 сек до 312,3±12,9 сек (Р<0,001). Наблюдае­мые нами изменения мембранных фосфолипидов как общих, так и фракционных были корреляционно связаны с усилением процессов их окислительной дегра­дации (корреляционная зависимость между общими фосфолипидами и продук­тами перекисного окисления липидов (ПОЛ)-диеновыми конъюгатами равнялась г-0,573, возможно с повышением фосфолипазной активности (приростлизофос-фатидилхолина), в меньшей степени - с балансом липидов плазмы (общие фос-фолипиды плазмы и мембран г =+0,368, отношение фосфолипиды.холестерин плазмы к аналогичному показателю мембран г =+0,418).

Изучая влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активность ферментативной анти­оксидантной системы при сахарном диабете типа 2 нами (К. В. Антонова и соавт., 2003) показано, что компенсация углеводного обмена у больных СД типа 2, до­стигнутая на терапии диабетоном MB или манинилом сопровождается в одинако­вой степени снижением содержания малонового диальдегида и гидроперекисей в ЛНП. Полученные данные позволяют предполагать, что компенсация углеводно- < го обмена, приводя к уменьшению образования конечных продуктов гликозили-рования, подавляет также и атерогенную липопероксидацию ЛНП, способствуя тем самым снижению скорости прогрессирования атеросклероза. Однако иссле­дования in vitro (YNoda и соавт., 1997) с определением свободных радикалов (гид-роксила, супероксида, оксида азота) с помощью электронной спино-резонантной спектроскопии показали, что гликлазид «гасит» указанные свободные радикалы, тогда как у глибенкламида эти эффекты отсутствовали. В исследованиях in vitro R. С. O'Brien и соавт. (2000) показали, что из всех ПСМ только гликлазид оказы­вал достоверную устойчивость ЛНП к окислению, которая превышала таковую, при применении аскорбиновой кислоты в концентрации 1 мгмоль/л. Кроме того, у больных СД типа 2, получавших терапию гликлазидом (диамикрон быстрого и медленного высвобождения) в течение 10 мес общая антиоксидантная активность; плазмы достоверно повысилась, а уровень 8-изопростана - снизился. Эти изме­нения в антиоксидантной активности отмечались у больных, находящихся почти i 6 мес в условиях стабильной компенсации углеводного обмена, что позволило^ авторам исследования высказать предположения об антиоксидантном эффекте; гликлазида, независящем от его сахароснижающего влияния. У больных СД типа 2 на фоне проведения терапии гликлазидом наблюдается нормализация содер­жания малонового диальдегида, а-фактора некроза опухолей и одновременно снижается уровень адгезивных молекул (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) в сыворотке крови, что способствует профилактике развития атеросклероза, который часто) сочетается с СДтипа 2 (А. С. Desfaits и соавт., 1998). | В последнее время фирма «Сервье» и фирма «Акрихин» производит новую? лекарственную форму препарата диабетон MB и глидиаб MB, соответственно,! которая за счет модифицированного высвобождения обладает прологирован-1 ным эффектом действия, что позволяет снизить дозу препарата с 80 до 30 мг] без уменьшения его сахарснижающего действия. Пролонгирование длитель-j ности действия диабетона MB и глидиаба MB обусловлено наличием в таблетке? гидрофильного матрикса и гипромелозы (высокой и низкой вязкости), между|

82 j волокнами которого расположены гранулы, содержащие 30 мг гликлазида, ди-гидрофосфат кальция и мельтодекстрин. При попадании таблетки диабетона MB или глидиаба MB в желудочно-кишечный тракт, где при контакте с жидкос­тью гидрофильный матрикс превращается в гель, который замедляет высво­бождение активной субстанции гликлазида в кровь, создавая оптимальный терапевтический ее уровень на протяжении 24 часов. Препарат гликлазида мо­дифицированного высвобождения обладает более предсказуемым эффектом и имеет преимущества в сравнении с гликлазидом быстрого высвобождения. Такой эффект высвобождения позволил, как показали клинические исследо­вания, снизить суточную дозу гликлазида до 15-120 мг при однократном его приеме. Биодоступность диабетона MB или гликлазида MB при приеме одно­кратной дозы составляет 97% (от 79 до 110%), полученной в исследованиях на здоровых добровольцах. Исследования -P. Delrat и соавт. (2002) по биодоступ­ности и фармакокинетики диабетона MB, выполненные на добровольцах пока­зали, что после приема 30 мг препарата tmax располагается между 4 и 8 часа, a tlag (задержка эффекта) составляет от 30 мин до 2-х часов. Период полурас­пада - около 13 часов, а характеристики высвобождения препарата меньше зависят от рН среды по сравнению с препаратам быстрого высвобождения. В остальном фармакокинетические параметры диабетона MB или гликлазида MB соответствуют данным, полученным при изучении гликлазида быстрого высво­бождения. Диабетон MB или глидиаб MB рекомендуется больным СДтипа 2, у ко­торых на фоне диетотерапии и физических упражнений не было достигнуто ком­пенсации углеводного обмена. Первоначальная доза составляет 30 мг один раз в день(принимать лучше во время завтрака). В случае доза может быть увеличена в течение 2-4-х недель до 120 мг/сутки. Диабетон MB, как и глидиаб MB можно на­значать в виде монотерапии или в комбинации с метформином или инсулином. Диабетон MB и глидиаб MB является новой лекарственной формой гликлазида и стимулирует секрецию инсулина как его первой, так и второй фазы. Доза диабе­тона MB или глидиаба MB одной таблетки (30 мг) соответствует дозе 80 мг диа­бетона быстрого высвобождения, что снижает частоту гипогликемии, в том числе и ночных. Пролонгированный эффект диабетона MB или глидиаба MB увеличи­вает его комплаентность, что очень важно в терапии хронических заболеваний. Причем идентичный уровень гликемии в крови в течение 24 часов отмечался при приеме как 1 таб, так и 2-х таблеток по 30мг при однократном их приеме (утром). Препарат не противопоказан даже у больных СД типа 2 в возрасте старше 65 лет, имеющих умеренную почечную недостаточность (CrCI> 20 20мл/мин или 1,2 л/ч). Проведенное многоцентровое (845 больных СД типа 2 из12 европейских стран) рандомизированное исследование по эффективности диабетона MB и глимепи-рида (G. Schernthaner и соат., 2003) показало, что оба препарата обладают иден­тичной сахароснижающей активностью, но безопасность применения гликлази­да MR диабетона MB) выше, т.к. на фоне терапии гликлазидом зафиксировано на 50% меньше случав гипогликемии по сравнению с глимепиридом (амарилом).

Гликлазид обладает антиоксидантной активностью и другими гемоваскуляр-ными свойствами, что подтверждается и нашими исследованиями.

Диабетон MB, по данных некоторых авторов, селективно комплексируется с SUR1 рецепторами и не связывает другие изоформы SUR2A и SUR2B, которые

83 экспрессируются в миоцитах и в гладкомышечных сосудистых клетках. В иссле- | дованиях in vitro гликлазид с высокой эффективностью блокирует К-атф чувс­твительные каналы в изолированных р-клетках поджелудочной железы мышей, но влиял на миоциты или артериальные гладкомышечные клетки (C.L.Lawrence и соавт.,2001). Дилатация Катф чувствительных каналов клеток аорты крыс и морской свинки не блокировалась гликлазидом, но отмечалось значительное их угнетение на глибенкламид или глимепирид при использовании всех перечис­ленных препаратов в терапевтических концентрациях (D. Ravel и соавт.,2001). Все перечисленное свидетельствует о том, что гликлазид может оказывать дополнительное положительное влияние на снижение частоты сердечно-сосу­дистых осложнений при сахарном диабете.

Исследования Y Noda и соавт. (2000) показывают, что гликлазид способству­ет удалению свободные радикалы в исследованиях in vitro дозозависимым спо- , собом. К концу 10-го месяца лечения гликлазидом быстрого высвобождения в дозе 165 мг/сут или 68,7 мг/сут (гликлазида медленного высвобождения) у 44 больных, обследованных R. С. O'Brien и соавт., (2000) отметили достоверное уве­личение в плазме общей антиоксидантной активности и супероксиддисмутазы при одновременном снижении уровня 8-изопростанов (маркеры окисления ли­пидов). Эти изменения улучшились в период от 4 до 10 мес терапии, несмотря на _: то, что в течение указанного времени у больных наблюдался стабильный глике-мический контроль. Это позволяет предположить, что антиоксидантный эффект гликлазида является независимым от степени компенсации углеводного обмена. Наряду с этим другие исследования, проведенные также in vitro показывают, что гликлазид имеет дозозависимое влияние на окисление ЛНП гладкомышечными клетками аорты (С. Mamputu и G. Renier, 2001). Как показывают исследования R. С. O'Brien и соавт., (2000, среди других препаратов сульфонилмочевины на­ибольшей антиоксидантной активностью обладает гликлазид.

В исследованиях на животных хроническое назначение гликлазида сохраняет эндотелий-зависимую дилатацию мезентериальных микрососудов и улучшает сосудистый ответ на экзогенный NO в мезентериальных микрососудах стрепто-зотоцин-диабетических крыс (S. Vallejo и соавт.,2000). Терапия 15 больных сахар­ным диабетом типа 2 в течение 12 недель гликлазидом сопровождается не только повышением активности ферментов антиоксидантной системы, но и снижением окисленных липидов плазмы (D. Fava и соавт., 2002). Указанные изменения проис­ходили на фоне достоверного усиления NO-опосредованной дилатации, развива­ющейся в ответ на внутривенную инфузию аргинина. Однако у больных СДтипа 2, получавших лечение глибенкламидом перечисленные изменения в системе ПОЛ-АОЗ и в ответе NO на инфузию аргинином отсутствовали (D. Fava и соавт, 2002).

Таким образом, гликлазид помимо своей сахароснижающей активностью об­ладает антиоксидантной активностью и другими гемоваскулярными свойствами j (снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов, уровень продуктов ПОЛ и повышает активность антиоксидантных ферментов, тормозит прогрессирование диабети­ческой ретинопатии), что подтверждается и нашими исследованиями.

Другую важную в клиническом плане группу пероральных сахароснижающих препаратов представляют бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N- диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буфор-