Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы МАО (моноаминоксидазы): лечение флуоксетином следует начинать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибитора МАО, а ингибитор МАО следует назначать не ранее чем через 5 недель после отмены флуоксетина (из-за риска развития серо-тонинергического синдрома).

Препарат ингибирует изоферменты системы цитохрома P450 (2D6 >2C9; 1A2 >3A4) и служит субстратом для изоферментов 2C9 и 2D6, поэтому может повышать уровни трициклических антидепрессантов (дезипрамина, нортриптилина и т. п.), фенитоина, дигоксина, кумадина, терфенадина (желудочковые аритмии; нежелательно назначать одновременно), SQV, астемизола (нежелательно назначать одновременно), теофиллина, тио-

ридазина (нежелательно назначать одновременно), мезоридазина (противопоказано), галоперидола, карбамазепина и пимозида (противопоказано

Ритонавир: сообщалось о случаях развития серотонинергического синдрома (AIDS; 15:1281).

Линезолид: не назначать одновременно. Может повысить риск развития серотонинергического синдрома. Прием флуоксетина или другого СИОЗС прекращают за 14 дней до начала приема линезолида (CID 2006; 42:1578), хотя, по мнению некоторых специалистов, интервал между приемами этих препаратов может быть меньше вследствие более короткого периода вымывания СИОЗС (CID 2006; 43:180).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЛУРАЗЕПАМ (Flurazepam) — см. Бензодиазепины (стр. 180)

ФОСАМПРЕНАВИР (Fosamprenavir, FPV)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Лексива (GlaxoSmithKline) в Европе; Телзир (Glaxo)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы (пролекарство ампренавира)

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска: таблетки 700 мг

Режимы дозирования: четыре режима дозирования одобрены FDA

FPV (без усиления ритонавиром) — 1400 мг х2 раза в сутки (только ранее не получавшим

ИП пациентам)

FPV/r 1400/100 мг х1 раз в сутки (только ранее не получавшим ИП пациентам)

FPV/r 1400/200 мг х1 раз в сутки (только ранее не получавшим ИП пациентам)

FPV/r 700/100 мг х2 раза в сутки (как не получавшим, так и получавшим ИП пациентам)

Ранее получавшим ИП взрослым пациентам

FPV/r 700/100 мг х2 раза в сутки

СОЦ: 765,16 долл. в месяц (1400 мг х2 раза в сутки)

ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ: значимое влияние пищи на всасывание препарата отсутствует.

EFV: в комбинации с эфавирензом применять FPV/r. При режиме приема препаратов 1 раз в сутки увеличить суточную дозу ритонавира до 300 мг/сут (FPV/r 1400/300 мг х1 раз в сутки).

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. 5–8 баллов по шкале Чайлда-Пью: FPV без усиления ритонавиром, 700 мг х2 раза в сутки; >8 баллов: не назначать FPV.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре, не превышающей 25°C или 77°F.

Крупные клинические исследования

Исследование KLEAN (Lancet 2006; 368:476) — крупное сравнительное клиническое исследование FPV/r (2 раза в сутки) и LPV/r (2 раза в сутки) с участием пациентов, ранее не получавших АРТ. Через 48 недель терапии в обеих группах были получены практически одинаковые значения всех важных конечных точек исследования: снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл (66% и 65% соответственно), прироста количества лим-

фоцитов CD4, частоты прекращения терапии из-за побочных эффектов (12% и 10% соответственно), изменения уровней липидов в крови на фоне терапии, частоты возникновения лекарственной устойчивости к принимаемым препаратам. (Примечание: в этом исследовании применялся LPV/r в желатиновых капсулах; сейчас существует новая форма выпуска

LPV/r, которая значительно лучше переносится пациентами.)

Результаты клинического исследования SOLO показали, что FPV/r, принимаемый 1 раз в сутки, не уступает по эффективности нелфинавиру, принимаемому 2 раза в сутки (AIDS 2004; 18:1529). В исследовании NEAT было продемонстрировано превосходство не усиленного ритонавиром FPV по сравнению с NFV (JAIDS 2004; 35:22). Последующее длительное наблюдение за подгруппой из 211 человек, продолживших прием FPV/r х1 раз в сутки, выявило, что у 139 (66%) пациентов спустя 120 недель после завершения исследования вирусная нагрузка сохранялась на уровне ниже 50 копий/мл (Clin Ther 2006; 28:745).

Таблица 5.41. Клинические исследования эффективности фосампренавира у пациентов, ранее не получавших АРВ препараты,

а также у пациентов, получавших ИП в прошлом)

Клиническое исследование	Схема	N	Продолж. (недель)	Вирусная нагрузка
				<500 копий/мл	<50 копий/мл
SOLO ранее не получавшие АРВ препараты (AIDS 2004; 18:1529)	FPV/r 1400/200 мг х1 раз в сутки/ABC/3TC	322	48	69%	55%
	NFV 1250 мг х2 раза в сутки/ABC/3TC	327	48	68%	53%
NEAT ранее не получавшие АРВ препараты (JAIDS 2004; 35:22)	FPV 1400 мг х2 раза в сутки/ABC/3TC	166	48	66%†	58%†
	NFV 1250 мг х2 раза в сутки/ABC/3TC	83	48	51%	42%
Context неэффективность 1–2 схем на основе ИП (6-я конф. CROI, 2003 г., тезисы 178)	FPV/r 700/100 мг х2 раза в сутки/2 НИОТ	107	48	58%	46%‡
	FPV/r 1400/200 мг х1 раз в сутки/2 НИОТ	105	48		37%
	LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки/2 НИОТ	103	48	61%	50%†
KLEAN ранее не получавшие АРВ препараты (Lancet 2006; 368:476)	FPV/r 700/100 мг х2 раза в сутки + ABC/3TC х1 раз в сутки	434	48	73%	66%
	LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки + ABC/3TC х1 раз в сутки	444	48	71%	65%
ALERT ранее не получавшие АРВ препараты (AIDS Res Ther 2008; 5:5)	FPV/r 1400/100/TDF/FTC х1 раз в сутки	45	48	79%	75%
	ATV 300/100/TDF/FTC х1 раз в сутки	49	48	87%	83%

† Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

‡ Для FPV/r не были выполнены установленные FDA критерии «не меньшей эффективности», позволяющие сделать вывод о том,

что FPV/r не уступает по эффективности LPV/r.

В исследовании ALERT сравнивалась эффективность и безопасность однократного приема в сутки FPV/r (1400/100 мг) и ATV/r (300/100 мг). Каждый препарат назначался в комбинации с TDF/FTC. В исследование было рандомизировано 106 пациентов, ранее не получавших АРТ. До начала терапии медиана вирусной нагрузки составляла 4,9 log10 копий/мл

в каждой группе. Исходные показатели количества лимфоцитов CD4 составляли 176 и 205 мкл-1 соответственно. По результатам ITT-анализа через 48 недель терапии вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистрирована у 40 (75%) из 53 пациентов, получающих

FPV/r, и у 44 (83%) из 53 пациентов, получающих ATV/r (p=0,03). Изменения уровней холестерина были сопоставимыми (AIDS Ther 2008; 5:5).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В исследованиях применения фосампренавира у ранее не получавших ИП пациентов при вирусологической неэффективности терапии обнаруживались преимущественно мутации 32I, 46I/L, 47V, 50V, 54L/V/M и 84V; все эти мутации вызывают минимальную перекрестную резистентность к другим ИП, за исключением DRV. Основные мутации ре-

зистентности к ИП: I50V, которая также обеспечивает резистентность к LPV и DRV, и I84V —мутация множественной резистентности к ИП. У пациентов, участвовавших в клиническом исследовании SOLO, у которых была неэффективна схема АРТ, включающая FPV/r, при генотипировании вируса не было обнаружено мутаций резистентности к ИП.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: при заболеваниях печени требуется коррекция дозы препарата (см.

стр. 239).

ПРЕИМУЩЕСТВА: (1) по эффективности сопоставим с LPV/r (Lancet 2006;368:476) и ATV/r,(2) прием препарата не зависит от приема и состава пищи, (3) можно принимать 1 раз в сутки (только пациентам, ранее не получавшим АРТ), (4) при применении FPV/r в составе начальной схемы АРТ не формируется значимая резистентность вируса к ИП; (5) можно назначать в комбинации с RTV 100 мг/сут только пациентам, не получавшим ранее АРТ (для лучшей переносимости со стороны ЖКТ).

НЕДОСТАТКИ: (1) режим приема один раз в сутки не рекомендуется пациентам, ранее принимавшим ИП; (2) побочные эффекты со стороны ЖКТ и влияние на уровни липидов в сыворотке крови такие же, как у LPV/r (если применяется в комбинации с RTV 200 мг/сут);

(3) FPV/r не так хорошо изучен, как LPV/r и ATV/r.

Всасывание не зависит от приема и состава пищи (в отличие от APV); биодоступность не установлена.

Выведение: APV является ингибитором, субстратом и, возможно, индуктором изофермента 3A4 системы цитохрома P450.

T1/2: 7,7 ч.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: непереносимость со стороны ЖКТ, повышение активности трансаминаз и сыпь — наиболее частые причины отмены препарата вследствие побочных эффектов (в регистрационных исследованиях частота отмены препарата из-за побочных эффектов со-

ставила 6%).Кожная сыпь. Наиболее частой побочной реакцией является кожная сыпь, которая появляется на фоне приема препарата у 12–33% пациентов (информация из листка–вкладыша в упаковку с препаратом); тяжелая кожная сыпь, служащая показанием к отмене препарата, развивается у <1% пациентов. Фосампренавир содержит сульфокомпонент, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с выраженной аллергией на

сульфопрепараты в анамнезе, однако, по данным регистрационных клинических исследований, среди таких пациентов не было выявлено повышения частоты возникновения сыпи. Непереносимость со стороны ЖКТ является наиболее частым побочным эффектом; на тошноту, рвоту, диарею и (или) боль в животе предъявляли жалобы около 40% пациентов, однако тяжелое расстройство ЖКТ наблюдалось только у 5–10% пациентов; диарея возникала намного реже, чем при приеме NFV (по результатам клинических исследований NEAT и SOLO). В клиническом исследовании KLEAN частота и интенсивность побочных эффектов со стороны ЖКТ в группах, получавших FPV/r и LPV/r, были сопоставимыми. Усиление фосампренавира ритонавиром в дозе 200 мг/сут, по-видимому, не приводит к увеличению частоты возникновения и (или) интенсивности побочных эффектов со стороны ЖКТ, за исключением отдельных случаев. Гепатотоксичность. У 6–8% пациентов активность АЛТ повышалась до значений, более

чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы. Нарушения липидного баланса. Ранние исследования не выявили существенного влияния фосампренавира на уровни липидов в плазме крови, однако, согласно результатам клинического исследования KLEAN, влияние FPV/r на уровни липидов сопоставимо с влиянием LPV/r. По-видимому, фосампренавир сам по себе не оказывает значимого влияния на концентрации липидов в крови, однако у 5–8% пациентов, получавших фосампренавир, усиленный ритонавиром, уровень триглицеридов повышался до значений, превыюшающих 750 мг/дл. Изменения уровней липидов крови на фоне приема FPV/r 1400/100 мг х1 р/сут сопоставимы с изменениями уровней липидов крови на фоне приема ATV/r.

Среди пациентов, получавших FPV, были зарегистрированы случаи липодистрофии.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.