РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В исследованиях in vitro резистентные к ламивудину штаммы были в 8–30 раз менее чувствительны к энтекавиру. Резистентность к энтекавиру может сформироваться на фоне приема препарата, однако это происходит нечасто; для возникновения резистентности необходимо несколько мутаций гена обратной транскриптазы (Antimicrob Ag

Chemother 2004; 48:3498). Штаммы вируса гепатита В, выделенные из крови пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на лечение энтекавиром, были резистентны к ламивудину, но чувствительны к адефовиру. В одном исследовании с участием инфицированных

ВИЧ и ВГВ пациентов, у которых наблюдалось изолированное повышение вирусной нагрузки ВГВ на фоне приема 3TC-содержащей схемы ВААРТ, был зарегистрирован хороший ответ на добавление к схеме лечения энтекавира: уровень ДНК ВГВ снизился в среднем на 3,5 log10 копий/мл (AIDS 2008; 22:1779).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 100% как при приеме раствора, так и при приеме таблеток, при условии, что препарат принимается натощак. При приеме с жирной пищей Cmax снижается на 45%,

AUC уменьшается на 18–20%.

T1/2: 24 часа (J Clin Pharmacol 2006; 46:1250); период полувыведения из клетки составляет 15 часов.

Выведение: энтекавир не индуцирует и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450. Препарат выводится в основном почками.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не установлены.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Такие же, как у ламивудина (по результатам сравнительных исследований с периодом наблюдения 48 недель). Редко развивается тяжелый побочный эффект: лактацидоз с жировой дистрофией печени, в том числе с летальным исходом (побочный эффект, характерный для всего класса пре-

паратов). К серьезным побочным эффектам относится также обострение гепатита В после отмены энтекавира.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C. Не рекомендуется, поскольку во время беременности необходимо назначать препараты, обладающие активностью не только против вируса гепатита В, но и против ВИЧ. О случаях приема препарата во время беременности следует сообщать в Регистра случаев приема препаратов во время беременности (www.apregistry.com).

ЭПИВИР (Epivir) — см. Ламивудин (стр. 261)

ЭПО (EPO) — см. Эритропоэтин

ЭПЗИКОМ — см. Абакавир (стр. 156) и Ламивудин (стр. 261)

ЭРИТРОПОЭТИН (Erythropoietin, EPO, ЭПО)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Прокрит ______________(Ortho Biotech).

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы, содержащие 2000, 3000, 4000, 10 000, 20 000 и 40 000 единиц. Стоимость стандартной дозы 40 000 единиц (вводится 1 раз в неделю) —656,50 долл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-553-3851

ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ: рекомбинантный человеческий эритропоэтин представляет собой гормон, полученный методом генной инженерии с использованием рекомбинантной ДНК. По аминокислотному составу и биологическим свойствам идентичен эндогенному эритропоэтину, который синтезируется в основном почками в ответ на гипоксию и анемию. Оба гормона стимулируют пролиферацию эритроидных клеток-предшественников в костном мозге.

ПОКАЗАНИЯ: содержание эритропоэтина в сыворотке крови <500 мЕд/мл плюс анемия, обусловленная ВИЧ-инфекцией или лекарственными препаратами, в том числе зидовудином (Ann Intern Med 1992; 117:739; JAIDS 1992; 5:847).

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр. 441. Хотя начальная доза, утвержденная FDA, составляет 10 000 единиц 3 раза в неделю, стандартная начальная доза, используемая в клинической практике, составляет 40 000 единиц 1 раз в неделю; результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности режима введения препарата с двухнедельным интервалом (CID 2004; 38:1447). Доза для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ: 50–100 Ед/кг

3 раза в неделю. Препарат начинает действовать в течение первых 1–2 недель, ретикулоцитоз наблюдают через 7–10 дней, повышение гематокрита — через 2–6 недель; желаемый уровень гематокрита достигается обычно через 8–12 недель. Ответ на терапию зависит от тяжести анемии, исходного уровня эритропоэтина, дозы ЭПО и запасов железа в организме. Насыщение

трансферрина должно быть ≥20%; содержание ферритина в сыворотке крови должно быть ≥100 нг/мл. Если эти показатели ниже, то назначают препараты железа. (Некоторые специалисты рекомендуют назначать препараты железа всем пациентам, получающим эритропоэтин). Если по прошествии 4 недель терапии прирост гемоглобина не превышает 10 г/л, можно увеличить дозу ЭПО до 60 000 Ед п/к 1 раз в неделю. Если еще через 4 недели прирост уровня гемоглобина по сравнению с исходным показателем не достигает хотя бы 10 г/л, введение ЭПО прекращают. После достижения желаемого результата (т. е., увеличения уровня гемоглобина или гематокрита или уменьшения потребности в переливаниях крови), дозу ЭПО постепенно снижают до поддерживающей. Желательно добиться повышения уровня гемоглобина до 100–113 г/л. Попытки добиться дальнейшего повышения уровня гемоглобина до 135 г/л сопровождаются значительным повышением риска сердечно-сосудистых осложнений (NEJM 2006; 355:2085 и 2144; предостережение FDA от 22 ноября 2006 года). В группе, в которой целевой уровень гемоглобина составлял 135 г/л, частота смертельных исходов составила 7,3%, а в группе, в которой целевой уровень гемоглобина составлял 113 г/л — 5% (p = 0,07); частота сердечно-сосудистых нарушений в эти группах составила 9% и 6,6% соответственно (p = 0,07). Не изменяйте дозу ЭПО или уменьшите ее на 25%, если уровень гемоглобина >120 г/л. Уменьшите дозу ЭПО на 25%, если за любые две недели прирост уровня

гемоглобина составит 10 г/л. Приостановите введение ЭПО, если уровень гемоглобина>130 г/л или гематокрит >40%; возобновите терапию ЭПО в уменьшенной на 25% дозе, когда уровень гемоглобина станет меньше 110 г/л. Если реакция на введение ЭПО отсутствует или слабо выражена, необходимо исключить наличие дефицита железа, скрытого кровотечения,

дефицита фолиевой кислоты, дефицита витамина В12, гемолиза.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. Было проведено клиническое исследование эффективности эритропоэтина с участием 1943 пациентов, у которых исходно уровень гематокрита был ниже 30%. Начальная доза ЭПО составила 4 000 Ед п/к 6 дней в неделю; средняя недельная доза колебалась в пределах 22 700–32 500 Ед в неделю (340–490 Ед/кг в неделю). Ответ на лечение,

определяемый как прирост гематокрита на 6 процентилей по сравнению с исходным значением (например, с 30% до 36%) без переливаний крови в течение 28 дней, был достигнут у 44% пациентов. Количество пациентов, нуждавшихся в переливаниях крови, через 24 недели значительно уменьшилось: с 40% до 18%. Средний уровень гематокрита у пациентов составлял 28% до начала исследования и 35% через год после начала исследования. Анализ данных по подгруппам пациентов показал, что ответ на лечение эритропоэтином не зависел от приема зидовудина (Int J Antimicrob Agent 1997; 8:189). Результаты одного исследования показали,

что анемия является фактором риска летального исхода. Терапия эритропоэтином снижает этот риск (CID 1999; 29:44).

Фармакокинетика

Биодоступность: эритропоэтин представляет собой гликопротеин из 165 аминокислотных остатков, который не всасывается при приеме внутрь. Препарат вводят в/в или, что предпочтительнее, подкожно.

Т1/2: 4–16 часов.

Выведение: изучено плохо, однако наличие почечной недостаточности не влияет на выведение ЭПО.

Коррекция доз в связи с почечной или печеночной недостаточностью: не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Попытки добиться повышения уровня гемоглобина с 113 г/л до 135 г/л сопровождаются значительным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений; не рекомендуется стремиться увеличивать уровень гемоглобина выше 113 г/л (NEJM 2006; 355:2085). Предостережение FDA в черной рамке (2007 г.) содержит следующие реко-

мендации: остановиться на минимальной дозе ЭПО, достаточной для того, чтобы устранить необходимость в переливаниях крови, и не пытаться повышать концентрацию гемоглобина выше уровня 120 г/л (Консультативный комитет FDA, 9 марта 2007 г.). Другие побочные эф-

фекты развивались нечасто и не были тяжелыми. Чаще всего испытуемые жаловались на головную боль и артралгии; реже отмечались гриппоподобная реакция, расстройства ЖКТ, диарея, отеки, повышенная утомляемость. Артериальная гипертензия развивалась редко, чаще

у пациентов с почечной недостаточностью. Эритропоэтин противопоказан пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией. Наиболее распространенными реакциями, наблюдаемыми в клиническом исследовании, в котором участвовали 1943 пациента со СПИДом,

были высыпания, реакции в месте введения препарата, тошнота, гипертензия и судорожные припадки.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных; исследования с участием людей не проводились.

ЭТАМБУТОЛ (Ethambutol)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Миамбутол (Lederle) или непатентованное.

ФОРМА ВЫПУСКА И ЦЕНА: таблетки по 100 и 400 мг; таблетки 400 мг по 1,80 долл. за таблетку.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-859-8586.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: активная форма туберкулеза или инфекции, вызванные M. avium complex или M. kansasii (см. табл. 5.34). Режим дозирования этамбутола при МАК-инфекции: 15 мг/кг/сут + макролид.

Фармакокинетика

Биодоступность: 77%.

Т1/2: 3,1 часа.

Выведение: с мочой.

Коррекция дозы в связи с почечной недостаточностью: клиренс креатинина >50 мл/мин —15–25 мг/кг каждые 24 часа; клиренс креатинина 10–50 мл/мин —15–25 мг/кг каждые 24–36 часов; клиренс креатинина <10 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые 48 часов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: дозозависимые нарушения зрения (уменьшение остроты зрения, ограничение полей зрения, скотомы и потеря способности различать цвета) при дозе 25 мг/кг (0,8%), реакции гиперчувствительности (0,1%), периферическая нейропатия (редко); расстройства ЖКТ. После отмены препарата зрение обычно восстанавливается, однако часто на-

блюдаются остаточные нарушения (Brit J Ophthal 2007; 91:895)

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: пациентам, которым планируется назначить этамбутол в дозе 25 мг/кг, необходимо исследовать остроту зрения, а также восприятие красного и зеленого цветов до начала терапии; это обследование должно проводиться ежемесячно в течение всего периода лечения (MMWR 1998; 47[RR-20]:31).

Таблица 5.34. Дозы этамбутола для лечения туберкулеза (Руководство IDSA/NIH/CDC 2008 г. по профилактике и

лечению оппортунистических инфекций у ВИч-инфицированных)

Режим приема	Масса тела
	40–55 кг	56–75 кг	76–90 кг
Ежедневно	800 мг	1200 мг	1600 мг
2 раза в неделю	2000 мг	2800 мг	4000 мг
3 раза в неделю	1200 мг	2000 мг	2400 мг