Лекарственные взаимодействия.

ETR служит субстратом для изоферментов 3A4, 2C19 и 2C9 системы цитохрома P450 и подвергается глюкуронизации in vitro; умеренно повышает активность изоферментов 3A4 и 2B6 системы цитохрома P450 и фермента 2-й фазы. Подавляет активность изоферментов 2C9 и 2C19 системы цитохрома P450 . Взаимодействия с антиретровирусными препаратами: (см. табл. 5.35)

Таблица 5.35.Взаимодействия ETR с антиретровирусными препаратами (изменения AUC)

АРВ препарат	AUC ETR	AUC антиретровирусного препарата при одновре- менном применении	Рекомендации по коррекции режима до- зирования
TDF	↓ на 19%	↑ на 15%	Стандартные дозы
EFV	↓ на 41%	Может ↓	Не применять одновременно, но клиниче- ская значимость не установлена
NVP	↓ на 55%	Может ↓	Не применять одновременно, но клиниче- ская значимость не установлена
MVC	↔	↓ на 53%	MVC 600 мг х2 раза в сутки (если в схему не входит ИП)
MVC + DRV/r	↔	↑ на 110%	Снизить дозу MVC до 150 мг х2 раза в сутки
NFV		Может ↑	Нет данных— не применять одновременно
ATV	↑ на 50%	↓ на 17%	Не применять одновременно
ATV/r	↑ на 30%	↓ на 14%	Не применять одновременно, но клиниче- ская значимость не установлена
FPV/r	Изменение незначимо	↑ на 69%	Не применять одновременно, но клиниче- ская значимость не установлена
DRV/r	↓ на 37%	↑ на 15%	Стандартные дозы; обширные данные
LPV/r	↑ на 17%	↓ на 20%	Стандартные дозы (с осторожностью)
SQV/r	↓ на 33%	↓ на 5%	Стандартные дозы
TPV/r	↓ на 76%	↑ на 18%	Не применять одновременно
SQV + LPV/r		Изменение незначимо	Стандартные дозы
RTV (в большой дозе)	↓ на 46%		Не применять одновременно
IDV	↑ на 50%	↓ на 46%	Не применять одновременно
RAL	↑ на 10%	↓ на 10%	Стандартные дозы

Таблица 5.36. Взаимодействия ETR с другими препаратами

Фармакологиче- ская группа	Препарат	Изменения AUC этравирина или назначаемого одновременно с ним препарата
Препараты для сни- жения кислотности желудочного сока (антисекреторные)	Омепразол Ранитидин	AUC ETR ↑ на 41%; стандартные дозы AUC ETR ↓ на 14%; стандартные дозы
Антибиотики	Кларитромицин	AUC ETR ↑ на 42%; AUC кларитромицина ↓ на 39% MAC-инфекция — назначать азитромицин S. pneumoniae — назначать кларитромицин
Метадон	Метадон	AUC препаратов не изменяются; назначать стандартные дозы, но от- слеживать проявления синдрома отмены
Антиаритмические препараты	См. комментарий	ETR может ↓ AUC амиодарона, бепридила, дизопирамида, флекаинида, лидокаина, мексилетина, пропафенона, хинидина — применять с осто- рожностью
Противосудорожные препараты	Фенобарбитал Фенитоин Карбамазепам	Уровни ETR ↓↓ — не применять одновременно Уровни противосудорожного препарата также ↓
Препараты для лече- ния эректильной дисфункции	Силденафил	AUC силденафила ↓ на 57%; постепенно повышать дозу до достиже- ния эффекта
Этинилэстрадиол		AUC этинилэстрадиола ↑ на 22%; клиническая значимость неизвестна; желательно применять барьерные методы контрацепции
Стероиды	Дексаметазон	Уровни ETR ↓ — желательно назначить другой стероидный препарат
Противогрибковые препараты	Азолы	Все азолы повышают уровни ETR; стандартные дозы при применении с флуконазолом и позаконазолом. Уровни итраконазола ↓, а уровни во- риконазола — отслеживать концентрации в крови и корректировать дозы препаратов
Антидепрессанты	Препараты зверобоя	Возможно существенное снижение уровней ETR – не применять одно- временно
Иммунодепрессанты	Циклоспорин Такролимус Сиролимус	Уровни иммунодепрессантов могут ↓; тщательно отслеживать концент- рации препаратов в крови

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Исследования ETR с участием беременных женщин не прово-

дились.

ФАМЦИКЛОВИР (Famciclovir) — см. Ацикловир (стр. 163)

ФЕНОФИБРАТ (Fenofibrate)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Трайкор (Abbott Laboratories), Антара (Reliant), Лофибра (Gate),

Триглид (Sciele Pharmaceutical, Inc.)

ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки Трайкор, 48 и 145 мг; капсулы Лофибра, 67, 134 и 200 мг; капсулы Антара, 43 и 130 мг.

ЦЕНЫ: таблетки 48 мг — 1,38 долл., таблетки 145 мг — 4,14 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: фибрат.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: гипертриглицеридемия, особенно >500–700 мг/дл. Начальная доза 48 мг/сут; затем в случае необходимости дозу увеличивают каждые 4–8 не-

дель; максимальная доза — 145 мг/сут; в некоторых рекомендациях эта доза приводится как стандартная (CID 2006; 43:645). Препарат принимают 1 раз в день во время еды.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТОВ. Отслеживать уровень триглицеридов; если прием препарата в дозе 145 мг/сут в течение двух месяцев не приводит к адекватному снижению уровня триглицеридов, его следует отменить. Пациентам следует рассказать о риске

миозита и предупредить о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу при появлении типичных симптомов; определить уровень активности КФК, если у пациента появились боли в мышцах, болезненность или слабость мышц. Следить за уровнем активности АЛТ и АСТ — при превышении верхней границы нормы этих показателей в 3 раза и более,

если отсутствуют другие причины такого повышения, препарат следует отменить.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. В клиническом исследовании ACTG 5087, в котором приняли участие 194 ВИЧ-инфицированных пациента с дислипидемией, сравнивалась эффективность фенофибрата в дозе 200 мг/сут и правастатина в дозе 40 мг/сут. Через 48 недель большинству пациентов потребовалась комбинированная терапия обоими препаратами. Оба препарата отличались хорошей переносимостью, и комбинированная терапия приносила существенную пользу пациентам, однако через год цели гиполипидемической терапии, установленные Национальной просветительской программой по борьбе с гиперхолестеринемией

(США), были достигнуты только у <10% пациентов (AIDS Res Human Retroviruses 2005; 21:757). В ходе еще одного исследования проводилось сравнение эффективности фенофибрата и пиоглитазона у пациентов с метаболическим синдромом, вызванных ИП-содержащими схемами ВААРТ (CID 2005; 40:745). Пиоглитазон уменьшал резистентность тканей к инсулину, снижал уровни триглицеридов и повышал уровень холестерина ЛПВП, в то время как фенофибрат не оказывал существенного влияния на уровни липидов и резистентность к инсулину (CID 2005; 40:745). Результаты других исследований показывают, что фенофибрат существенно снижает уровни триглицеридов у пациентов с вызванной ВААРТ гиперлипидемией

(Am J Med Sci 2004; 327:315; CID 2006; 43:645).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: не назначать или назначать с осторожностью при заболеваниях желчного пузыря и печени, почечной недостаточности (при клиренсе креатинина <50 мл/мин).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: хорошая, при приеме во время еды повышается на 35%.

Т1/2: 20 часов.

Выведение: с мочой — 60%; с калом — 25%.

Почечная недостаточность: 54 мг/сут; повышать дозу с осторожностью ввиду риска раз-

вития миопатии, регулярно определять активность креатинфосфокиназы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Со стороны печени: дозозависимая гепатотоксичность с повышением активности трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) у 6% пациентов, принимающих 134–201 мг/сут; у большинства из них активность трансаминаз вернулась к норме после прекращения или при продолжении лечения.

Гриппоподобный синдром.

Сыпь, зуд и (или) крапивница в 1–3% случаев.

Миозит: пациентов следует предупредить о риске развития миозита, для которого характерны миалгии, болезненность и (или) слабость мышц, особенно с повышением температуры или недомоганием. В случае появления типичных симптомов следует определить активность КФК; препарат отменяют при развитии выраженных симптомов миозита.

Редко: панкреатит, агранулоцитоз, холецистит, экзема, тромбоцитопения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Пероральные антикоагулянты: препарат усиливает активность варфарина.

Холестирамин и колестипол: эти препараты связывают фенофибрат, поэтому фенофибрат необходимо принимать не менее чем за час или через 4–6 часов после приема препаратов, связывающих желчные кислоты.

Статины: повышенный риск рабдомиолиза, сопровождающегося почечной недостаточностью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЕНТАНИЛ (Fentanyl)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ:Дюрогезик (Janssen), Фентанил Оралет (Abbott Laboratories) или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

Фентанила цитрат для инъекций, 50 мкг/мл в ампулах по 2 мл по 0,48 долл. за ампулу

Таблетки для рассасывания во рту (защечные), 200, 300, 400 мкг

Трансдермальные формы (пластыри)

25 мкг/час (10 см2) Дюрогезик 25: 14,43 долл.

50 мкг/час (20 см2) Дюрогезик 50: 26,38 долл.

75 мкг/час (30 см2) Дюрогезик 75: 40,23 долл.

100 мкг/час (40 см2) Дюрогезик 100: 52,81 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: опиат; препарат строгой отчетности, категория II

ПОКАЗАНИЯ: хронический болевой синдром, требующий назначения опиатов.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ

Доза зависит от необходимого терапевтического эффекта, веса пациента, приема ингибиторов протеазы и, что наиболее важно, наличия толерантности к опиатам. Начальная доза для пациентов, не получавших ранее опиаты, составляет 25 мкг/час. Истощенным пациентам не следует назначать начальную дозу выше, чем 25 мкг/час, если только на момент

назначения фентанила они не получают опиаты в дозе, эквивалентной 135 мг морфина для приема внутрь.

Поддерживающая доза: Большинство пациентов нуждаются в замене пластыря каждые 72 часа. Адекватность обезболивающего эффекта оценивают через 72 часа. Путем постепенного повышения дозы подбирают пластырь, которая обеспечивает обезболивающий эффект в течение 72 часов, либо можно заменять его каждые 48 часов. Возможно, поначалу

одновременно с аппликацией пластыря потребуется дополнительное введение опиатов, чтобы достичь полного обезболивающего эффекта и рассчитать оптимальную дозу фентанила. Необходимую дозу фентанила рассчитывают, исходя из того, что доза морфина для приема внутрь 90 мг/сут соответствует дозе Дюрогезика 25 мкг/ч. Для перевода пациентов,

получающих опиаты, на пластыри с фентанилом, приведенные ниже суточные дозы различных опиатов считают эквивалентными 30–60 мг морфина сульфата для приема внутрь: морфина сульфат 10 мг в/м; кодеин 200 мг внутрь; героин 5 мг в/м или 60 мг внутрь; меперидин 75 мг в/м, метадон 20 мг внутрь; оксикодон 15 мг в/м или 30 мг внутрь.

Эквивалентные дозы фентанила в форме пластыря приведены в табл. 5.38.

Таблица 5.37. Таблица пересчета доз

Непатентованное название	Эквианальгетические дозы (мг)
	Парентерально	Перорально
Кодеин	120	200
Фентанил	0,1	Неприменимо
Гидрокодон	Неприменимо	20
Гидроморфон	1,5	6–7,5
Меперидин	75–100	300
Морфин	10	30–40
Оксикодон	Неприменимо	15–30
Пропоксифен (декстропропоксифена напсилат)	Неприменимо	200

Таблица 5.38. Эквивалентные дозы фентанила (пластырь) и морфина сульфата (в форме для приема внутрь)

Суточная доза морфина суль- фата для приема внутрь	Фентанил (мкг/час)	Суточная доза морфина суль- фата для приема внутрь	Фентанил (мкг/час)
45–134 мг	25	495–584 мг	150
135–224 мг	50	675–764 мг	200
225–314 мг	75	855–994 мг	250
315–404 мг	100	1035–1124 мг	300

ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. Вынимать пластырь из упаковки и удалять защитное по-

крытие следует непосредственно перед использованием. Пластырь наклеивают на сухую, без

участков раздражения, плоскую поверхность кожи верхней половины туловища, плотно при-

жав ладонью на 30 секунд. Волосы на месте предполагаемой аппликации пластыря следует

состричь (не сбривать), кожу вымыть водой (без мыла или спирта, которые могут вызвать раз-

дражение). Нельзя нагревать место аппликации, поскольку скорость диффузии препарата

через кожу зависит от температуры. Каждый раз следует менять место наклеивания пластыря.

Использованный пластырь следует сложить пополам липкой стороной внутрь и смыть в унитаз.

ПРИМЕЧАНИЕ. Таблетки для рассасывания во рту (защечные), обеспечивающие всасывание препарата в кровоток через слизистую, должны применяться только под контролем в условиях лечебного учреждения (операционная, отделение интенсивной терапии, отделение скорой помощи) по причине высокого риска развития угрожающего жизни угнетения дыхания. Фентанил у больных СПИДом применяется в основном для лечения хронического болевого синдрома на терминальной стадии ВИЧ-инфекции с использованием трансдермальной лекарственной формы. Этот препарат не следует применять для лечения острой боли.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Трансдермальные формы фентанила обеспечивают поступление препарата с постоянной средней скоростью 25 мкг/час/10 см2. Содержание препарата в сыворотке крови повышается медленно, достигая фазы плато через 12–24 часа, и затем остается на этом

уровне вплоть до 72 часов. На этикетке указывается количество микрограммов фентанила, высвобождаемых в течение часа. Максимальные уровни в сыворотке крови для различных трансдермальных форм составляют: 25 мкг/час: 0,3–1,2 нг/мл; 50 мкг/час: 0,6–1,8 нг/мл;