75 Мкг/час: 1,1–2,6 нг/мл; 100 мкг/час: 1,9–3,8 нг/мл. После отмены препарата уровень его в сыворотке крови постепенно снижается; средний период полувыведения составляет 17 часов.

Абсорбция препарата зависит от температуры кожи и теоретически увеличивается на одну треть при температуре тела 40°С. В моделях острой боли трансдермальная форма 100 мкг/час обеспечивала обезболивающий эффект, эквивалентный введению 60 мг морфина в/м.

Побочные эффекты

Угнетение дыхания с гиповентиляцией. Этот побочный эффект может развиться при любой терапевтической концентрации фентанила в сыворотке крови, но риск повышается при концентрациях >2 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты, а также у пациентов с заболеванием легких.

Угнетение ЦНС наблюдается при концентрациях >3 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты. При уровнях 10–20 нг/мл имеет место сильный обезболивающий эффект и глубокое угнетение дыхания.

Толерантность (привыкание) развивается при длительных курсах лечения, однако существуют значительные индивидуальные различия.

Местные эффекты включают покраснение, папулезные высыпания, отек и зуд на месте аппликации пластыря.

Лекарственные взаимодействия включают повышение уровней фентанила при одновременном применении со всеми ингибиторами изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (ИП и делавирдином). Препарат метаболизируется изоферментом 3A4 системы цитохрома P450, поэтому сильные ингибиторы изофермента 3A4 повышают уровень фентанила в крови, тем самым увеличивая риск остановки дыхания. К сильным ингибиторам

изофермента 3A4 относятся большинство ИП и, особенно, усиленные ритонавиром ИП. Пациентам, получающим ИП, желательно назначить морфин. EFV, NVP, ETR могут уменьшать уровни фентанила.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФИЛГРАСТИМ (Filgrastim) — см. Г-КСФ (стр. 248)

ФЛАГИЛ (Flagyl) — см. Метронидазол (стр. 281)

ФЛУКОНАЗОЛ (Fluconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дифлюкан (Pfizer) или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг — 7,56 долл. за 1 таб.; 100 мг — 11,88 долл. За 1 таб.; 150 мг — 18,91 долл. за 1 таб.; 200 мг — 19,45 долл. за 1 таб.; ампулы для в/в введения: 200 мг — 36,09 долл. за ампулу, 400 мг — 49,25 долл. за ампулу; раствор для приема внутрь, 10 мг/мл — 35,80 долл. за флакон (35 мл).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-869-9979

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: триазол, близок по структуре к другим имидазолам — кетоконазолу, клотримазолу, миконазолу. Триазолы (флуконазол и итраконазол) содержат три атома азота в азольном кольце.

АКТИВНОСТЬ: Флуконазол активен в отношении 95% всех штаммов Candida, выделенных от ранее не получавших флуконазол пациентов, за исключением C. krusei и некоторых штаммов C. tropicalis, C. parapsilosis и C. glabrata. Также активен в отношении Blastomyces, Coccidioidomyces,

Histoplasma, Paracoccioidomyces, Sporothrix, Cryptococcus. Неактивен в отношении Aspergillis, Phycomyces, P. boydii, Zygomyces.

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: см. табл. 5.39.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Флуконазол служит препаратом выбора из класса азолов для системного лечения кандидоза, однако длительный прием флуконазола сопровождается высоким риском развития кандидоза, резистентного к азолам. Риск формирования резистентности находится

в прямой зависимости от длительности приема азола и возрастает при количестве лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 (JID 1966; 173:219) (см. стр. 356). Благоприятные условия для формирования резистентности создают все препараты группы азолов системного действия, принимаемые

внутрь. В некоторых случаях формируются резистентные штаммы C. albicans, иногда происходит замещение резистентными видами не-albicans, такими как C. glabrata или C. Krusei (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:1723). В случаях, когда флуконазол применяется для лечения вагинита, резистентность возникает редко (CID 2001; 33:1069; Med Mycol 2005; 43:647).Инфекция, вызванная флуконазол-резистентными штаммами Candida, обычно поддается лечению каспофунгином (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:1723), микафунгином (CID 2004; 39:842), или амфотерицином, возможно, будут эффективны итраконазол, вориконазол (CID 2001; 33:1447) или позаконазол.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты кокрановского систематического обзора результатов 38 клинических исследований эффективности лечения кандидозного стоматита и фарингита у ВИЧ-инфицированных пациентов: 1) терапия флуконазолом чаще приводит к из-

лечению от кандидоза (отношение шансов = 1:1,7); 2) показатели частоты излечения при терапии флуконазолом и итраконазолом были одинаковыми (отношение шансов = 1,05); 3) показатели частоты микологического излечения были существенно выше при применении флуконазола и итраконазола по сравнению с применением клотримазола (отношение шансов = 1:1,5 и 1:2,2); 4) непрерывный прием флуконазола был эффективнее периодического приема флуконазола в отношении профилактики возникновения рецидивов кандидозного стоматита, (отношение шансов = 0,04) (Cochrane Database Syst Rev 2006; CD 003940), однако

не рекомендуется вследствие повышенного риска формирования резистентности. Эффективность флуконазола при лечении криптококкового менингита, по-видимому, зависит от дозы препарата; в одном исследовании препарат назначался в дозе 1200 мг/сут (CID 2008; 47:1556).

ФАРМАКОКИНЕТИКА (см. табл. 5.39)

Биодоступность: >90%.

Уровни в СМЖ: 50–94% от уровня в сыворотке крови.

Т1/2: 30 часов.

Выведение: почками; 60–80% полученной дозы препарата выводится с мочой в неизме-

ненном виде.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатинина >50 мл/мин —обычная доза; 10–50 мл/мин — половина дозы; <10 мл/мин — четверть дозы; пациенты на гемодиализе: стандартная доза (200–400 мг) после каждого сеанса гемодиализа.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Наиболее частые побочные эффекты — головная боль, тошнота и боль в животе; эти побочные эффекты дозозависимые и чаще всего развиваются при применении препарата в дозах >400 мг/сут (J Antimicrob Chemother 2006; 57:384). Расстройства

ЖКТ (1,5–8%, отмена препарата обычно не требуется); сыпь (5%); преходящее повышение активности ферментов печени (5%); повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 8 раз по сравнению с верхней границей нормы, служащее показанием для отмены препарата (1%);

головокружение, гипокалиемия и головная боль (2%). Обратимая алопеция (облысение) развивается у 10–20% пациентов, получающих препарат в дозе ≥400 мг/сут, при этом медиана времени, проходящего от начала лечения до развития алопеции, составляет три месяца

(Ann Intern Med 1995; 123:354).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Препарат ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (2C8/9/19 и 3A4), вызывая повышение уровней атоваквона, некоторых бензодиазепинов, мидазолама, триазолама, диазепама, алпразолама, кларитромицина, фентанила, варфарина, SQV, фенитоина, пероральных гипогликемических средств, рифабутина, циклоспорина, симвастатина, ловастатина, такролимуса и сиролимуса. При одновременном применении с цизапридом, терфенадином и астемизолом могут раз-виваться угрожающие жизни нарушения сердечного ритма. Уровни флуконазола снижаются при одновременном применении с рифампином; рифабутин не влияет на уровни флуконазола, но AUC рифабутина увеличивается на 80% — желательно снизить дозу рифабутина до 150 мг/сут. В отличие от кетоконазола, вориконазола и итраконазола, флуконазол можно назначать одновременно с ИП и ННИОТ, за исключением NVP, уровни которого повышаются.

При одновременном применении с NVP необходимо отслеживать проявления гепатотоксичности и появление сыпи, либо не назначать одновременно. Влияние усиления ИП ритонавиром не изучено. Уровни ETR могут повышаться при одновременном применении с флукона-

золом. Флуконазол увеличивает AUC зидовудина на 74%, замедляя процесс глюкуронизации зидовудина; требуется настороженность в отношении побочных эффектов AZT.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных выявили снижение прибавки веса у беременных самок и эмбриолетальный эффект при введении дозы, более чем в 20 раз превышающей дозу, аналогичную терапевтической для человека. У четырех женщин, получавших

флуконазол во время беременности, родились дети с пороками развития костей лицевого черепа и других костей скелета. Прием одной дозы для лечения кандидозного вагинита считается безопасным, однако местное лечение предпочтительнее. Для лечения системных микозов

в первом триместре беременности препаратом выбора служит амфотерицин В, если ожида

Таблица 5.39. Рекомендуемые режимы дозирования флуконазола (CID 2000; 30:652; Руководство IDSA/NIH/CDC