Фармакокинетика

Биодоступность: 77%.

Т1/2: 3,1 часа.

Выведение: с мочой.

Коррекция дозы в связи с почечной недостаточностью: клиренс креатинина >50 мл/мин —15–25 мг/кг каждые 24 часа; клиренс креатинина 10–50 мл/мин —15–25 мг/кг каждые 24–36 часов; клиренс креатинина <10 мл/мин — 15–25 мг/кг каждые48 часов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: дозозависимые нарушения зрения (уменьшение остроты зрения, ограничение полей зрения, скотомы и потеря способности различать цвета) при дозе 25 мг/кг (0,8%), реакции гиперчувствительности (0,1%), периферическая нейропатия (редко); расстройства ЖКТ. После отмены препарата зрение обычно восстанавливается, однако часто на-

блюдаются остаточные нарушения (Brit J Ophthal 2007; 91:895)

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: пациентам, которым планируется назначить этамбутол в дозе 25 мг/кг, необходимо исследовать остроту зрения, а также восприятие красного и зеленого цветов до начала терапии; это обследование должно проводиться ежемесячно в течение всего периода

лечения (MMWR 1998; 47[RR-20]:31).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: антациды, содержащие ионы Al3+, могут нарушать всасывание препарата.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенное действие выявлено в экспериментах на животных; о побочных эффектах при применении у беременных женщин (более 320 случаев) не

сообщалось. По возможности не назначать в первом триместре беременности.

ЭТРАВИРИН (Etravirine, ETR)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Интеленс (Tibotec Pharmaceuticals)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы второго поколения

ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ:

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска: таблетки по 100 мг

Режимы дозирования: 200 мг внутрь х2 раза в сутки во время еды

Цена (СОЦ): 5,45 долл. за таблетку 100 мг или 21,80 долл. в сутки

Хранение: при комнатной температуре

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать во время еды; состав еды значения не имеет.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: данные отсутствуют; вероятно, следует назначать в стандартных дозах, поскольку выведение препарата почками минимально. Удаление препаратаво время диализа маловероятно.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: печеночная недостаточность классов A и B по шкале

Чайлда-Пью: стандартные дозы; класса C: нет данных.

ПРЕИМУЩЕСТВА: активен против большинства штаммов ВИЧ, резистентных к ННИОТ первого поколения (EFV и NVP); фармакологический барьер к формированию резистентности вируса; некоторые преимущества по сравнению с EFV: меньше токсическое действие на ЦНС, безопасен для применения в первом триместре беременности (однако нет данных исследований с участием людей).

НЕДОСТАТКИ: рекомендуется принимать два раза в сутки во время еды; высокая частота сыпи (9%); не рекомендуется применять в комбинации с TPV, ATV и FPV; уменьшение противовирусной активности при наличии у вируса большого числа мутаций к ННИОТ.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. ETR активен против большинства, но не всех штаммов ВИЧ, резистентных к EFV или NVP. Резистентность к ETR можно определить методом фенотипирования или методом генотипирования с использованием одной из двух взвешенных балльных систем. По

системе Tibotec прогнозировали вирусологический ответ в исследованиях DUET:

3 балла = 181I/V

2,5 балла = 101P, 100I, 181C, 230L

1,5 балла = 138A, 106I, 190S, 179F

1 балл = 90I, 179D, 101E, 101H, 98G, 179T, 190A

Прогноз вероятности вирусологического ответа: 0–2 балла — 74%; 2,5–3,5 — 52%; >4 баллов — 38%.

Балльная система Monogram применяется для прогнозирования фенотипической чувстви-

тельности вируса:

4 балла = 100I, 101P, 181C/I

3 балла = 138A/G, 179E, 190Q, 230L, 238N

2 балла = 101E, 106A, 138K, 179L, 188L

1 балл = 90I, 101H, 106M, 138Q, 179D/F/M, 181F, 190E/T, 221Y, 225H, 238T

При количестве баллов >4 чувствительность вируса к препарату будет снижена.

Примечание: в утвержденной FDA аннотации к препарату также перечислены другие мутации

из перечня, составленного IAS-USA, однако их клиническая значимость неясна по сравнению

с другими ННИОТ.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Исследования DUET 1 & 2 (ETR + DRV/R + ИПОБК против ПЛАЦЕБО + DRV/R + ИПОБК):

(см. стр. 195). Критериями включения были вирусологическая неэффективность текущей схемы ВААРТ с вирусной нагрузкой >5000 копий/мл, генотипическая резистентность к ННИОТ

первого поколения и не менее трех основных мутаций резистентности к ИП. Результаты ITTанализа полученных через 48 недель данных для 1203 участников продемонстрировали пре-

восходство ETR по сравнению с плацебо по частоте вирусологического ответа (снижения вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл) (61% против 39%) (см. табл. 5.24) (Lancet 2007; 370:29; Mills A., конференция IAS, 2007 г., тезисы WESS204.1; Katlama C., конференция IAS, 2007 г., тезисы WESS204.1; Katlama C., конференция IAS, 2007 г., тезисы WESS 204.2; Haubrich R., 15-я конференция CROI, 2007 г., тезисы 790; 15-я конференция CROI, 2008 г., тезисы 791).

ФАРМАКОКИНЕТИКА (информация из вкладыша в упаковку)

Всасывание: биодоступность не установлена. Прием натощак уменьшает AUC (системную экспозицию) на 50%; ETR следует принимать во время еды, при этом состав пищи, по-видимому, значения не имеет.

Распределение: на 99% связывается белками плазмы. Проникает ли препарат в ЦНС, секрет половых путей и т. д — неизвестно.

Метаболизм: метаболизируется изоферментами 3A4, 2C9 и 2C19 системы цитохрома P450. ETR не индуцирует и не угнетает собственный метаболизм.

Выведение: преимущественно с калом; <1,2% обнаруживается в моче. Выведение препарата снижается у больных гепатитом С или В, однако корректировать дозу не рекомендуется. При печеночной недостаточности классов А и В по шкале Чайлда-Пью рекомендуется назначать стандартную дозу; по применению препарата при печеночной недостаточности класса С недостаточно данных.

Т1/2 = 41 ± 20 часов. Не было выявлено зависимости фармакокинетических показателей от пола, этнической принадлежности или возраста (18–77 лет).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. О случаях возникновения тяжелых побочных эффектов сообщайте в компанию Tibotec (1-877-732-2488) и/или в FDA (по телефону 1-800-FDA-1088 или через

сайт www.fda.gov/medwatch).

Наиболее тяжелые побочные эффекты: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и многоформную эритему (возникают редко).

Наиболее частые побочные эффекты: сыпь и тошнота.

Частота отмены препарата по причине возникновения побочных реакций в клинических исследованиях: 2%. Сыпь: частота в исследованиях, проведенных в рамках регистрации препарата, составила 9% (по сравнению с 3% в контрольной группе). Сыпь служила причиной отмены препарата

у 2% получавших препарат пациентов, чаще возникала у женщин, наиболее часто через 2 недели после начала приема препарата и редко — после 4-й недели приема препарата. Пациенты, у которых возникала сыпь на фоне приема EFV или NVP, в основном удовлетворительно переносили ETR. Частота возникновения синдрома Стивенса–Джонсона составила <0,1%. У большинства пациентов сыпь проходила через 1–2 недели на фоне про-

должения приема ETR.

Побочные реакции со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея и боль в животе возникали в регистрационных исследованиях у 2–5% пациентов; показатели частоты определялись для каждой из перечисленных побочных реакций по отдельности и были сопоставимы с показателями контрольной группы.

Гепатотоксичность: гепатотоксичность 3-й или 4-й степени тяжести (более чем пятикратное превышение верхней границы нормы активности АЛТ или АСТ) обнаруживалась у 2–3% пациентов в регистрационных исследованиях; однако у пациентов с гепатитом В или С токсическое поражение печени наблюдалось в 4 раза чаще. Изменения липидов крови: соответствующие 3-й или 4-й степени тяжести повышение уровня холестерина ЛПНП (>190 мг/дл) и триглицеридов (>750 мг/дл) выявлялись у 5–7% участников регистрационных исследований.

Психические нарушения: соответствующие 3-й или 4-й степени тяжести — 0,2%; значимо реже, чем при приеме EFV.