Під впливом ферментів у присутності ацетил-КоА антимік- робні сульфаніламіди ацетилюються і в такому вигляді виводять- ся з сечею.
5. Пептидна кон'югація – це кон'югація лікарських речовин та їхніх метаболітів з амінокислотами (гліцином, цистеїном, глута- міновою кислотою), а також з трипептидом глутатіоном. Вона характерна для ароматичних і гетероциклічних кислот. Механізм пептидної кон'югації полягає в утворенні на першому етапі коен- зим-А-похідних чужорідних карбонових кислот, що можна прослі- дкувати на прикладі утворення гіпурової кислоти в процесі мета- болізму бензойної кислоти:
1. Гліцинова кон'югація з лікарськими речовинами:
2. Глутамінова кон'югація.
3. Цистеїнова кон'югація.
4.Глутатіонова кон'югація. Глутатіон– трипептид, до складу яко- го входить три амінокислоти: глутамінова кислота, цистеїн і гліцин.
Зфенацетином глутатіон взаємодіє так, як і з цистеїном (див. вище).
5.Подвійна кон'югація. Відбувається з глюкуроновою кислотою, гліцином і сульфатом у двох функціональних групах лікарської речо- вини або її метаболітів.
Окрім наведених кон’югаційних механізмів, мабуть, існують й інші, однак вони мало вивчені.
Вивчаючи біотрансформацію лікарських речовин, потрібно мати на увазі, що, як правило, ліки метаболізуються різними шляхами, утворюючи безліч метаболітів.
Біотрансформація деяких лікарських речовин
Активність ліків залежить від швидкості метаболізму та від співвідношення різних його шляхів. Тому кількісні дані про метабо- лічну долю ліків є дуже цінними для більш повного розуміння їхньої фармакологічної активності. Проте другорядні метаболіти не менш важливі, особливо якщо вони відповідають за терапевтичну актив- ність або побічні токсичні ефекти.
Карбамати. Ці ліки (мепробамат, мебутамат та ін.) є дикарба- матовими складними ефірами, складноефірний зв'язок яких віднос- но стійкий.
Мепробамат (2-метил-2-пропіл-1,3-пропандіолдикарбамат) – транквілізатор, який метаболізується в основному окисленням н- пропілового бокового ланцюга і глюкуронідною кон'югацією; гідро- лізується лише 1–2% препарату.
За ОН-групою приєднується залишок глюкуронової кислоти з утворенням гідроксимепробамат-О-глюкуроніду.
Фенолові похідні. Саліцилова кислота, похідні якої широко ви- користовуються для лікування ревматичних станів, метаболізуєть- ся в основному шляхом кон'югації з гліцином (15% від дози) і з глюкуроновою кислотою (20%), частково гідроксилюється (1–5%), а 60% виділяється без змін:
Аспірин (ацетилсаліцилова кислота). Знеболюючі та жароз- нижуючі властивості аспірину виразніші, ніж у саліцилової кисло- ти, і приписуються вони негідролізованому ефіру. Аспірин легко гідролізується в саліцилат у печінці, нирках та інших тканинах і перебуває в плазмі крові людини лише протягом двох годин після перорального прийому. Продукти метаболізму аспірину такі ж, як і у саліцилової кислоти.
Парааміносаліцилова кислота. (ПАСК) (4-аміно-2-гідроксибен- зойна кислота) використовується для лікування туберкульозу. При пероральному прийомі вона швидко всмоктується і виділяється з се- чею у вигляді незміненої ПАСК та глюкуронідного, гліцилового й ацетилового кон'югатів.
Парацетамол (параацетамінофенол) – метаболіт фенацетину, який зумовлює його жарознижуючу та знеболюючу дію. У людини він виділяється майже повністю у вигляді кон’югатів, в основному глюкуронідних.
Фенацетин (параетоксиацетанілід, ацетофенетидин). Має жаро- знижуючу, знеболюючу та протизапальну дію, метаболізується пере- важно за допомогою дезалкілування в параацетамінофенол, що ви- діляється з організму у вигляді глюкуронідних і сульфатних кон’юга- тів, частково – дезалкілуванням у парафенетидин, гідроксилюван- ням – у 2-оксифенацетин та шляхом кон'югації й ацетилювання – в 1- ацетаміно-4-оксифенілмеркаптурову кислоту:
Фенілалкіламідні похідні. Фенамін (амфетамін) (1-феніл-2-аміно- пропан) – це інгібітор моноамінооксидази і стимулятор центральної нервової системи. Основними шляхами його метаболізму є гідро- ксилювання ароматичного кільця й дезамінування. У людини значна кількість фенаміну виділяється у незмінному вигляді (30%); основ- ними метаболітами є бензойна кислота (20%), бензилметилкетон (3%) та парагідроксиамфетамін (60%).
Сульфаміди.
Бактеріостатичні сульфаніламіди мають загальну формулу:
де R – як правило, гетероциклічне кільце. Метаболізуються за трьома положеннями молекули таким чином:
а) кон'югація за N4- аміногрупою;
б) кон'югація за N1-аміногрупою;
в) гідроксилювання ікон'югація вгетероциклічномукільці. Основним метаболічним шляхом є N4-ацетилювання, і це харак-
терно для всіх бактеріостатичних сульфаніламідів.
Норсульфазол (2-сульфаніламідотіазол). Це один із сульфаніла- мідів короткої дії. У людини він виділяється із сечею в незміненій формі (63%), а також у вигляді N4-ацетилсульфатіазолу (29%), суль- фатіазол-N4-глюкуроніду (0,8%), сульфатіазол-N4-сульфату (0,5%) і сульфатіазол-N1-глюкуроніду (3,8%).
Сульфадиметоксин (2,4-диметокси-6-сульфаніламідопіримідин). Є сульфаніламідом тривалої дії. Основними метаболітами в лю-
дини є N1-глюкуронід і в невеликій кількості – N4-глюкуронід.
Сульфаміди гіпоглікемічної дії. Це похідні сульфонілсечовини
(наприклад, бутамід), які при пероральному прийомі зменшують вміст глюкози в крові завдяки посиленню гіпоглікемічної дії інсу- ліну. Використовуються для лікування цукрового діабету. Сульфо- нілсечовинна частина молекули відносно стійка, і препарати мета- болізуються в основному біоперетворенням замісників в пара- положенні ароматичного кільця.
Бутамід [N-(параметилбензолсульфоніл)-N1-н-бутилсечовина]. Цей лікарський засіб метаболізується у людини окисленням параме- тилової групи і виділяється із сечею у вигляді відповідних парагідро- ксиметил- (30%) і паракарбокси- (60%) похідних.
Сульфаміди діуретичної дії. Сполуки, які мають вільну сульфамі- дну групу, є інгібіторами ферменту карбоангідрази і, як наслідок цього, виявляють діуретичну дію. Ця інгібуюча активність зберіга- ється у випадку заміщення ароматичного кільця гетероциклічним ядром (наприклад, ацетазоламідом), але не зберігається у разі замі- щення аміногрупи сульфаміду.
Бензотіазол-2-сульфамід. Швидко перетворюється шляхом за- міни сульфамідної групи глутатіоном (GSH).
Бензотіазини. Бензотіадиазинові діуретики (дихлотіазид) мета- болічно стійкі, і після перорального введення вони виділяються із сечею у незміненому вигляді.
Гідразиди.
Ізоніазид (гідразид ізонікотинової кислоти). Використовується для лікування туберкульозу. У людей він в основному ацетилюється, утворюючи 1-ацетил-2-нікотилгідразин, який виділяється із сечею разом з невеликою кількістю ізонікотинової кислоти.
Барбітурати. Ступінь і тривалість седативної дії цих ліків дуже різні і залежать від їхнього метаболізму. Барбітурати є похідними барбітурової кислоти:
Барбітурати метаболізуються чотирма різними шляхами: а) окисленням заміщеної групи в 5-му положенні;
б) дезалкілуванням N1 або N3-алкільних груп; в) перетворенням тіобарбітуратів у барбітурати; г) шляхом розриву барбітурового кільця.
Наприклад, гексобарбітал (1,5-диметил-5(циклогексен-1-іл) – бар- бітурова кислота) дезактивується гідроксилюванням циклогексенілової групи, N-деметилюваннямі розривомбарбітуровогокільця.
Фенотіазинові похідні. Метаболізм цього класу ліків надзвичайно складний, тому що може відбуватися декілька різних біоперетво- рень, у тому числі:
а) гідроксилювання одного або двох ароматичних кілець; б) окислення гетероциклічного атома сірки в сульфоксид або
сульфон;
в) N-дезалкілування за N10-боковим ланцюгом; г) розрив N10-бокового ланцюга.
Картина ще більше ускладнюється значним виділенням цих ліків та їх метаболітів у жовч та пов'язаними з цим проблемами внутріш- ньопечінкової циркуляції.
Аміназин (хлорпромазин). [2-хлор-10-(3-диметиламінопропіл)- фенотіазин] використовується як нейролептик. Його метаболізм складний і включає звичайні для фенотіазинів реакції, а саме: арома- тичне гідроксилювання, сульфоокислення, деметилювання кінцевих диметиламіногруп N10-бокового ланцюга і розрив бокового ланцюга.
