3. N-окислення.
Третинний амін окислюється мікросомальними ферментами печінки до N-оксиду.
Загальний вигляд:
Наприклад:
4. S-окислення.
Гетероциклічний атом сірки може окислятися до сульфоксиду і сульфодиоксиду.
Наприклад:
5. Дезалкілування.
Це метаболізм шляхом втрати метильної, етильної та інших груп.
а) О-дезалкілування. Загальний вигляд:
Наприклад:
б) N-дезалкілування.
Вторинні та третинні аміни зазнають дезалкілування, утворю- ючи первинні аміни.
Загальний вигляд:
Наприклад:
в) S-дезалкілування.
Видалення метильних груп у тіоефірів призводить до утворення відповідного тіолу і формальдегіду.
Загальний вигляд:
6. Окислювальне дезамінування.
Дезамінування характеризується відщепленням аміногруп від молекул фармакологічних препаратів. Мікросомальні амінооксидази (моно- і диамінооксидази) у присутності НАДФ Н і кисню дезаміну- ють чужорідні аміни.
Загальний вигляд:
Наприклад:
7. Десульфування.
Ряд речовин, які містять сірку, метаболізуються у відповідний кисневий аналог за допомогою заміщення атома сірки киснем (S-окислення).
Наприклад:
Окрім окислювальних ферментних систем ендоплазматичний ретикулум печінки містить відновні ферменти.
Ці ферменти каталізують відновлення ароматичних нітро- й азосполук в аміни. За хімічною природою відновні ферменти є фла- вопротеїнами, в яких небілкова група – це ФАД. Припускається, що в цій системі за рахунок НАДФ·Н або НАД·Н відновлюється ФАД в ФАД·Н2, який потім неферментативним шляхом відновлює чужорі- дні субстрати. Відновлення – відносно нечастий шлях перетворення лікарських засобів.
8. Відновлення нітросполук.
Загальний вигляд:
Наприклад, левоміцетин (антибіотик):
Мікросомальні ферменти печінки беруть участь також у реак- ціях гідролізу лікарських речовин (складних ефірів та амідів). Під час гідролізу відбувається розщеплення складноефірного зв'язку з приєднанням води. Естерази, які каталізують цей процес, мають більш або менш виражену специфічність.
Наприклад:
Лікарські ксенобіотики метаболізуються в організмі і за до- помогою немікросомальних ферментів. У мітохондріях є аміно- оксидази, що перетворюють насичені аліциклічні сполуки на аро- матичні сполуки. Ряд ферментів викликає циклізацію і децикліза- цію гетероциклічних сполук. Окрім того, є ферменти (алкоголь- дегідрогеназа, альдегідоксидаза і ксантиноксидаза), котрі окис- люють спирти в альдегіди. У плазмі крові, у шлунково-кишковому тракті знайдено велику групу гідролаз, які викликають гідроліз, наприклад, аспірину, атропіну, новокаїну та ін. Існують метаболі- чні перетворення чужорідних речовин, для яких ферменти та їх локалізація ще не відомі.
Кон’югаційні механізми. Синтетична фаза метаболізму ліків – процес кон'югації – відбувається шляхом приєднання до функціона- льної групи (гідроксильної, амінної, карбоксильної та ін.) фармп- репарату або його метаболітів різних сполук нормального обміну речовин організму: глюкуронової кислоти, сульфату, амінокислот, пептидів, ацетильних та інших груп. Як результат цього їхні моле- кули стають більш полярними, менш ліпідорозчинними і тому швидше виводяться з організму.
1. Глюкуронідна кон’югація. Кон'югація з глюкуроновою кисло- тою є найважливішим механізмом кон'югації в людини і включає два основні етапи: біосинтез УДФГК і перенос залишку глюкуронової ки- слоти на речовину, яка інактивується.
Нижче УДФГК позначається як УДФ-О· С6Н9О6 Розрізняють О-, N- і S-глюкуроніди.
а) Утворення О-глюкуронідів. Вони утворюються із фенолів, спиртів, карбонових кислот.
Наприклад, ефірний тип:
Складноефірний тип:
Гідроксиламіновий тип:
б) Утворення N-глюкуронідів.
Наприклад, із сульфаніламідами та мепробаматом:
в) Утворення S-глюкуронідів.
Наприклад, антабус (тетурам) – засіб для лікування алкоголізму:
Утворюються глюкуроніди переважно в печінці і меншою мі- рою в нирках, шлунково-кишковому тракті та шкірі.
2. Сульфатна кон'югація.
За допомогою 3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфату (ФАФС) утворюються складні ефіри сірчаної кислоти (ефіросульфати). Про- цес включає два основні етапи: утворення ФАФС і безпосередньо кон’югата, наприклад, з фенацетином:
3. Метильна кон'югація.
За допомогою S-аденозилметіоніну здійснюється О-, N- і S- метилювання.
1.N-метилювання. Наприклад:
2.О-метилювання.
Процесметилювання найбільш інтенсивно протікає впечінці.
4. Ацетильна кон'югація.
Процес ацетилювання протікає в основному за участю фер- ментів, які розташовані в мітохондріальній фракції клітин печінки та нирок. Окрім того, ацетилювання може здійснюватися в кліти- нах РЕС селезінки та легень, а також у слизовій оболонці шлунка та тонкого кишечника. Це основний шлях метаболізму ароматич- них амінів, сульфамідів.
Ацетилювання відбувається за участю ацетил-КоА, який утво- рюється унаслідок обміну вуглеводів, ліпідів і білків із піровиноград- ної кислоти за реакцією:
Загальний вигляд реакції ацетилювання:
Схема ацетильної кон'югації сульфаніламіду:
