n1

Жиророзчинні вітаміни

У живих організмах чотири жиророзчинні вітаміни (А, Д, Е, К) утворюються шляхом сполучення залишків п'ятивуглецевого вугле-

водню ізопрену (2-метилбутадієну), а вітамін F

являє собою суміш полієнових карбонових кислот, головним чином рослинного походження. Незалежно від джерела надходження всі ві- таміни, розчинні в жирах, характеризуються рядом загальних рис механізму дії та метаболізму.

1.Завдяки високій ліпофільності вітаміни А, Д, Е, К вбудову- ються до складу ліпідної фракції клітинних і субклітинних мембран, забезпечуючи її функціонування, тобто вони є мембрано-актив- ними речовинами.

2.Важливою ланкою регуляторної дії жиророзчинних вітамінів вважають їх вплив на обмін специфічних білків. З'ясовано, що вони залучаються до контролю за біосинтезом білка на генетичному рівні, стимулюючи ДНК-залежний синтез відповідної РНК, впливаючи на

молекулу гена-регулятора. В цілому ліповітаміни виявляють вираз- ну анаболічну дію, стимулюючи біосинтез білків.

3. Однією із загальних закономірностей біологічної дії жиророз- чинних вітамінів є їхня участь в окислювально-відновних процесах, у тому числі в переносі електронів, що обумовлює їхню роль в енер- гетичному обміні.

Належність вітамінів до однієї групи, що визначається спільністю фізико-хімічних властивостей, зумовлює також деякі загальні риси їх обміну: а) всмоктування жиророзчинних вітамінів безпосередньо по- в'язане із перетравлюванням і всмоктуванням жирів, тому їх засвоєн- ня залежить від наявності жовчі та ліпази; б) транспорт ліповітамінів після всмоктування із кишечника здійснюється у складі хіломікронів; в) перенесення більшості вітамінів цієї групи кров'ю відбувається в комплексі з білками-переносниками; г) ліповітаміни здатні депону- ватися в різних внутрішніх органах у великих кількостях, тому їхня від- сутність у їжі може не проявлятися протягом багатьох місяців.

Вітамін А (ретинол, каротиноїди, антиксерофтальмічний фактор, вітамін росту)

Під назвою вітамін А об'єднується група похідних рослинних пі- гментів – каротинів (від лат. carota – морква). Найбільше значення мають ретинол (від лат. retina – сітківка) або вітамін А1, виділений із печінки морських риб, і дегідроретинол, або вітамін А2, який міс- титься в печінці прісноводних риб:

431

З хімічної точки зору ретинол являє собою циклічний ненаси- чений одноатомний спирт, який складається із шестичленного кі- льця (β-іонона), двох залишків ізопрену та первинної спиртової групи. Вітамін А2 відрізняється від А1 наявністю додаткового по- двійного зв'язку в положенні 3-4 кільця циклогексану. Вітаміни А1 і А2 мають однакову біологічну дію і фізико-хімічні властивості, проте вітамін А2 є менш активним.

Активністю вітаміну А у ссавців володіють також рослинні α-, β- і γ-каротини та невелика кількість інших каротиноїдів. Каротини, як провітаміни (попередники) вітаміну А, у печінці та слизовій оболонці тонкого кишечника зазнають під впливом ферменту каротинази окис- лювального розщеплення з утворенням ретинолу. За біологічною цін- ністю для людей основним є β-каротин, який складається з двох β-іо- нонових кілець, об'єднаних 18-вуглецевим ланцюгом, і тому при його окисленні утворюються 2 молекули вітаміну А. Каротини ефективні при вживанні з їжею, якщо в організмі не порушений процес їх пере- творення у вітамінну форму.

Біологічна дія вітаміну А. Біологічно активними формами вітамі- ну А в організмі людини і тварин є ретинол (вітамін А – спирт), рети- наль (вітамін А – цис-, транс-альдегіди), ретиноєва кислота та їх ефі- ропохідні. Більшість похідних вітаміну А знаходяться в організмі в трансконфігурації і лише в сітківці ока утворюються цис-ізомери. Кожний із цих різновидів вітаміну А має біологічну активність та віді- грає певну роль у забезпеченні окремих ланок метаболізму, чим, зок- рема, і пояснюється широкий спектр біологічної дії ретинолу: 1) регу- лює нормальний ріст і диференціацію клітин організму, що розвива- ється (ембріона, молодого організму); 2) регулює ділення та дифере- нціацію тканин, які швидко проліферують – хряща, кісткової тканини, сперматогенного епітелію та плаценти, епітелію шкіри та слизових, перешкоджає їх ороговінню; 3) бере участь у процесах біологічного окислення, завдяки наявності в молекулі подвійних зв'язків, які забез- печують перенесення водню та кисню в клітині, гальмує аномальну активацію процесу пероксидації ліпідів; 4) відіграє важливу роль у підтриманні адекватного імунного та гематологічного статусу органі- зму, беручи участь у синтезі специфічних та неспецифічних факторів захисту (імуноглобулінів, інтерферону, лізоциму та ін.), а також фак- торів згортання крові та інших речовин глікопротеїнової природи. Вважають, що дія вітаміну А в даному випадку спрямована, переду- сім, на процеси глікозування білків, а не на синтез поліпептидних лан- цюгів; 5) однією з важливих та найбільш вивчених функцій вітаміну А є його участь в утворенні світлочутливих пігментів сітківки ока (зоро- вого пурпуру), які забезпечують процеси світло- та кольоросприйнят- тя. Сітківка ока людини містить 2 типи клітин – палички та колбочки. Палички реагують на освітлення низької інтенсивності (сутінковий або нічний зір), колбочки функціонують при денному освітленні, за- безпечуючи здатність розрізняти кольори та відтінки. У мембрані па- личок знаходиться складний білок хромопротеїнової природи – родо- псин, у колбочках – йодопсин. Обидва пігменти складаються з білка

432

опсину і 11-цис-ретиналя. Кванти світла, які поглинаються родопси- ном (або йодопсином), викликають фотоізомеризацію 11-цис-ре- тиналя в 11-транс-ретиналь, після чого відбувається дисоціація ком- плексу транс-ретиналя й опсину, і пігмент знебарвлюється. Фотоізо- меризація і наступна дисоціація комплексу призводять до місцевої де- поляризації мембрани і виникнення електричного імпульсу, який роз- повсюджується по нервовому волокну до зорових аналізаторів.

Потім відбувається повільна або швидка регенерація вихідного пігменту (рис. 87).

Рис. 87. Схема перетворення родопсину в сітківці ока

При відщепленні ретинолу від родопсину частина його руйну- ється, тому для ресинтезу молекули родопсину потрібні нові моле- кули вітаміну А. Якщо їх немає, то утворення пігменту гальмується і людина втрачає здатність бачити в сутінках, тобто розвивається «ку- ряча сліпота».

Недостатність вітаміну А. Найбільш ранньою ознакою гіповіта-

мінозу є порушення темнової адаптації та нічна сліпота. У молодому віці можлива затримка росту, втрата маси тіла, зниження резистен- тності до інфекцій. Порушення епітелізації, зокрема надлишкове ороговіння, призводить до появи сухості шкіри, слизових, а з боку органів зору – до сухості рогівки (ксерофтальмії). У цих випадках знижується бар'єрна функція покривних тканин, що полегшує прони- кнення інфекції. Ураження епітелію рогівки ока призводить до кера- томаляції (розм'якшення рогівки), в результаті якої може утворити- ся більмо (стійке помутніння рогівки та повна втрата зору).

Джерела вітаміну А. Лікарські препарати. Вітамін А є тільки в про-

дуктах тваринного походження. Особливо багаті на нього печінка риб і тварин, ікра, вершкове масло, яйця, незбиране молоко, смета- на. Каротиноїди містяться в рослинних продуктах: листі шпинату, салату, петрушки, плодах рослин, що мають жовтогаряче забарвлен- ня – морква, томати, перець, шипшина, персики, абрикоси та ін.

433

З лікувальною метою використовують переважно синтетичні препарати вітаміну А – ретинолу ацетат і ретинолу пальмітат – у ви- гляді масляних розчинів, драже і таблеток; препарати на основі каро- тиноїдів, переважно у вигляді β-каротину та синтетичних ретиноїдів. Основними показаннями для лікарського застосування вітаміну А та його аналогів служать гіпо- та авітамінози, деякі захворювання очей, ураження та захворювання шкіри, інфекційні захворювання. Їх засто- совують також для стимуляції росту та розвитку в дітей, в комплекс- ній терапії хронічних бронхолегеневих захворювань, запальних і еро- зивно-виразкових ураженнях шлунка і кишечника тощо.

Вітамін Д (кальцифероли, антирахітичний вітамін)

Вітамін Д (кальциферол – тобто той, що несе кальцій, грецьк.) – групове позначення похідних стеролів рослинного і тваринного похо- дження, які характеризуються антирахітичною дією. Відомо більше 6 вітамерів вітаміну Д, із яких найбільш активними для людини і тва- рин вважаються вітамін Д2 (ергокальциферол) і вітамін Д3 (холекаль- циферол). Ергокальциферол синтезується в наземних рослинах, мор- ських водоростях, а також фіто- та зоопланктоном із попередника (провітаміну) – ергостерину. Шкіра людини і тварин продукує лише ві- тамін Д3 із провітаміну 7-дегідрохолестерину. Для перетворення прові- тамінів у вітамінні форми необхідне опромінення ультрафіолетовим світлом (з довжиною хвилі 290–315 нм), під впливом якого відбуваєть- ся розрив зв'язку між 9-м і 10-м вуглецевими атомами кільця В.

434

Тривала дія УФ-променів на шкіру людини не тільки не поси- лює перетворення провітаміну у вітамін Д3, але навіть пригнічує цей процес та призводить до утворення неактивних метаболітів.

Біологічна дія вітаміну Д. Біологічно активні форми вітаміну Д утворюються в організмі під час метаболізму. Спочатку в печінці утворюється малоактивний 25-гідроксикальциферол (кальцидіол), а потім уже з нього в нирках утворюється 1,25-дигідроксикальциферол (кальцитріол) і 24,25-дигідроксикальциферол – 24,25(OH)2–Д3. Про- цес перетворення кальцидіолу в кальцитріол регулюється паратгор- моном паращитовидних залоз. 1,25-Дигідроксикальциферол і 24,25- дигідроксикальциферол сьогодні прийнято розглядати як гормони- регулятори багатьох функцій в організмі людини.

Основна функція вітаміну Д – регуляція мінерального обміну, а саме обміну кальцію та фосфору. Ця регуляція ґрунтується на трьох процесах, у яких бере участь вітамін Д: 1) транспорт іонів кальцію і фосфату через епітелій слизової тонкого кишечника при їх всмокту- ванні; 2) мобілізація кальцію з кісткової тканини; 3) реабсорбція каль- цію і фосфору в ниркових канальцях.

Механізм дії метаболітів вітаміну Д (кальцитріолу і 24,25(OH)2– Д3) на процеси всмоктування кальцію і фосфатів пов'язаний із гено- мним ефектом. Мабуть, ці сполуки, подібно до стероїдних гормонів, діють на рівні регуляції транскрипції. Відомо, що вони після взаємо- дії зі специфічними внутрішньоклітинними рецепторами, можуть надходити до ядра, дерепресувати гени та цим стимулювати синтез білків, насамперед тих, що беруть участь у транспорті кальцію і фос- фатів через епітеліальні клітини слизової кишечника та клітини ка- нальців нирок (так званих кальційзв'язуючих білків), а також білків кальбідінів у клітинах слизової кишечника, які зв'язують надлишок кальцію і захищають клітини від його пошкоджуючого впливу.

Обидва метаболіти активують процеси диференціації і проліфе- рації хондроцитів і остеобластів кісток. Причому вітамін Д не тільки забезпечує мінералізацію кісткової тканини, але і впливає на синтез у остеобластах специфічної органічної матриці – колагену. Утво- рений при цьому колаген, відрізняється певною «недозрілістю», що є необхідною умовою для відкладення фосфорнокальцієвих солей, тобто мінералізації кісток. Для нормального розвитку і функції кіс- ток необхідна одночасна дія на їх метаболізм і кальцитріолу, і 24,25(OH)2–Д3. Кальцитріол у фізіологічних концентраціях сприяє відкладенню кальцію в клітинах кісткової тканини; при підвищенні концентрації у плазмі крові він підсилює мобілізацію кальцію з кіс- ток. Його розцінюють як «аварійний» гормон, який діє при вираже- ній гіпокальціємії, швидко відновлюючи нормальний рівень кальцію шляхом активації всмоктування його з кишечника і резорбції кісток.

24,25(OH)2–Д3 і в фізіологічних, і в підвищених кількостях спри- чиняє зростання вмісту Са2+ у кістковій тканині, не викликаючи її ре- зорбції. Його розцінюють як гормон, який діє в умовах нормокальці- ємії і забезпечує нормальний остеогенез та мінералізацію кісток.

435

В цілому, вплив вітаміну Д на обмін кальцію і фосфору спрямо- ваний на підтримку фосфорнокальцієвого гомеостазу. Відомо, що в крові підтримується співвідношення Са : Р = 2:1, тому порушення всмоктування кальцію або зниження його реабсорбції неминуче при- зводить до втрати організмом фосфатів.

Спектр біологічної дії вітаміну Д не обмежується лише регуляці- єю мінерального обміну. Рецептори до його метаболітів виявлені в багатьох органах і тканинах, що дозволило довести участь вітаміну Д

ів інших життєво важливих процесах.

1)Він бере участь у регуляції проліферації і диференціації

клітин усіх органів і тканин, у тому числі клітин крові, імуноком- петентних клітин.

2)Є одним із основних регуляторів обмінних процесів в органі- змі, беручи участь у синтезі рецепторних білків, ферментів, гормо- нів, причому не тільки кальційрегулюючих, але і тиреотропіну, глю- кокортикоїдів, пролактину, гастрину, інсуліну та ін.

3)Бере участь в утворенні АТФ. З одного боку, вітамін Д впли-

ває на процеси тканинного дихання, зокрема, на окислення вуглево- дів: регулює обмін лимонної кислоти і сполучені з ним реакції ЦТК. З іншого боку, вітамін Д, впливаючи на накопичення Са2+ мітохонд- ріями, регулює спряження окислення та фосфорилювання в ланцюгу тканинного дихання.

4) Впливає на структуру і функціональну активність мембран клі- тин і субклітинних структур. Цей ефект носить негеномний характер і пов'язаний, мабуть, з активацією мембранних фосфоліпаз (фосфолі- пази А2), включенням кальцієвих регуляторних механізмів, активацією перекисного окислення мембранних ліпідів (прооксидантний ефект).

Недостатність вітаміну може спостерігатися у разі дефіциту вітаміну Д в їжі (звичайно у дітей при штучному вигодовуванні), недостатнього сонячного опромінення («хвороба підвалів»), за- хворювання нирок і недостатньої продукції паратгормону (пору- шення гідроксилювання в нирках). Важливою ознакою Д-вітамін- ної недостатності є порушення утворення кісткової тканини вна- слідок зниження вмісту в ній кальцію і фосфору. При цьому мат- рикс кістки росте, а кальцифікація затримується. У результаті цих змін розвивається остеопороз, кістки втрачають свою твердість, відбувається їх розм'якшення – остеомаляція і, як наслідок, дефо- рмація скелету. Ця сукупність симптомів характерна для дефіциту вітаміну Д в ранньому дитячому віці і відома під назвою рахіт. У дорослих може спостерігатися остеомаляція і карієс (особливо у жінок під час вагітності).

При гіпервітамінозі Д виникає гіперкальціємія і гіперфосфате- мія внаслідок демінералізації кісткової тканини, активації процесів всмоктування Са2+ у кишечнику і реабсорбції в нирках. Резорбція кіс- ток проявляється спонтанними переломами, а гіперкальціємія веде до кальцинозу внутрішніх органів (через погану розчинність каль- цію) – судин, легенів, нирок тощо.

436

Джерела вітаміну Д. Лікарські препарати. Риб'ячий жир, верш-

кове масло, жовток яйця, печінка тварин, молоко і молочні продук- ти, дріжджі, рослинні олії – джерела вітаміну Д для людини.

Як ліки використовують препарати ерго- і холекальциферолу і синтетичні речовини – аналоги вітаміну Д і його метаболіту кальци- тріолу. Призначення препаратів показане при профілактиці та ліку- ванні рахіту і рахітоподібних станів, які потребують корекції фосфо- рно-кальцієвого обміну, лікування захворювань нирок, печінки, де- яких форм туберкульозу тощо.

Вітамін Е (токофероли, антистерильний вітамін)

Токофероли – група вітамінів, здатних запобігати розвитку без- пліддя у тварин та підтримувати функцію розмноження (tocos - по- томство, phero - несу, грецьк).

Вітамін Е та його аналоги являють собою похідні хроману, що складається з кільця бензолу і γ-дегідропірану. В основі хімічної бу- дови токоферолів лежить спирт токол (у ядрі хроману водень біля С6 заміщений на –ОН-групу, а в положенні С2 – на метильну групу і бо- ковий ізопреноїдний ланцюг –С16Н33) – 2-метил-2-(4′,8′,12′-триметил- тридецил)-6-хроманол:

Токофероли відрізняються один від одного кількістю і розта- шуванням метильних груп у бензольному кільці і позначаються лі- терами грецького алфавіту – α, β, γ, δ. Найбільш активним є α- токоферол, який містить 3 метильні групи в 5, 7 і 8 положеннях хроманового ядра. Характерно, що зменшення кількості метильних груп у ядрі, а також заміна або вкорочення бічного ланцюга супро-

воджуються зниженням біологічної активності токоферолів. Біологічна дія вітаміну Е. За загальноприйнятими сучасними

уявленнями головна функція токоферолів полягає в тому, що вони служать антиоксидантами відносно ненасичених ліпідів. Завдяки на- явності в молекулі лабільного атома водню α-токоферол взаємодіє з пероксидними радикалами ліпідів, відновлюючи їх у гідропероксиди і перериваючи, таким чином, ланцюгову реакцію пероксидації:

437

Утворений вільнорадикальний продукт токоферолу є малоактив- ним і вступає в реакцію рекомбінації з утворенням димерних і триме- рних форм α-токоферолу и α-токоферилхінону, які підлягають екс- креції. Інакше кажучи, він зупиняє процес утворення перекисів ліпідів у клітинних мембранах, зберігаючи цим їх цілісність і функціональну активність. На рівні клітинних мембран існує тісний взаємозв'язок між токоферолом і селеном у регуляції пероксидного окислення ліпідів, оскільки селен є кофактором глутатіонпероксидази, яка інактивує гід- ропероксиди ліпідів. Як антиоксидант α-токоферол виявляє також та- ку дію: 1) гальмує процеси агрегації тромбоцитів за рахунок обмежен- ня процесу утворення ендоперекисів, попередників простагландинів; 2) попереджує окислення вітаміну А, що забезпечує збереження його біологічних властивостей; 3) захищає від окислення сульфгідрильні групи різних білків, у тому числі ферменти, захищає залізо, яке вхо- дить до складу гемпротеїнів і негемінових білків; 4) бере участь у про- цесах тканинного дихання як можливий переносник електронів, або опосередковано, через захист тіолових ферментів (зокрема КоАSН) від окислення і завдяки впливу на синтез і збереження убіхінону, цито- хромів, залізосірчаних білків. Можливо, є й інші сторони дії токоферо- лів на зазначені процеси, але поки вони ще не розкриті.

Є дані про взаємодію вітаміну Е с негістоновими хромосомними протеїнами, завдяки чому він може брати участь у регуляції експресії генів і в синтезі відповідних білків, наприклад колагену, скорочуваль- них білків скелетних, гладких м'язів, м'язу міокарда, ферментних біл- ків печінки тощо.

Недостатність токоферолу. Більшість проявів недостатності то- коферолу залежить від припинення гальмуючої дії вітаміну на ауто- окислення ненасичених жирних кислот, які входять до складу клітин- них і субклітинних мембран (антиоксидантна гіпотеза): гемолітична анемія у недоношених дітей; атрофія сім'яників та безпліддя; роз- смоктування плоду в ранній період вагітності; м'язова дистрофія, що супроводжується втратою внутрішньоклітинних азотистих компоне- нтів і білків м'язів (за рахунок вивільнення лізосомальних гідролаз через дефект мембрани лізосом).

З мембранною патологією, ймовірно, пов'язане утворення ді- лянок некрозу в печінці, тканинах мозку, особливо мозочку, які спо-

стерігаються при авітамінозі Е.

Джерела вітаміну Е. Лікарські препарати. Найбільш багаті на вітамін Е рослинні олії: соняшникова, кукурудзяна, бавовняна, олив- кова. Особливо високий його вміст в олії, одержаній із зародків пше- ниці, вівса; а також у зеленому горошку. Продукти тваринного похо- дження, у тому числі молочні, бідні на токоферол.

Випускають препарат синтетичного α-токоферолу ацетату в олії для внутрішнього прийому і для внутрішньом'язових ін'єкцій. Його використовують як антиоксидант при м'язових дистрофіях, пору- шенні репродуктивної функції у жінок і чоловіків, гемолітичній ане- мії у немовлят, у комплексній терапії серцево-судинних захворювань, хворобах очей, печінки і т.ін.

438

Вітамін К (нафтохінони, антигеморагічний вітамін, вітамін коагуляції)

Вітамін К за хімічною природою є хіноном з боковим ізопреної- дним ланцюгом. Існує два ряди вітаміну К: філохінони К1-ряду і ме- нахінони – вітаміни К2-ряду. Перші знаходяться в рослинах, другі си- нтезуються бактеріями кишечника. Вітамін К1 (2-метил-3-фітил-1,4- нафтохінон):

Вітамін К2 (2-метил-3-дифарнезил-1,4-нафтохінон):

Крім вітамінів К1 і К2 деяким іншим похідним нафтохінону та- кож притаманні вітамінні властивості і висока біологічна активність. Зокрема, синтетичний аналог вітаміну К, позбавлений бокового ла- нцюга в положенні 3, позначається як вітамін К3 (менадіон, або 2-ме- тил-1,4-нафтохінон). На його основі були синтезовані десятки роз- чинних у воді похідних, які знайшли широке застосування в медичній практиці (вікасол, синкавіт та ін.):

В організмі вітамін К3 і його похідні перетворюються на вітамі- ни К2-ряду.

Біологічна дія вітаміну К. Основною активною формою вітаміну К є менахінон МК-4, який утворюється в тканинах з нафтохінонів рос- линного і бактеріального походження.

439

Найбільш вивчена функція вітаміну К – його зв'язок із процесом згортання крові. Він необхідний для синтезу в печінці білкових фак- торів коагуляції: протромбіну (фактор II), проконвертину (фактор VII), фактора Крістмаса (IX), фактора Стюарта (X). Вітамін К спри- яє включенню додаткових карбоксильних груп у залишок глутамату в молекулі попередника протромбіну. Таким чином завершується синтез «повної» молекули протромбіну, тобто її посттрансляційна модифікація. Приєднання додаткових групп –СОО– є необхідним для оптимального зв'язування Са2+, який активізує перетворення про- тромбіну в тромбін:

Припускають, що роль вітаміну К у цьому процесі зводиться або до транспорту НСО3-іонів, що включаються в γ-положення за- лишку глутамінової кислоти, або до активації водню біля γ-вуглеце- вого атома глутамінової кислоти, або до активації одного з ензимів реакції карбоксилювання.

Істотним є те, що білки згортання, які не зазнали карбоксилю- вання, не можуть виконувати властивих їм ферментативних функцій.

Мабуть, аналогічної посттрансляційної модифікації зазнають і інші фактори згортання крові, а також деякі білки. Взагалі вітамін К виявляє багатобічну анаболічну дію відносно білкового обміну.

Дані останніх років дозволяють вважати, що вітамін К, подібно до інших жиророзчинних вітамінів, впливає на стан мембран клітин і субцеллюлярних структур як складова частина ліпопротеїнів цих мембран. Хіноїдна структура вітаміну К переконливо свідчить на користь його участі в процесах тканинного дихання й окислювально- го фосфорилювання, пов'язаних із мембранами мітохондрій, а також в інших окислювально-відновних процесах.

Недостатність вітаміну К найчастіше розвивається як ендоген- на, внаслідок порушення утворення його в кишечнику (стерилізація кишечника сульфаніламідними препаратами або антибіотиками) або порушення всмоктування (недостатня продукція жовчі або обту-

440