n1

Присутня у тканинах рослин і тварин. Утворюється як проміжний продукт під час синтезу нуклеозидмонофосфатів піримідинового ряду з карбамоїлфосфату і аспарагінової кислоти. Завдяки цьому включа- ється в синтез нуклеїнових кислот, стимулює синтез білків, поділ клі- тин, рісті розвиток тварині рослин.

Недостатності оротової кислоти в людини не буває, однак під- вищена потреба в ній молодого організму, або тканин, що регене- рують, мабуть, існує.

Крім ендогенно синтезованої оротової кислоти, багатим джере- лом її є молоко й молочні продукти, печінка, дріжджі.

У медицині використовується калієва сіль оротової кислоти як стимулятор росту дітей, для стимуляції регенерації тканин (при атрофії м'язів, у постінфарктний період), дляпідсиленнякровотворення тощо.

Вітамін U

(S-метилметіонінсульфоній, противиразковий фактор)

S-Метилметіонін за хімічною будовою є метильованим похід- ним незамінної амінокислоти метіоніну:

Вітамін U – необхідний харчовий фактор, який забезпечує но- рмальне функціонування слизових оболонок шлунка і тонкого ки- шечника (від лат. ulcus – виразка). Йому властива знеболююча дія, здатність посилювати епітелізацію слизової оболонки шлунка в осіб, що страждають виразковою хворобою – таким чином він прискорює загоєння виразок.

Являючи собою похідне метіоніну, служить активним донором ме- тильних груп. У зв'язку з цим може бути віднесений до групи ліпотроп- них факторів. Окрім цього, метилюючи гістамін, вітамін U перетворює його внеактивнуформу, що сприяє зменшенню шлункової секреції.

S-Метилметіонін міститься в сирих овочах, особливо багато його в капусті, помідорах, зелені петрушки. Для медичного засто- сування одержують у вигляді хлориду – S-метилметіонінсульфо- нію хлорид. Застосовують при виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки, гастралгії.

Пара-амінобензойна кислота (ПАБК)

461

ПАБК не є вітаміном для людини. Вона служить необхідним фактором росту ряду мікроорганізмів. Являючи собою складову час- тину іншого вітаміну – фолієвої кислоти – ПАБК сприяє синтезу пу- ринів і піримідинів (а отже – РНК і ДНК), діленню клітин. Вона впливає також на функцію щитовидної залози, пригнічуючи секрецію тироксину; уповільнює окислення адреналіну, бере участь у процесах перетворення амінокислоти тирозину в меланін – пігмент коричне- вого кольору (у гризунів, птахів).

Структурна подібність ПАБК і сульфаніламідних препаратів зу- мовила медичне застосування останніх як антимікробних засобів. Конкуруючи з ПАБК у процесах ферментативного синтезу фолієвої кислоти сульфаніламіди пригнічують ділення і ріст мікроорганізмів.

ПАБК міститься в багатьох продуктах рослинного і тваринного походження, багатих на вітаміни групи В (дріжджі, печінка, нирки, яйця, молоко та ін.).

У практиці ПАБК використовується при виготовленні космети- чних засобів. Деякі похідні ПАБК (анестезин, новокаїн) характери- зуються місцевою знеболюючою дією (група місцевих анестетиків).

Карнітин

(вітамін Вт)

Карнітин (від лат. carnis – м'ясо) – γ-N-триметил-аміно-β-окси- масляна кислота:

Карнітин – обов'язковий компонент тканин рослин і тварин, у значних кількостях міститься в м'язовій тканині. В організмі людини карнітин частково може синтезуватися з амінокислоти лізину. Промі- жним продуктом перетворення є γ-бутиробетаїн, що гідроксилюється з утворенням карнітину за обов'язковою участю аскорбінової кислоти.

Біологічна роль карнітину визначається його участю в переносі довголанцюгових ацилів жирних кислот і ацетильних груп із цитопла- зми в мітохондрії. Саме тому він стимулює процеси β-окислення жир- них кислот, а також використання ацетильних залишків у біохімічних реакціях цитоплазми.

Відомі дані щодо карнітинової недостатності, яка проявляється ураженням скелетних м'язів. На забезпеченість організму карніти- ном впливає як вміст його в харчовому раціоні (головним чином м'ясні продукти), так і наявність лізину – попередника для синтезу карнітину в тканинах. У медицині використовується у вигляді D- і L-карнітину хлориду, який виявляє анаболічну дію.

462

ГЛАВА 13. ГОРМОНИ

Загальна характеристика і класифікація гормонів

Однією з основних умов нормального функціонування всіх орга- нів і систем організму є гомеостаз, тобто відносна, динамічна, кількіс- на і якісна сталість його внутрішнього середовища. Це означає, що всі біохімічні компоненти або показники організму варіюються у віднос- но вузьких гомеостатичних межах. Наприклад, вміст цукру в крові здорової людини варіюється в межах 3,3–5,5 ммоль/л, залишкового азоту, тобто азоту всіх небілкових сполук, – 14,3–28,6 ммоль/л, загаль- ного білка сироватки крові – 6,6–8,5 ммоль/л.

Ця відносна сталість в організмі вищих тварин та людини за- безпечується складною системою регуляції, координації та інтеграції всіх процесів, які протікають в організмі.

Основними й універсальними регуляторами хімічних реакцій, які забезпечують обмін речовин у всіх живих організмів, є ферменти. Вони продукуються всіма живими істотами і є каталізаторами біохіміч- них перетворень, якілежать в основіжиття.

У ході еволюції, по мірі розвитку організмів, ускладнення їх бу- дови, функцій і обміну, відбулася диференціація тканин і органів, і виникли нові, досконаліші, вищі форми регуляторних механізмів. У вищих організмів головного значення в системі регуляції набуває нервова система, яка є головним регулятором функцій організму та його зв'язків із зовнішнім середовищем.

Поряд з нервовою системою сформувався апарат спеціалізованих анатомо-фізіологічних утворень – залоз внутрішньої секреції, або ендо- кринних залоз(endo – всередину, krino – відділяти, грецьк.).

В ендокринних залозах синтезуються високоактивні речовини, які виділяються не в протоку, яка веде на поверхню тіла або до од- ного з внутрішніх органів, а безпосередньо в кров або лімфу. З цієї причини їх називають залозами без вивідних протік, або залозами внутрішньої секреції.

У 1855 році Клод Бернар установив, що печінка має здатність перетворювати цукор крові на тваринний крохмаль – глікоген і, на- впаки, у разі необхідності використовувати глікоген, перетворюю- чи його на цукор. Здатність печінки виділяти цукор у кров, тобто у внутрішнє середовище організму, Клод Бернар назвав внутрішньою секрецією. Властиву ж цьому органу здатність виробляти жовч, яка через спеціальну вивідну протоку надходить у кишечник (орган, який сполучається із зовнішнім середовищем), Клод Бернар назвав зовнішньою секрецією.

Слід мати на увазі, що одні ендокринні залози, наприклад, щитовид- на, паращитовидназалози, гіпофіз, наднирковізалози– дійсно зовсім по- збавлені вивідних протік. Інші, наприклад, підшлункова залоза, яєчники, сім’яникимають як зовнішню секрецію (через протоки), так івнутрішню, тобто виділяють секрети, які переносяться кров'ю. Секрети ендокринних залоз, які регулюють обмін речовин і розвиток організму, були названі гормонами. Термін «гормон» був уведений Бейлісом і Старлінгом у 1905

463

році під час вивчення ними дії секретину. Термін утворений від кореня грецькогослова hormao – «збуджувати», приводити вдію. Гормональна й нервова регуляція тісно взаємопов’язані й функціонують як єдина нейро- ендокриннасистемарегуляції.

Гормони функціонують як хімічні посередники, які переносять від- повідну інформацію (або сигнал) у певне місце – клітину-мішень. Це забезпечується наявністю в останній високоспецифічного рецептора, з яким зв'язується гормон. У результаті взаємодії гормону з рецептором ініціюється певна послідовність процесів, природа яких визначається як хімічноюбудовоюгормону, такітипомклітини, якійналежитьрецептор.

Гормони – це біологічно активні речовини, які секретуються зало- зами внутрішньої секреції, і надходять у кров або лімфу та регулюють обмін речовин і фізіологічні функції в тканинах-мішенях. Біосинтез і се- креція гормонів є головноюфункцієюендокринних залоз.

Ряд структурно-функціональних утворень центральної нервової си- стеми є одночасно й залозами внутрішньої секреції. Тому ендокринні залози поділяють на центральніі периферичні(табл. 17).

До центральних належать: гіпоталамус, гіпофіз і епіфіз; до периферичних – щитовидна залоза, паращитовидні залози, під- шлункова залоза (клітини острівців Лангерганса), надниркові, статеві залози (сім’яники і яєчники), плацента (тимчасова ендо- кринна залоза періоду вагітності), тимус.

Система, по якій гормони транспортуються до тканин-мішеней, і нервова система служать в організмі вищих тварин і людини голо- вними шляхами передачі інформації. Ці два комунікаційні шляхи за- безпечують функціонування в кожному органі механізмів інтеграції великої кількості хімічних реакцій.

Окрім гормонів у біологічних рідинах і тканинах знайдено велику кі- лькість різноманітних сполук, які є біорегуляторами. Проте, на відміну від гормонів, ці біологічно активні речовини синтезуються не ендокрин- ними залозами, а клітинами різних органів і тканин, призначеними вико- нувати певні функції. Наприклад, ентерохромафінні клітини кишечника виділяють серотонін, який регулює функцію кишечника; у тучних кліти- нах сполучної тканини утворюються гістамін, а в клітинах нирок – ангіо- тензин, які беруть участь у регуляції артеріального тиску; широко розпо- всюджені в тканинах і рідинах організму калікреїни, які утворюють калі- дині брадикінін з їх вираженим гіпотензивним ефектом, завдяки сильній судинорозширюючійдіїіт.ін.

Ці біологічно активні сполуки виявляють свою дію як дистантно, так і в місці свого утворення. Вони називаються тканинними гормона- ми, абопарагормонами.

За хімічною природою гормони являють собою досить різноманітні речовини, але в основному їхможна розділитинатри групи:

1.Гормони білкової та пептидної природи.

1.1.Гормони-білки (гормон підшлункової залози – інсулін, деякі гормони передньої долі гіпофіза – соматотропний гормон, го- надотропні гормони та ін.).

1.2.Гормони-пептиди (гормони гіпоталамуса, гормони задньої до-

лі гіпофіза – окситоцин і вазопресин, ангіотензини та ін.).

464

465

льний фактор

4.Гомеостатичний тимусний гормон

5.Тимостерин

2.Гормони – похідні амінокислот (адреналін, норадреналін – похідні фенілаланіну й тирозину; тиреоїдні гормони – похідні тирозину; мелатонін – похідне триптофану та ін.).

3.Гормони ліпідної природи:

3.1.Гормони-стероїди (кортикостероїди, статеві гормони).

3.2.Простагландини.

Уфізіологічних умовах для більшості гормонів (за винятком йо- дтиронінів) характерний відносно невеликий період напівжиття (від кількох хвилин до 1–2 годин). Тому для ефективного функціонування в якості регуляторів, що підтримують нормальний фізіологічний стан, гормони повинні постійно синтезуватись і секретуватись, шви- дко діяти і в той же час швидко інактивуватись.

Уорганізмі вищих тварин та людини гормони виявляють регулю- ючий вплив на такі процеси, які забезпечують їхню нормальну життєді-

яльність: по-перше, обмін речовин; по-друге, морфогенез (процеси рос- ту, диференціювання й формування конституції); по-третє, статевий розвиток і функцію репродукції; по-четверте, такі реакції адаптації ор- ганізму, як пристосування до умовіснування, що змінюються.

466

Усім гормонам, незалежно від хімічної структури й місця їх біо- синтезу й секреції, характерні деякі загальні властивості:

1)висока біологічна активність – гормони виявляють свою дію в дуже малих концентраціях;

2)специфічність дії – кожний гормон викликає строго специфіч- ні відповідні реакції органів і тканин;

3)дистантність дії – гормони виявляють свій вплив на метабо- лізм органів і тканин, розташованих на відстані від місця їх утворення;

4)висока вибірковість дії – гормони виявляють свій вплив тільки на чутливі до них органи-мішені, клітини яких мають специфічні білкові рецептори до даного гормону.

Схема нейроендокринних взаємозв'язків

Між ендокринною та нервовою системою існує досить виражений взаємозв'язок, координуючим центром якого є гіпоталамус (рис. 88). Саме в ньому здійснюється «перемикання» з нервового шляху на гу- моральний. Центральна нервова система у відповідь на зміну стану зовнішнього і внутрішнього середовища надсилає електричні сигнали в гіпоталамус. У відповідь на ці сигнали гіпоталамус виділяє ряд гіпо- таламічних регуляторних гормонів, які потрапляють у гіпофіз і регу- люють секрецію його тропних гормонів. Серед гормонів гіпоталамуса розрізняють ліберини, або рилізинг-фактори, які стимулюють виді- лення тропних гормонів гіпофіза, і статини, які гальмують цей процес. Тропні гормони гіпофіза виділяються в кров і здійснюють регуляцію синтезу та секреції гормонів периферичними залозами. Гормони пе- риферичних залоз транспортуються з током крові і зв'язуються з ре- цепторами на поверхні або всередині клітин тканин-мішеней, де вони впливають на метаболічні процеси. Окрім такого трансгіпофізарного шляху існує парагіпофізарний шлях, коли нервові імпульси безпосере- дньо регулюють синтез і секрецію гормонів периферичними залозами (наприклад, утворення адреналіну в мозковій речовині надниркових залоз).

Функціональна активність ендокринної системи регулюється також за допомогою механізмів, що працюють за принципом негативного зворотного зв'язку, який має назву «плюс-мінус» взаємодії. Гормональ- ний зворотний зв'язок полягає в тому, що при стимуляції гормонами гі- пофіза утворення й секреції гормонів периферичних залоз відбувається підвищення рівня останніх у крові (знак «плюс»), які за механізмом не- гативного зворотного зв'язку пригнічують утворення тропних гормонів, діючи через гіпофіз або гіпоталамус (знак «мінус»). У разі зниження їх концентрації відбувається активація всієї системи. Окрім гормонально- го, існує також метаболітно-гормональний зворотний зв'язок: гормони периферичних залоз, діючи на метаболізм у клітинах тканин-мішеней, змінюють вміст тих чи інших метаболітів у крові, які впливають на сек- рецію гормонів безпосередньо в периферичних залозах або через гіпо- фіз та гіпоталамус. Такими метаболітами можуть бути амінокислоти, жирні кислоти, глюкоза, нуклеотиди й нуклеозиди, різноманітні іони, водатощо.

467

Рис. 88. Схема взаємозв'язку в нейроендокринній системі

Механізм дії гормонів

Рівень вмісту гормонів у позаклітинній рідині дуженизький і складає 10–7 – 10–12 моль/л, що набагато нижче вмісту інших речовин. Отже, кліти- ни-мішені повинні відрізняти даний гормон від інших сполук, що зумов- лено наявністю в цих клітинах специфічних рецепторів, які забезпечують їм високий ступінь вибірковості. Рецептор має дуже високу специфічність і спорідненість відносно відповідного гормону, яка у 1000–10000 разів ви- ща, ніжспорідненість догормону іншихнеспецифічних білкових молекул. Рецептори водорозчинних поліпептидних гормонів і гормонів амінокис- лотної природи (за винятком тироксину), не здатних проходити через клітиннумембрану, розташовуютьсяназовнішнійповерхні плазматичної мембрани клітин тканин-мішеней. За хімічною природою ці рецептори є глікопротеїнами, специфічність яких зумовлена їх вуглеводним компоне- нтом. Взаємодія гормонів з рецепторами характеризується швидким на- сиченням останніх, що є важливим елементом механізму швидкої відпо- віді на підвищення концентрації гормону в крові. Рецептори жиророз- чинних стероїдних гормонів, які легко проникають крізь мембрану, і ти- реоїдних гормонів, також здатних проходити через ліпідний бішар мем- брани, локалізовані в цитоплазмі клітин-мішеней. Здатність гормонів потраплятивсерединуклітинивизначаємолекулярнімеханізмиїхдії.

Розрізняють такі основні механізми дії гормонів і інших зовніш- ньо-клітинних регуляторів, у тому числі лікарських препаратів, на процеси обміну речовин у клітині: мембранно-внутрішньоклітинний, мембранний, цитозольний.

468

Мембранно-внутрішньоклітинний механізм дії

Мембранно-внутрішньоклітинний тип дії характерний для гор- монів поліпептидної будови й похідних амінокислот, які не потрап- ляють у клітину, у зв'язку з чим їх вплив на внутрішньоклітинні проце- си обміну опосередковується проміжними сполуками, які називають вторинними посередниками (первинний посередник – сам гормон). У якості вторинних посередників можуть виступати молекули циклічних нуклеотидів – циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), іони Са2+, а також продукти перетво- рення фосфоінозитидів.

Механізм дії гормонів за участю циклічних нуклеотидів. Важли-

вим внеском у розвиток сучасних уявлень про вторинні посередники було відкриття цАМФ (Е.Сазерленд, 1957 р.), який потім зайняв центральне місце в схемах, що висвітлюють механізми дії різноманіт- них біологічно активних речовин – гормонів, біогенних амінів, лікар- ських речовин. Виявлений після цАМФ інший циклічний нуклеотид – цГМФ – не є його простим аналогом. Шляхи біосинтезу цАМФ і цГМФ відрізняються і реалізуються через різні регуляторні системи, однак механізми їх впливу на клітинну активність подібні та зводяться до вибіркового фосфорилювання функціонально важливих клітинних білків. Обмін і функції циклічних нуклеотидів у клітинах забезпечу- ються комплексом ферментів, які об'єднують в аденілат- і гуанілатци- клазні системи. Вони включають специфічні ферменти синтезу: аде- нілат- і гуанілатциклази; ферменти перетворення циклічних нуклео- тидів – цАМФ- і цГМФ-фосфодиестерази; цАМФ- і цГМФ-залежні протеїнкінази та фосфопротеїнфосфатази, які усувають їх ефект. Аде- нілатциклаза каталізує утворення цАМФ з АТФ, а гуанілатциклаза ка- талізує утворення цГМФ з ГТФ.

Аденілатциклаза вбудована в мембрану і складається з трьох компо- нентів (рис. 89): перший компонент являє собою рецептор (R), що вихо- дить на зовнішню поверхню мембрани і взаємодіє з гормоном. Другий компонент – це зв’язуючий G- або N-білок, який є ГТФ-залежним регуля- торним білком. Дослідження останніх 10 років показали, що дія гормонів

469

опосередковується не одним білком, а двома паралельними системами – стимулюючою (s) та інгібуючою (i). Кожна система складається з рецеп- тора – Rs або Ri і регуляторного білка Ns (Gs) або Ni (Gi). Обидві системи сполучені з тією ж самою каталітичною молекулою (С) – третім компо- нентомаденілатциклазиабовласнеаденілатциклазою, розташованоюна внутрішній поверхні мембрани і яка каталізує утворення цАМФ з АТФ. Взаємодіягормонуз рецептором призводитьдоактиваціїабо інактивації аденілатциклази. N-Білки складаються із трьох субодиниць– α, β та γ. Роль кожної субодиниці поки що не встановлена, однак припускається, що β- і γ-субодиниці в Ns і Ni ідентичні, а розрізняються тільки α- субодиниці, щопозначаютьвідповідноαs і αi. Обидві α-субодиниці мають ГТФ-азну активність. У стані спокою αs-субодиниця Ns-білка зв'язана з ГДФ. Приєднання гормону до рецептора призводить до активації Ns- білка, яка полягає в його дисоціації на вільну αs-субодиницю з ГДФ і ди- мерβγ. Вільнаαs-субодиниця дифундує вцитоплазму, і вцей час в ній від- бувається заміна ГДФ на ГТФ, і активована таким чином αs-субодиниця активує каталітичну субодиницю аденілатциклази, яка починає утворю- вати цАМФ з АТФ. У разі припинення дії гормону відбувається інактива- ція Ns-білка за рахунок гідролізу ГТФ αs-субодиницею і її реасоціації з ди- мером субодиниць βγ. Гальмування (інгібування) аденілатциклази гор- монами відбувається через Ni-білок. Цикл активації й інактивації Ni-білка відбувається аналогічно описаному для Ns-білка. Дія холерного токсину – необоротного активатора аденілатциклази– обумовлена тим, що він ви- кликає активацію Ns-білка, підтримуючи αs-субодиницю в активному ста- ні. Діяж коклюшноготоксину відбувається через Nі-білок, що призводить допостійноїінактиваціїаденілатциклази.

Рис. 89. Гормональна регуляція внутрішньоклітинних процесів через цАМФ- залежні протеїнкінази (за Маррі Р., Греннером Д., Мейєсом П. та ін.)

470