систематизації даних про зв'язок хімічної будови та біологічної актив- ності речовин. Один із напрямків такого синтезу полягає в модифіка- ції молекул різних біологічно активних сполук, які є в організмах. Цей принцип синтезу запозичили в самої природи, яка створює величезну кількість «модифікованих» речовин. Шляхом модифікації вдається сконструювати аналоги природних сполук з більш простою структу- рою, менш токсичні тощо. Нарешті, модифікацією вихідних сполук були одержані речовини з антагоністичною дією відносно вихідної сполуки (наприклад, сульфаніламідні препарати як антиметаболіти параамінобензойної кислоти, антивітаміни та ін.), що має велике зна- чення в лікуванні і профілактиці багатьох захворювань.
У 60-ті роки на стику біології та фармації з'явилася суміжна нау- ка – біофармація, яка визначила розвиток нового напрямку у фарма- налізі – біофармацевтичного аналізу, тобто виявлення лікарських речовин і їхніх метаболітів у біологічних рідинах організму.
Найважливішим біофармацевтичним показником в оцінці ліків є біологічна доступність. Вона визначає ступінь всмоктування лікарської речовини в організм та швидкість, з якою цей процес відбувається і залежить від здатності діючої речовини вивільнятися з лікарської фо- рми. Біологічна доступність включає в себе також транспорт фармп- репарату в крові, проникнення крізь тканинні бар'єри, взаємозв'язок з рецепторними молекулами. На біодоступність впливає багато факто- рів, у тому числі спосіб введення, фізичні й хімічні властивості як лі- карської речовини, так і лікарської форми. Найбільша біологічна до- ступність досягається при внутрішньосудинному введенні. У разі при- йому ліків перорально швидкість і ступінь всмоктування, а отже, й біологічна доступність, залежать від стану шлунково-кишкового трак- ту, значення рН у різних його відділах, ступеня його наповнення та па- тологічного стану, складу і температури їжі тощо.
Більш широкий розвиток має отримати комбінована фармакоте- рапія, яка передбачає використання комплексу лікарських засобів. За- лучення до такого комплексу ліків з інгібіторною дією на ферменти створює можливість для зниження дозування основних лікарських ре- човин. У цьому випадку ефективність лікування не тільки не знизить- ся, а зросте. Окрім того, результатом зменшення дозування стане зниження токсичності кожного фармпрепарату окремо й комплексу в цілому. На такій основі вже розробляються нові й уточнюються іс- нуючі принципи створення препаратів, які містять декілька лікарських компонентів. Отже, подальший прогрес фармакології й біофармації дає можливість розробляти для кожного хворого індивідуальну про- граму лікування, використовуючи мінімальні кількості ліків для одер- жання максимального лікувального ефекту. Накопичення нових даних і закономірностей в галузі метаболізму лікарських засобів буде сприя- ти вирішенню багатьох проблем практичної медицини.
Знання метаболізму чужорідних сполук, у тому числі й ліків, ва- жливе й для токсикологічної хімії, оскільки багато лікарських речо- вин та отрут зазнають швидкого хімічного перетворення і можуть бути виявлені тільки у вигляді продуктів їх обміну. Іноді лише за продуктами метаболізму можна встановити джерело отруєння.
Фармацевтична біохімія вивчає ферментативні перетворення лікарських засобів в організмі, використовуючи для цього різні фізи- ко-хімічні й біохімічні методи аналізу. Метаболізм фармпрепаратів в організмі можна зобразити у вигляді загальної схеми:
Метаболізм лікарських засобів вивчають шляхом визначення фармпрепаратів та їх метаболітів у біорідинах, тканинах та екскре- тах, а також активності й кінетики ферментів, які беруть участь у ме- таболізмі ліків. В експериментальних дослідженнях використовують обидва підходи до вивчення метаболізму лікарських засобів. У клі- ніці, як правило, метаболізм ліків оцінюють за вмістом у крові, сечі й інших екскретах введених ліків і їх метаболітів. У тих випадках, ко- ли окремі метаболіти утворюються в організмі в незначних кількос- тях, використовують явище індукції.
Вивчення перетворень фармпрепаратів в організмі стало мож- ливим з появою дуже чутливих методів аналізу, таких, як мічені атоми в поєднанні з ізотопним розбавленням і ауторадіографією, спектральний аналіз, газова хроматографія, електрофорез, ядерно- магнітний резонанс (ЯМР), електронний парамагнітний резонанс (ЕПР) тощо. Ці методи дають змогу за короткий термін виявити, як лікарські речовини розподіляються, де накопичуються, які проміжні продукти утворюються, як відбувається їх знешкодження, виділення і т.ін. Таким чином, сучасні методи аналізу створюють можливість ізолювати, розділяти, якісно характеризувати і кількісно визначати метаболіти в біологічних середовищах, що дозволяє характеризувати тривалість та інтенсивність фармакологічної активності ліків.
Біогенні і чужорідні сполуки як лікарські препарати
Усі лікарські засоби відносно організму поділяють на дві групи: біогенні і чужорідні.
Біогенні засоби складаються із природних, властивих людському організму речовин, які беруть участь у здійсненні біохімічних проце- сів. До них належать лікарські препарати на основі амінокислот, пе- птидів, білків, нуклеозидів, нуклеотидів, полінуклеотидів (ДНК, РНК), вуглеводів, ліпідів, гормонів та інші фармпрепарати, які є суб- стратами нормального проміжного обміну і, потрапивши до органі-
зму як ліки, метаболізуються специфічними ферментами, котрі за- безпечують життєдіяльність організму. Наприклад, лікарський пре- парат глюкоза так само, як і ендогенна глюкоза, зазнає гліколізу до молочної кислоти, потім перетворюється на піровиноградну кислоту й ацетил-КоА, а останній через цикл Кребса окислюється до діоксиду вуглецю й води з накопиченням енергії у вигляді АТФ. Глюкоза мо- же перетворюватися на глікоген, гліцерин, амінокислоти, глюкуро- нову кислоту, що входить до складу УДФГК, яка бере участь у зне- шкодженні багатьох токсичних сполук.
Друга група засобів – це чужорідні для організму речовини, які відносяться до групи ксенобіотиків (грецьке xenos – чужий). Такі ре- човини в нормі відсутні в організмі або наявні в слідових кількостях. До ксенобіотиків, окрім більшості лікарських засобів, відносяться харчові добавки, барвники, смакові засоби, консерванти, різні сполу- ки, які використовують для захисту рослин, інсектициди, відходи промислових підприємств тощо. В сучасних умовах життя і роботи людини в її організм надходять різноманітні сторонні речовини, які в організмі зазнають постійних перетворень. Деякі з них можуть ви- ділятися в незмінному вигляді через нирки з сечею, з секретом тра- вних залоз у порожнини шлунково-кишкового тракту, із потом через шкіру, а летючі речовини проникають через легеневі мембрани і ви- діляються з легенів з повітрям, що видихається. Найбільш активна зміна ксенобіотиків відбувається за допомогою процесів метаболіз- му, які, як правило, спрямовані на утворення менш токсичних і більш розчинних у воді молекул, що полегшує виділення їх з організму. Чу- жорідні речовини, розчинні в ліпідах, повільно виводяться з організ- му й повільно метаболізуються в ньому. Унаслідок цього вони нако- пичуються в організмі. Чужорідні речовини з групи металів (ртуть, кадмій, свинець, срібло та ін.) і металоїдів (миш'як, сурма), котрі вступають у міцний ковалентний хімічний зв'язок з білками, глутатіо- ном та іншими біомолекулами тканин, довго затримуються в органі- змі. Для їх виведення необхідне застосування антидотів, які вступають з ними в більш міцний зв'язок (унітіол, різні комплексони тощо).
Метаболізм деяких чужорідних для організму лікарських засобів та інших ксенобіотиків, прийнятих перорально, починається в шлун- ково-кишковому тракті. Речовини, які всмокталися в кров зі шлунка й кишечника, надходять у печінку. В її клітинах вони можуть зазнава- ти всіляких змін, спрямованість яких визначається структурою речо- вини. Речовини, які пройшли крізь печінку, розносяться кров'ю до всіх органів і проникають у тканини за законами дифузії, фільтрації й ак- тивного захоплення клітинами. У клітинах різних тканин також відбу- вається метаболізм чужорідних речовин, але з меншою інтенсивністю, ніж у печінці. У процесі еволюції в теплокровних організмів основним місцем метаболізму ксенобіотиків стала печінка, котра є ефективним бар'єром, що рятує організм від постійного проникнення в кров речо-
вин з кишечника, які надходять туди з їжею та водою, а також заново утворюються в ньому мікрофлорою (див. Метаболізм білків).
Лікарські речовини, які потрапляють в організм парентерально, також надходять у печінку, але в меншій кількості, і тому введена доза повільніше метаболізується в ній.
Дивовижна властивість клітин печінки полягає в тому, що в них під впливом деяких препаратів спостерігається індукція утворення фермен- тів, які метаболізують лікарські речовини. У печінку постійно надходять з кишечника різні речовини, і в процесі еволюції її клітини набули здат- ності швидко синтезувати ферменти, котрі метаболізують ксенобіоти- ки. Більше того, окремі лікарські засоби можуть прискорювати або впо- вільнювати метаболізм різних речовин, у тому числі й ліків, спричиню- ючи індукування або репресування генів, що забезпечують синтез фер- ментів. Різні захворювання печінки уповільнюють знешкодження ліків та інших речовин. Спадково зумовлена відсутність ферменту може які- сно змінити хід метаболізму і внаслідок цього стати причиною ідіосин- кразії (грецьке idios – незвичайний; synkrasis – сполука) – прояву незви- чайної реакції людини на ліки, харчовіпродуктитощо.
Ферменти лікарського метаболізму
Ферменти, котрі забезпечують знешкодження лікарських засобів та інших чужорідних сполук, є специфічними білками. За певних опти- мальних умов (температура, реакція середовища, відповідні внутріш- ньоклітинні індуктори та інгібітори) вони прискорюють процеси хімі- чного перетворення чужорідних речовин. У процесі реакції вони зв'язу- ються з відповідними субстратами, тобто з лікарськими речовинами.
Багато ферментів лікарського метаболізму існують у вигляді ізоферментів (див. Ферменти). Деякі ферменти мають декілька но- рмальних і десятки патологічних варіантів ізоферментів. Кожен та- кий ізофермент відрізняється від інших структурою, наприклад, по- слідовністю амінокислот. Порушення в структурі призводять до змі- ни властивостей, таких, як ступінь активності, чутливості до темпе- ратури, електрофоретичної рухливості і т.ін.
У переважній більшості випадків знешкодження чужорідних ре- човин здійснюється не одним, а групою ферментів, особливо, коли хімічне перетворення речовин в організмі має багатоетапний харак- тер. В останньому випадку кожен етап реакції забезпечується своїм ферментом, а продукти однієї ланки хімічної реакції є субстратом для іншої реакції й так далі, аж до утворення кінцевого метаболіту (метаболітів). Звідси випливає, що, по-перше, метаболізм будь-якої лікарської речовини забезпечується кількома ферментами, а, по- друге, один і той же фермент може брати участь у знешкодженні ба- гатьох ліків. У зв'язку з цим може скластися уявлення, що субстратна специфічність ферментів лікарського метаболізму не є надто вузь- кою. Насправді будь-який фермент лікарського метаболізму має
субстратну специфічність. Він забезпечує метаболізм лише однієї чі- тко визначеної ланки хімічної реакції.
Слід особливо підкреслити, що, мабуть, суто специфічних фе- рментів, які б забезпечували лише метаболізм чужорідних для ор- ганізму речовин, не існує. Ферменти беруть участь у метаболізмі як екзогенних, так і ендогенних речовин: білків, вуглеводів, ліпідів, нуклеїнових кислот, гормонів і т.ін. Це зумовлено тим, що дуже ча- сто метаболітами ендо- й екзогенних речовин є ті ж самі хімічні сполуки. Наприклад, фермент уридиндифосфатглюкуронілтранс- фераза (УДФ-глюкуронілтрансфераза) забезпечує приєднання глю- куронової кислоти, з одного боку, до білірубіну, гормонів та інших ендогенних речовин (див. Метаболізм складних білків), а з іншого – до багатьох лікарських засобів (див. нижче). Звідси випливає, що вираз «ферменти лікарського метаболізму» є вельми умовним. Ко- ристуючись цим терміном, необхідно враховувати, що мова йде про ферменти, які не тільки беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, але й виконують інші функції в організмі.
Локалізація метаболізму лікарських речовин в організмі
Залежно від місця перетворення біогенних фармпрепаратів і ксенобіотиків можна виділити ентеральний і проміжний метаболізм лікарських речовин.
Ентеральний обмін, або перетворення лікарського препарату в шлунково-кишковому тракті, здійснюється гідролітичними ферме- нтами, які надходять у просвіт шлунково-кишкового тракту. Гідроліз біогенних фармпрепаратів відбувається за участю травних фермен- тів шлунка, підшлункової залози й кишечника. Лікарські ксенобіоти- ки, які мають у молекулі пептидні, амідні, глікозидні, карбоксиефір- ні, фосфоамідні зв'язки, можуть зазнавати гідролізу.
Ці перетворення можуть призвести до зменшення концентрації молекул ліків, які підлягають всмоктуванню, і навіть до втрати їхньої активності. Розробка більш раціональних лікарських форм (зі спеціа- льними покриттями, у капсулах, у спансулах і т.ін.) може захистити лі- карські препарати від руйнування у шлунково-кишковому тракті.
Всмоктування й розподілення ксенобіотиків по органах і ткани- нах завжди пов’язане з транспортом їхніх молекул крізь бар'єрні мембрани, такі, як шлунково-кишковий епітелій, нирковий каналь- цевий епітелій, печінкова паренхіма, клітинні й субклітинні мембра- ни. Перенос в одному напрямку позначається як всмоктування, а в протилежному – як виділення.
Лікарським засобам доводиться долати переважно клітинні мембрани. В основі їхньої будови лежить білково-ліпідна структура. До складу мембран входить також вода, молекули якої заповнюють мембранні пори й можуть займати простір між шарами білка й ліпі- дів. Як поверхня мембрани, так і входи в пори несуть заряд. Тому мембрани проникні лише для порівняно дрібних неіонізованих мо-
лекул, а більші неіонізовані молекули проникають крізь мембрани розчинюючись в їхній ліпідній складовій. Зі збільшенням ступеня лі- потропності лікарських речовин швидкість їх проникнення через мембрани зростає. Проникнення ж гідрофільних крупномолекуляр- них речовин крізь мембрани відбувається за допомогою спеціальних транспортних речовин – білків, ферментів. Низькомолекулярні ре- човини і вода легко проходять крізь пори ліпідних мембран. Отже, проникність мембрани для лікарських речовин дуже варіюється і за- лежить від їхньої хімічної будови, ліпотропності та рН середовища.
Транспорт лікарських засобів крізь мембрани
Основні механізми мембранного транспорту лікарських засобів: 1) пасивна дифузія; 2) полегшена дифузія; 3) активний транспорт; 4) піноцитоз.
Пасивна (проста) дифузія – це транспорт крізь біомембрани, зумовлений фізичними закономірностями дифузії речовин крізь на- півпроникні мембрани. Дифузія йде в напрямку градієнта концент- рації, тобто в бік середовища з меншим вмістом речовини, яка транспортується і без витрат енергії.
Для переважної більшості лікарських засобів основним механіз- мом переносу крізь мембрану є проста дифузія. Швидкість простої дифузії прямо пропорційна різниці концентрацій речовини між клі- тиною й навколишнім середовищем (С1 – С2), площі поверхні пере- носу (А), коефіцієнту дифузії (К) речовини, яка транспортується, й обернено пропорційна товщині мембрани (α). Це співвідношення (закон Фіка) можна виразити формулою:
Швидкість дифузії= K A (C1 −C2 ) .
α
Коефіцієнт дифузії речовини, яка переноситься, залежить від її молекулярної маси, просторової конфігурації, ступеня іонізації й розчинності в ліпідах.
Шляхом пасивної дифузії транспортуються лікарські речовини, які є слабкими органічними кислотами (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, діакарб, сульфаніламіди, снотворні тощо), слабкими органіч- ними основами (наприклад, антипірин, амідопірин, аміназин, ефе- дрин, теофілін та інші алкалоїди), а також органічні неелектроліти (етиловий спирт, сечовина). На процес пасивної дифузії істотно впли- ває ступінь іонізації лікарських сполук, які є електролітами. У зв'язку з тим, що передумовою для дифузії ліків є їхня ліпідорозчинність, іоні- зована форма молекули (органічний катіон або аніон) гірше проникає крізь біомембрану. Слабко дисоційовані, неіонізовані ліки всмокту- ються краще. Унаслідок цього швидкість транспорту лікарських речо- вин значною мірою визначається величиною рН середовища, у якому розчинені ліки. Так, у кислому середовищі шлункового соку (рН 1,5– 2,5) ефедрин, теофілін та інші алкалоїди – слабкі основи – перебувають566 в іонізованій формі, тоді як у крові (рН 7,4) вони
іонізованій формі, тоді як у крові (рН 7,4) вони знаходяться переважно в неіонізованій формі. Тому всмоктування алкалоїдів (ефедрину, тео- філіну і т.ін.) у шлунку не відбувається, а навіть спостерігається деяка їх дифузія з крові крізь слизову оболонку шлунка в шлунковий сік. Од- нак, перейшовши в кишечник з його середовищем, ці речовини стають слабко іонізованими й легко всмоктуються.
Порівняно невелике число лікарських речовин належить до си- льних основ і кислот (курареподібні засоби, деякі гангліолітики, ан- тибіотики та ін.). Ці речовини при фізіологічних значеннях рН повні- стю іонізовані й тому практично не всмоктуються шляхом дифузії, а переносяться шляхом активного транспорту або фільтрації. Ліпот- ропні неелектроліти (алкоголі, диетиловий ефір, хлороформ та ін.) легко проникають крізь ліпопротеїнові мембрани.
Для всмоктування і транспорту лікарських засобів крізь біологі- чні мембрани найбільш сприятливим є середній ступінь їхньої роз- чинності у воді й ліпідах. Достатня водорозчинність лікарської речо- вини має першорядне значення для доставки її до місця дії з кров'ю та міжклітинною рідиною, а ліпідорозчинність – для швидкого про- ходження крізь біомембрани.
Полегшена дифузія – транспорт лікарських речовин крізь біоме- мбрани за участю молекул специфічних переносників. У цьому випа- дку, як і при пасивній дифузії, перенос речовини відбувається за гра- дієнтом концентрації, але швидкість його вища, ніж при простій ди- фузії. Транспортуються шляхом полегшеної дифузії клітинні метабо- літи, які надходять з плазми крові, у тому числі біогенні ліки – глюко- за, інші моносахариди, гліцерин, амінокислоти, пуринові азотисті ос- нови, вітаміни тощо.
Активний транспорт, тобто перенос молекул ліків через біоме- мбрани проти градієнта концентрації пов’язаний з витратою енергії. Для активного транспорту характерна структурна специфічність (тоб- то структурна, або конформаційна, відповідність між молекулами ре- човини, яка переноситься, і молекулами, які здійснюють їх транс- порт), насичуваність системи транспорту, можливість конкурентного його гальмування. За допомогою активного транспорту здійснюється абсорбція в травному тракті низькомолекулярних катіонів Nа+, К+, Са2+, глюкози, амінокислот, сильних органічних кислот і основ, серце- вих глікозидів, піримідинових азотистих основ, вітамінів групи В і т.ін. Значне збільшення хімічного потенціалу речовин, які транспортують- ся, здійснюється за рахунок енергії окислювального фосфорилювання або гідролізу АТФ спеціальними транспортними АТФазами. Най- більш вивченими є Nа+, К+-залежна АТФаза плазматичних мембран, Са2+-залежна АТФаза саркоплазматичного ретикулуму м'язів. Пору- шення функціонування транспортних АТФаз біомембран унаслідок рі- зних патологічних станів може істотно впливати на абсорбцію і внут- рішньоклітинний розподіл лікарських речовин.
Піноцитоз – це абсорбція речовини, яка транспортується, шля- хом інвагінації клітинної стінки з наступним утворенням везикули навколо речовини, як при фагоцитозі. Утворена везикула мігрує крізь товщу мембрани і звільнює вміст у цитоплазму або в позаклі- тинний простір. Шляхом піноцитозу клітини можуть захоплювати білки, нуклеїнові кислоти, жирні кислоти та жиророзчинні вітаміни.
Викликає інтерес можливість цілеспрямованого надходження в клітини шляхом піноцитозу ліпосом – нової перспективної лікарсь- кої форми, яка являє собою фосфоліпідні пухирці з включеними до їхньої порожнини ліками. Ліпосоми запобігають руйнуванню ліків ферментними системами організму, значно пролонгуючи їхню дію.
Розподіл і виведення лікарських речовин
У міру всмоктування в кров і переносу з кров'ю до органів лікар- ська речовина проникає крізь стінку капілярів у міжклітинну рідину та крізь клітинні оболонки всередину клітини. Поступово встанов- люється рівновага між концентрацією речовини в тканинах і рідинах організму. У крові більшість лікарських речовин вступають в оборо- тний зв'язок з білками (в основному альбумінами, рідше – з α- і β-гло- булінами), утворюючи комплекс, який не проникає крізь судинні і тканинні мембрани й не забезпечує фармакологічного ефекту. Такі зв'язки можуть бути міцними й малостійкими. У зв'язуванні лікарсь- ких речовин беруть участь полярні функціональні групи альбумінів: кислотні (карбоксильні групи аспарагінової та глутамінової кислот) і основні (аміногрупи лізину, аргініну). Окрім електростатичних сил у зв'язуванні лікарських засобів альбумінами беруть участь водневі і гідрофобні взаємодії. Особливо активно зв'язуються з альбумінами лікарські препарати кислотного походження. Повнота зв'язку ліків з білками крові впливає на швидкість настання фармакологічної дії та її тривалість. Ті лікарські засоби, які мало або неміцно зв'язані з біл- ками крові, швидко накопичуються в тканинах і, таким чином, вияв- ляють свою дію. У тому випадку, коли препарат у значній кількості перебуває в комплексі з білком, дія настає значно пізніше. Здатність зв'язуватися з білками крові мають не тільки лікарські засоби, але й ендогенні речовини (гормони, білірубін, амінокислоти, жирні кисло- ти тощо). Оскільки зв'язування лікарських речовин з альбумінами плазми крові є неспецифічним, можлива конкуренція як між ендо- генними речовинами, так і між різними лікарськими засобами за ді- лянки зв'язування. Наприклад, при введенні сульфаніламідів та ін- ших засобів із зв'язку з білком крові може вивільнятися білірубін, що спричиняє накопичення його в тканинах. Унаслідок введення антимік- робних сульфаніламідних препаратів може відбуватися витіснення із комплексу з білками антидіабетичних сульфамідів, дикумарину тощо, що призводить до посилення фармакологічної дії останніх.
Деякі лікарські речовини, наприклад, антибіотики, мають здат- ність зв'язуватися з нуклеїновими кислотами.
Лікарським речовинам властиво накопичуватися в органах і тка- нинах у різних кількостях, що пов'язано як із їхньою структурою, так і
складом тканин та органів. Депонування може відбуватися в ліпідах (для ліпідорозчинних сполук) або шляхом зв'язування з білками і ну- клеїновими кислотами. Велике значення для розподілу речовини в організмі має її коефіцієнт розподілу між ліпідами і водою:
K = C - ліпоїд = S - ліпоїд = const , C - вода S - вода
де К – коефіцієнт розподілу; С-ліпоїд і С-вода – концентрації речови- ни в ліпоїдній і водній фазах під час встановлення рівноваги; S-ліпоїд і S-вода – розчинність речовини в ліпоїдах і воді; const – означає, що цей коефіцієнт є постійним для різних концентрацій даної речовини. Чим більший коефіцієнт розподілу, тим вищий вміст лікарської ре- човини в тканинах, багатих на ліпоїди, і навпаки.
Проникаючи в тканини, лікарська речовина вступає у взаємо- дію з рецептором, реалізуючи відповідну фармакологічну дію. Три- валість цієї дії залежить від того, як довго підтримується достатня для насичення значної кількості рецепторів концентрація лікарсь- кої речовини. Оскільки в організмі відбувається постійна біотранс- формація лікарських препаратів, яка призводить до їхньої інакти- вації і виведення з організму, кількість лікарської речовини в ньому поступово знижується.
Залежно від концентрації ліків у плазмі відбувається їх зворотне переміщення в кров у вигляді незмінної сполуки або метаболітів і здійснюється виведення з організму головним чином із сечею і жовчю. Окрім того, деякі лікарські речовини можуть виводитися з повітрям, що видихається, з секретом бронхіальних залоз, з молоком, потом, слиною, шляхом секреції в різні відділи шлунково-кишкового тракту.
Лікарські речовини проникають із крові в сечу переважно в неіо- нізованому вигляді. Характер і ступінь проходження речовин зале- жать від величин рН по обидва боки мембран. Як правило, кисле се- редовище сечі сприяє екскреції ліків-основ (алкалоїдів), оскільки не- іонізована форма останніх легко проходить з крові в сечу через ге- маторенальний бар'єр, а їхня іонізація в сечі ускладнює зворотний перехід. Епітеліальні клітини канальців нирок мають, окрім того, два механізми активного транспорту лікарських речовин: один – для кислот, інший – для основ. Цим шляхом виділяються ліпоїдонероз- чинні сполуки, які знаходяться в крові в іонізованій формі. Велику екскреторну здатність мають клітини печінки, в яких є механізми не тільки пасивного, але й активного транспорту, й котрі виводять лі- карські речовини із жовчю в кишечник.
Проміжний (тканинний, клітинний) метаболізм лікарських речовин
У клітинах здійснюються різноманітні метаболічні перетворен- ня лікарських засобів. Але не всі тканини та органи однаково актив- но перетворюють ксенобіотики. Основним органом, який має фер-
менти, що здійснюють метаболізм ліків, є печінка. Інші органи й тканини беруть меншу участь у метаболізмі ксенобіотиків.
Перетворення ксенобіотиків проходить у різних органоїдах клі- тин печінки. Найпотужніша ферментна система метаболізму наявна в ендоплазматичній сітці (у мікросомах). Ендоплазматична сітка (ретикулум) клітин печінки та інших тканин являє собою ліпопро- теїнову канальцеву сітку, що простягається від стінки клітини через усю цитоплазму. Ендоплазматична сітка – це загальна внутрішньо- клітинна система, яка об'єднує всі клітинні органели в єдине ціле, і є динамічним скелетом клітини. До складу ендоплазматичного рети- кулуму входить приблизно 40% РНК, 40% ліпідів, 20% білка, трохи вуглеводів і мінеральних речовин. Це тришарова мембрана – цито- мембрана. Її структура, хімічний склад і набір ферментів значно від- різняється від плазматичних і ядерних мембран. Розрізняють шорст- куватий ретикулум або α-цитомембрану (її поверхня покрита рибо- сомами, де відбувається біосинтез білка) і гладкий ретикулум (β-цито- мембрана). Найвища ферментативна активність, яка забезпечує ме- таболізм ксенобіотиків, пов'язана з гладким ретикулумом. При уль- трацентрифугуванні гомогенізованої (подрібненої) тканини (10000 g протягом 10 хвилин) осаджуються клітинні уламки, мітохондрії, ядра. Внаслідок подальшої обробки в центрифузі (100000 g протягом годи- ни) осаджуються мікросоми і залишається вторинний центрифугат, який називається розчинною фракцією. Звідси ферменти одержали назву мікросомальних (ендоплазматичний ретикулум внаслідок ульт- рацентрифугування розпався на мікросоми).
Отже, мікросоми є фрагментами ендоплазматичної сітки, які утворюються при подрібненні тканини і самовільно замикаються в пухирцевоподібні структури. Залежно від локалізації метаболізм ксенобіотиків поділяється на мікросомальний і позамікросомальний. Поза мікросомами метаболізм відбувається в гіалоплазмі, мітохон- дріях, лізосомах, пероксисомах.
Ферментативні реакції перетворення ліків-ксенобіотиків можна розподілити на такі основні групи:
1)окислювально-відновні реакції;
2)гідролітичні реакції;
3)синтетичні реакції або реакції кон'югації (лат. conjugatio – сполучення);
4)інші реакції (циклізація, дециклізація, ізомеризація, дегалоге- нування).
Окислення мікросомальними ферментами
Мікросомальне окислення здійснюється ферментними систе- мами, локалізованими переважно у фракціях мікросом печінки і надниркових залоз. Вони здатні використовувати молекулярний ки- сень для окислення специфічних органічних сполук. Ці ферментні
