n1

У результаті дії гормонів, що активують аденілатциклазу, у клітині підвищується рівень цАМФ. Циклічний АМФ зв'язується із двома регуля- торними субодиницями тетрамеру протеїнкінази, у результаті чого відбу- вається дисоціація регуляторних і каталітичних субодиниць і тим самим активуються каталітичні субодиниці; протеїнкіназа переходить з неактив- ної форми в активну (рис. 89). Активні протеїнкінази каталізують фосфо- рилюваннярізнихбілків(утомучисліферментів) засхемою:

Фосфорильовані білки, що утворились, викликають різні метаболічні ефекти. Функція одних білків після фосфорилювання їх протеїнкіназами активується, функція інших– пригнічується. Наприклад, під час дії адрена- ліну і глюкагону – гормонів, які збільшують рівень цАМФ у клітинах, – ак- тивовані протеїнкінази фосфорилюють глікогенфосфори- лазу, тобто переводять її з неактивної форми в активну, і забезпечують розпад глікогену в печінці і скелетних м'язах. У той же час унаслідок фос- форилювання відбувається інактивація ферменту глікогенсинтетази, що призводитьдогальмуваннясинтезуглікогену.

За допомогою цАМФ можуть здійснюватись два основні шляхи ре- гуляції активності ферментів: перший – зміна активності вже існуючих молекул ферментів шляхом їх ковалентної модифікації, тобто фосфо- рилюванням. Інший шлях – зміна кількості ферментного білка за раху- нок зміни швидкості його біосинтезу й деградації. Встановлено, що де- які цАМФ-залежні протеїнкінази можуть проникати в ядро і там фос- форилювати специфічні білки, які, зв’язуючись із певними ділянками хроматину, впливають на транскрипцію генів.

Зміна кількості цАМФ у клітині під впливом різних гормонів може здійснюватися як через аденілатциклазу, так і через фосфодиестеразу, яка каталізує гідроліз цАМФ з утворенням 5′-АМФ. Речовини, які гальмують фосфодиестеразу, проявляють ефект, подібний до дії гормону, але актива- ціяферментузнижуєйогодію. Наприклад, інгібіторифосфодиестеразипо- хідні ксантинів – кофеїн, еуфілін, теофілін підвищують рівень цАМФ, імі- туючиефект, якийвиявляютьендогеннігормони.

Ще один шлях зняття гормонального сигналу досягається акти- вуванням фосфопротеїнфосфатаз, які здійснюють дефосфорилю- вання білків. Найбільше накопичено відомостей про роль фосфатази в регуляції обміну глікогену в м'язах.

Аналогічно цАМФ гормони та інші позаклітинні регулятори стимулюють утворення іншого циклічного нуклеотиду – цГМФ під дією ферменту гуанілатциклази, яка існує в розчинній і мембра- нозв’язаній формах. Активування гуанілатциклази призводить до утворення цГМФ із ГТФ. Циклічний ГМФ активує цГМФ-залежні протеїнкінази, які фосфорилюють білки. Одні білки фосфорилюють- ся під впливом цАМФ-залежних протеїнкіназ, інші – під впливом цГМФ-залежних ферментів. Тому в залежності від мембранної сис- теми, що зв'язує гормон і передає сигнал у клітину, включаються цАМФ-залежні або цГМФ-залежні біологічні процеси, які часто ма- ють протилежну спрямованість.

471

Механізм дії гормонів за допомогою іонів Са2+. Іонізований кальцій є важливим регулятором різних процесів, таких як м'язове скорочення, секреція гормонів, нейромедіаторів і ферментів травлення, процес зго- ртання крові, збудження клітинних мембран. Він служить універсаль- ним посередником, який передає внутрішньоклітинним механізмам си- гнали, що надійшли до клітиниззовні.

Клітини дуже чутливі навіть до невеликих змін концентрації іонів Са2+. Це зумовлено тим, що їхня внутрішньоклітинна концентрація дуже низька(10–7 моль/л) у порівнянні зпозаклітинною (10–3 моль/л). Підтрим- ка такої різниці концентрацій можлива завдяки двом властивостям пла- зматичної мембрани: низкій проникності для кальцію й наявності спеці- альнихпереносників– іоннихнасосів, які викачують Са2+ із клітини проти концентраційного градієнта. У стані спокою пасивний потік кальцію че- рез плазматичну мембрану ззовні в цитозоль урівноважується його акти- внимтранспортомузворотномунапрямкупіддієюСа2+-АТФазабоСа2+- насосів, якізарахунокенергіїАТФвідкачуютьСа2+ вобміннаNa+ або H+ із цитоплазми в позаклітинне середовище. Стимуляція клітини гормо- ном або нейромедіатором призводить до того, що в плазматичній мем- брані відкриваються кальцієві канали, а також Са2+ вивільняється з міто- хондрій і ендоплазматичного ретикулуму, внаслідок чого концентрація Са2+ у цитоплазмі підвищується. Вважають, що швидкі ефекти кальцію пов'язані з його мобілізацією із органел клітини, а пізніші – з надходжен- ням його ззовні або зі зменшенням виходу кальцію із клітини. Іони каль- цію взаємодіють з кальцій-зв’язуючим білком цитоплазми кальмодулі- ном. Кальмодулін містить чотири ділянки зв'язування Са2+, і приєднання Са2+ до всіх чотирьох ділянок призводить до значних змін конформації білка, особливо, до збільшення ступеня спіралізації й утворення компак- тної структури. У результаті цих конформаційних переходів кальмодулін у комплексі з Са2+ набуває здатності регулювати активність певних фер- ментів, що призводить до зміни метаболічних процесів у клітині. Так, комплекс кальцій-кальмодулін активує цАМФ-залежну фосфодиестеразу, Са2+ – кальмодулінзалежні протеїнкінази, Са2+–АТФазу плазматичних мембран кардіоміоцитів і еритроцитів, кіназу фосфорилази м'язів та інші ферменти. При підвищенні внутрішньоклітинної концентрації Са2+ під- вищуєтьсяактивністьгуанілатциклазиісинтезцГМФ.

Таким чином, вплив гормонів і медіаторів, які збільшують потік Са2+ усередину клітин, повинен був би викликати стійке підвищення йо- го концентрації в цитоплазмі. Однак у дійсності цього не відбувається, оскільки комплекс Са2+-кальмодулін активує Са2+-насоси, внаслідок чо- го викачування кальцію із клітини врівноважує збільшення його потоку усередину клітини. Така циркуляція Са2+ відіграє роль посередника під час тривалих клітинних реакцій, оскільки вона призводить до зміни концентрації Са2+ у «примембранній» зоні.

Механізм дії гормонів під впливом продуктів обміну фосфо-

інозитидів. Система фосфоінозитольного циклу включає три етапи: 1) взаємодія гормону з рецепторами; 2) рецепторзалежні конформаційні зміни мембран і метаболізм ліпідного матриксу, зокрема, фосфатидилі-

472

нозитидів; 3) наступні реакції індукції вивільнення Са2+ із клітинних депо

йфосфорилюваннямембраннихіцитозольнихбілків.

Гормони, якінепотрапляютьуклітину, таіншірегулятори, якідіють через α-адренергічні, М-холінергічні та інші рецептори, викликають ак- тивацію фосфоліпази С. Фермент розщеплює фосфатидилінозитол-4,5- дифосфат (ФІФ2), який є одним із компонентів плазматичної мембрани, до інозитол-1,4,5-трифосфату (ІФ3) та диацилгліцеролу (ДАГ), які є вто- ринними посередниками. Потрапляючи в цитоплазму, ІФ3 викликає зві- льнення іонів кальцію із клітинних депо, що на короткий час збільшує концентрацію Са2+ у цитоплазмі і сприяє утворенню комплексів Са2+- кальмодулін, які активують специфічні протеїнкінази (рис. 90). Інший продукт гідролізу – ДАГ– активує Са2+-фосфоліпідзалежну протеїнкіназу С, яка надходить з цитоплазми в плазматичну мембрану, де її чутливість до активації кальцієм збільшується більше, ніж у 100 разів. Така асоційо- вана з мембраною протеїнкіназа С є передавачем сигналу під час другої фазитривалоїклітинноїреакції.

Рис. 90. Регуляція дії гормонів через Са2+ і фосфоінозитиди (за Маррі Р., Греннером Д., Мейєсом П. та ін.)

Якщо кальмодуліновий шлях діє в початковій фазі реакції клітини на який-небудь зовнішній сигнал, що пов'язано зі збільшенням внутріш- ньоклітинної концентрації Са2+ і призводить до фосфорилювання пев- них білків, то шлях за участю протеїнкінази С реалізується в другій три- валій фазі. У цій фазі кальцієвий сигнал генерується лише поблизу пла- зматичної мембрани, і зв'язана з мембраною протеїнкіназа С каталізує фосфорилюванняіншихбілків.

Збільшення концентрації фосфоінозитидів у тканинах-мішенях відбувається за дії кортикотропіну, ангіотензину II, серотоніну, лю- теїнізуючого гормону та інших гормонів і медіаторів.

473

Для багатьох гормонів внутрішньоклітинні посередники ще не встановлені. До числа таких гормонів відносять інсулін, інсулінопо- дібні фактори росту, пролактин.

Мембранний тип дії гормонів

Длядеякихгормонів, якіненадходятьуклітинуімають рецепторина зовнішнійповерхніплазматичноїмембрани, характерниймембраннийтип дії. Гормон, зв’язуючись із рецептором на поверхні мембрани, в місці зв’язування з мембраною змінює її проникність для ряду метаболітів й іо- нів. Зміна проникності мембрани відбувається внаслідок зв'язування гор- мону з її транспортними системами, врезультаті чого змінюється конфо- рмація транспортних білків, і це призводить до підвищення або зниження проникності мембрани. Встановлено, що в деяких випадках підвищення проникностімембранивідбуваєтьсязарахунокзбільшеннякількостібілків- переносників, якізнаходяться всерединіклітиниі під впливом гормону пе- реміщуються в плазматичну мембрану. Коли дія гормону припиняється, більшість переносників залишає мембрану й повертається у своє внутріш- ньоклітинне сховище. Така перебудова мембрани відбувається майже миттєво, іце свідчитьпроте, щопереносники, які чекаютьсигналудля пе- реносу, можутьзнаходитисяпоблизуплазматичноїмембраниі, можливо, у контакті з нею. За описаним механізмом діє інсулін на мембрани жирових клітин, збільшуючи їх проникність для глюкози. Діючи через мембранний механізм, інсулін знижує рівень глюкози, амінокислот і деяких іонів у крові шляхомпідвищенняпроникностіклітиннихмембран.

Надходження цих метаболітів у клітину впливає на біохімічні про- цеси, а вхід іонів змінює електричний потенціал мембран. Однак тільки мембранний тип дії, як правило, не є характерним для гормонів. Поряд із локальною дією, гормони впливають на метаболічні процеси через вторинні посередники. Наприклад, інсулін не лише збільшує проник- ність клітинних мембран, але й через внутрішньоклітинні посередники посилює анаболічні процеси в клітині.

Цитозольний механізм дії

Гормони ліпофільної природи, молекули яких здатні проходити че- рез ліпідний бішар плазматичної мембрани клітин, діють шляхом цито- зольного механізму. До них належать усі стероїдні гормони, а також йод- тироніни, які займаютьза ліпофільністю проміжне місце між стероїдами й водорозчинними гормонами. Специфічні рецептори до цих гормонів знаходяться в цитоплазмі лише клітин-мішеней. Вони являють собою бі- лки, які мають високу спорідненість до свого гормону, завдяки стерео- специфічності зв'язування. Коли стероїдний або тиреоїдний гормон над- ходить через плазматичну мембрану усередину клітини, у цитоплазмі він зв'язується з цитозольним рецептором, створюючи комплекс гормон- рецептор, який далі зазнає активації. У процесі активації змінюється конформація, величина й поверхневий заряд комплексу, і він набуває зда- тності проникати в ядро і зв'язуватись із певними ділянками хроматину, активуючи або інактивуючи специфічні гени. У результаті впливу на транскрипціюгенів змінюється вміствідповідних білків, що позначається на активності біохімічних процесів у клітині. Цитозольний механізм дії

474

називається також прямим, оскільки гормони, здатні потрапляти всере- дину клітини, безпосередньо впливають на кількість ферментних білків. На відміну від цитозольного, мембранно-внутрішньоклітинний тип дії є непрямим, тому що регуляція обміну речовин, у тому числі на рівні гене- тичногоапарату, здійснюєтьсячерезвнутрішньоклітинніпосередники.

Для стероїдних і тиреоїдних гормонів, які прямо впливають на гене- тичний апарат клітини, регуляція росту й диференціювання тканин і орга- нівєбільшхарактерною, ніждлягормонів, якінепотрапляютьуклітину.

Розглянуті вище механізми дії гормонів є провідними, однак у ме- ханізмах дії окремих гормонів можливі додаткові специфічні факто- ри регуляції метаболізму.

Гормони периферичних залоз

Гормони щитовидної залози

Щитовидна залоза – непарний ендокринний орган, розташова- ний у зоні гортанних хрящів. Вона складається з численних фолікулів, заповнених білковим колоїдом, головним компонентом якого є бі- лок йодтиреоглобулін. Цей білок являє собою високомолекулярний глікопротеїн (М.м. 670 000), у якому міститься 0,5–1% йоду та 8–10% вуглеводів. Він є вихідною сполукою, з якої утворюються гормони щитовидної залози.

У щитовидній залозі відбувається синтез і секреція двох йодвмі- сних гормонів – 3,5,3′-трийодтироніну (Т3) і 3,5,3′,5′-тетрайодтиро- ніну (Т4, тироксину). Крім того, в ній утворюється нейодований гор- мон – кальцитонін, який виробляють і паращитовидні залози. Йод- тироніни являють собою йодовані похідні амінокислоти тирозину:

475

Синтез і секреція йодтиронінів

Для синтезу тиреоїдних гормонів необхідний йодид (I–), який надхо- дить із крові, і тиреоглобулін. Єдиний процес біогенезу тиреоїдних гор- монів включає такі етапи: 1) поглинання йодидів із крові та їх окислення, 2) синтез тиреоглобуліну та йодування його тирозилових залишків, 3) утворення гормональних йодтиронінів із йодованих тирозилових залиш- ків у молекулі тиреоглобуліну, 4) протеолітичне розщеплення йодтирео- глобулінутазвільненнявкровйодтиронінів.

Щитовидна залоза має здатність активно і швидко поглинати із крові й концентрувати йодиди, внаслідок чого їх концентрація в залозі є в 30–40 разівбільшою, ніжу сироватцікрові. Перший етап – транспорт I– ізкрові в епітеліальні клітини залози– є енергозалежним та зв'язаним з роботою Na+ ,K+ -АТФ-ази. Надходження I– у залозу пов’язане з надходженням у клітини K+ та виведенням із них Na+. Накопичений I– зазнає ферментати- вного окислення до I0 або I+ за допомогою гемвмісного ферменту тирео- пероксидази, якапотребуєH2O2 якакцептораелектронів. Цейферментта- кож каталізуєдругий етап синтезу – процес приєднанняI0 або I+ до залиш- ківтирозинувсинтезованіймолекулітиреоглобуліну, якийвнаслідокйоду- вання перетворюється на йодтиреоглобулін. Водночас залишки тирозину перетворюються на залишки монойодтирозину та дийодтирозину. Дана реакція, яка називається «органіфікацією» йоду, протікає в тиреоглобуліні протягом секунд. Просторова структура йодтиреоглобуліну забезпечує близьке розташування йодованих залишків тирозину, що сприяє їх конден- сації.

Конденсація монойодтирозину та дийодтирозину призводить до утворення трийодтироніну, а конденсація двох молекул дийодтиро- зину – до утворення тироксину в складі молекули йодтиреоглобуліну. Цей білок являє собою депо тиреоїдних гормонів у колоїді й забез- печує надходження їх у кров протягом декількох тижнів. Остання стадія біосинтезу тиреоїдинів – відщеплення їх від йодтиреоглобулі- ну – починається із захоплення шляхом ендоцитозу епітеліальними клітинами йодтиреоглобуліну з колоїду і злиття ендоцитозного пу- хирця з лізосомою. Під впливом лізосомальних ферментів відбува- ється протеоліз йодтиреоглобуліну з утворенням вільних тиреоїдних гормонів та їх секреція в кров.

Синтез і секреція йодтиронінів регулюється гіпоталамо-гіпофі- зарною системою. Тиреоліберин гіпоталамуса стимулює секрецію тиреотропіну гіпофіза, який за аденілатциклазним механізмом по- силює синтез і секрецію тиреоїдних гормонів. Останні регулюють свій власний синтез за механізмом зворотного зв'язку. Утворення тиреотропіну гальмується соматотропним гормоном гіпофіза.

Йодтироніни, які надходятьу кров, зв'язуються із двома білками: ти- роксинзв'язуючим глобуліном (ТЗГ) і тироксинзв'язуючим преальбумі- ном (ТЗПА). У кількісному відношенні найбільшого значення набуває ТЗГ, тому що його спорідненість до гормонів у 100 разів перевищує спо- рідненість ТЗПА. У крові співвідношення Т4 й Т3 складає приблизно 4:1. Однак спорідненість Т3 до ТЗГ значно (у 10–100 раз) менша, ніж Т4, тому віншвидше потрапляєіз крові в тканини. Цим пояснюється більш висока (≈ в 5 разів) біологічна активність Т3 у порівнянні з Т4, а також менший

476

період напівжиття (близько 2-х діб) у порівнянні з цією ж величиною для Т4 (6–7 діб). Більш висока біологічна активність Т3 пояснюється також тим, що його спорідненість до рецепторів клітин-мішеней у 10 разів пе- ревищує спорідненість до них Т4. Тому Т3 є переважаючою метаболічно активною молекулярною формою гормону, і в периферичних тканинах більша частина (80%) Т4 перетворюється на Т3 або реверсивний Т3, який утворюється дейодуванням Т4 в 5-положенні. Однак реверсивний Т3 має дуже слабку біологічну активність і утворюється у відносно великих кіль- костяхприхронічнихзахворюваннях.

У процесі метаболізму тиреоїдні гормони в тканинах зазнають повного дейодування, дезамінування та кон'югації.

Дія тиреоїдних гормонів

Тиреоїдні гормони впливають на більшість тканин організму, але найчутливішими до них є тканини серця, печінки, нирок, скелет- них м'язів, у меншій мірі – нервова та жирова тканини.

Йодтироніни мають широкий спектр дії, в якому можна виділи- ти два головні напрямки: регулювання енергетичного обміну та вплив на ріст і розвиток організму, диференціювання тканин.

Вплив тиреоїдних гормонів на енергетичний обмін проявляється в підвищеному поглинанні кисню більшістю тканин організму, пов'яза- ному зі збільшенням основного обміну, та продукуванням тепла, тобто калоригенною дією. Молекулярні механізми підвищеного теплоутво- рення поки що не відомі. Калоригенний ефект гормонів пояснюють їх- нім впливом на мітохондрії, що виявляється у збільшенні розмірів і кі- лькості мітохондрій, а також кількості крист у них. Тиреоїдні гормони підвищують дихальну здатність мітохондрій внаслідок індукції біосин- тезу мітохондріальних дихальних ферментів і активації ферментів, які забезпечують механізм човникового транспорту водню з цитоплазми в мітохондрії (активність мітохондріальної α- гліцерофосфатдегідрогенази зростає в декілька разів). Усе це збільшує здатність тканин до утворення АТФ і свідчить про те, що підвищення теплоутворення зумовлене не роз'єднанням мітохондріального окис- лювального фосфорилювання, як вважали раніше. На сьогодні калори- генний ефект йодтиронінів пов'язують з підвищеною утилізацією АТФ в енергозалежних процесах і, головним чином, у роботі Na+, K+- АТФази. Ця транспортна система, яка функціонує в усіх клітинах, вико- ристовує більшу частину (20–45%) усієї енергії клітини, що надходить за рахунок використання кисню. Викачування іонів Na+ із клітини проти градієнта їх концентрації здійснюється Na+, K+-АТФазою за рахунок енергіїАТФ. Гормони щитовидної залози підвищують ефективність цієї системи, збільшуючи швидкість синтезу субодиниць, які її складають. Таким чином, калоригенна дія йодтиронінів пов'язана як із підвищеним утворенням АТФ, так і з його використанням у роботі Na+, К+-АТФази. Однак не тільки це є причиною зростання калоригенезу під впливом йодтиронінів. Одночасна стимуляція при гіпертиреозі протилежно спрямованих метаболічних процесів (наприклад, ліпогенезу й ліполізу) є вкрай марнотратною з точки зору утилізації АТФ; енергія, яка спря- мовується на процеси синтезу, марно розсіюється в результаті приско-

477

рення катаболізму. Такі «некорисні цикли» можуть робити суттєвий внесок узбільшеннятеплопродукції.

Гормони щитовидної залози чинять складну дію на обмін білків, вуглеводів та ліпідів, яка характеризується двофазним характером. Початковий ефект їхньої дії на обмін білків проявляється в посилен- ні синтезу білка; введення гормонів хворим з недостатністю тирок- сину зменшує виведення азоту з організму. При гіперфункції щито- видної залози посилюється катаболізм білків, який призводить до негативного азотистого балансу.

Таким же двофазним є вплив йодтиронінів на обмін глікогену: малі дози підвищують синтез глікогену, великі – посилюють його розпад у печінці та м'язах.

Вплив тиреоїдних гормонів на обмін ліпідів також пов'язаний з рів- нем їхньої секреції. Вони посилюють синтез, мобілізацію та, особливо, деградацію ліпідів, тобто підвищують оновлюваність ліпідів. Йодтироні- ни посилюють ліполіз у жировій тканині та окислення жирних кислот, знижують рівень холестерину в сироватці крові. Однак водночас стиму- люється ліпогенез у печінці за рахунок індукції синтезу цитоплазматичної НАДФ-малатдегідрогенази. Інтенсивне окислення вуглеводів та ліпідів потребує великого споживання кисню організмом, що і спостерігається привведеннігормонів.

Йодтироніни регулюють також обмін вітамінів та водний ба- ланс організму, діяльність ЦНС, шлунково-кишкового тракту, функ- цію серцево-судинної системи, сприйнятливість до інфекцій.

Свою дію тиреоїдні гормони здійснюють як через рецептори, які знаходяться на плазматичній мембрані клітин, так і через внутрішньо- клітинні рецептори, оскільки йодтироніни завдяки своїй ліпофільній природі можуть проникати усередину клітин. Внутрішньоклітинні тире- оїдні рецептори виявлені в хроматині ядра, цитозолі й мітохондріях. З рецепторамиголовним чином зв'язується Т3, який має до нихбільш висо- ку спорідненість, ніж Т4. Основний клітинний механізм дії тиреоїдних го- рмонів здійснюється на рівні генетичної регуляції. Індукція синтезу бага- тьох білків йодтиронінами пов'язана з активацією процесу транскрипції, яка здійснюється через рецептори, які входять до складу хроматину ядер. Понад 90% мітохондріальних білків кодується ядерними генами, тому вплив на ці ферменти здійснюється шляхом взаємодії йодтиронінів з ре- цепторами ядра. Окрім того, тиреоїдні гормони посилюють ефекти ін- ших гормонів на транскрипцію генів: гормону росту, інсуліну, глюкокор- тикоїдів. Частина метаболічних ефектів йодтиронінів пов'язана з їхньою взаємодією з мітохондріями та плазматичними мембранами клітин, зо- крема, з аденілатциклазною системою, активація якої стимулює процеси ліполізуіглікогенолізу.

Вплив тиреоїдних гормонів на експресію генів проявляється в посиленні проліферації клітин, їхнього росту та диференціювання. На рівні цілого організму йодтироніни є важливими модуляторами нормального росту й розвитку тканин і органів.

478

Порушення функції щитовидної залози

При гіпофункції щитовидної залози, або гіпотиреозі, спостерігається недостатність в організмі йодтиронінів. Гіпотиреоз, який проявляється із самого народження або в ранньому дитячому віці, відомий під назвою кретинізм. Це захворювання характеризується вираженою фізичною та розумовою відсталістю. Спостерігаються затримка росту (такі люди мають карликовий зріст), непропорційність будови тіла, глибокі пору- шення психіки та надзвичайна розумова відсталість. При гіпофункції щи- товидної залози в дорослої людини розвивається мікседема (слизовий на- бряк). Мікседема характеризується зниженням основного обміну та тем- ператури тіла, погіршенням пам'яті, потовщенням шкіри, внаслідок над- мірного накопичення в ній протеогліканів і води. Гіпотиреоз може спо- стерігатися внаслідок недостатнього надходження в організм йоду через низькиййоговмістуґрунтітаводідеяких географічнихрегіонів. Дефіцит йоду викликаєзахворювання ендемічний зоб, яке призводить до збільшен- ня розмірів щитовидної залози. Шляхом такого компенсаторного меха- нізму щитовидна залоза підтримує утворення гормонів на нормальному рівні. Гіпофункція, викликана недостатністю йодистих солей у дієті, усу- вається добавленням йодистого калію до кухонної солі або інших харчо- вихпродуктів.

При гіпотиреозі, зумовленому порушенням біосинтезу й секреції тиреоїдних гормонів, лікувальний ефект досягається шляхом заміс- ної терапії гормональними препаратами.

Гіперфункція щитовидної залози або гіпертиреоз характеризується надлишковим утворенням йодтиронінів. Найбільш виражена форма гі- пертиреозу отримала назву тиреотоксикоз або Базедова хвороба (хворо- ба Гревса). Надлишкова неконтрольована продукція йодтиронінів при цьому захворюванні пов'язана з підвищеною швидкістю синтезу йодти- реоглобуліну, яка не регулюється за типом зворотного зв'язку. При ти- реотоксикозі відбувається посилення інтенсивності основного обміну з переважанням процесів катаболізму. Швидке окислення жирних кис- лот, гліцерину, вуглеводів потребує підвищеного використання кисню і призводить до посилення калоригенного ефекту. Характерними симп- томами при тиреотоксикозі є: збільшення основного обміну, втрата ва- ги, підвищення температури тіла, підвищення нервової збудливості, та- хікардія, витрішкуватість (екзофтальм), збільшення щитовидної залози.

Гіпертиреоз можна усунути хірургічним шляхом (вилучення час- тини щитовидної залози) або лікуванням, яке пригнічує утворення гормонів. З цією метою застосовуються радіоактивні ізотопи йоду (I131) та речовини, які гальмують синтез йодтиронінів: мерказоліл, перхлорат калію.

Практичне використання тиреоїдних гормонів

У медичній практиці застосовують як тиреоїдин, який містить Т3 та Т4, так і трийодтиронін, одержаний синтетичним шляхом. Ці препарати застосовуються, головним чином, при різних формах гі- потиреозу (кретинізмі, мікседемі), при ожирінні з проявами гіпоти-

479

реозу, церебрально-гіпофізарних захворюваннях, які протікають із гіпотиреозом, при ендемічному зобі.

Гормони паращитовидних залоз

Паращитовидні залози – це 4 невеликі залозисті утворення, які розташовані на задній поверхні щитовидної залози. Паращитовидні залози секретують два гормони – паратгормон (паратирин) та кальцитонін (як і в щитовидній залозі). Обидва гормони разом з ві- таміном Д регулюють обмін кальцію та фосфатів в організмі.

Паратгормон. Синтез і секреція

Паратгормон являє собою одноланцюговий поліпептид, який скла- дається з 84 амінокислотних залишків (М.м. 9500). Уся біологічна актив- ність належить N-кінцевій послідовності 34 амінокислотних залишків. Вважають, що 2/3 молекули гормону з С-кінця служать для його зв'язу- вання в клітинах-мішенях або для сповільнення процесу руйнації гормо- ну. Паратгормон синтезується в клітинах паращитовидних залоз у вигля- діпервинногогенногопродукту– препропаратгормону(що складаєтьсяз 115 амінокислотних залишків), який після відщеплення протеїназами N- кінцевої послідовності з 25 амінокислотних залишків перетворюється на пропаратгормон. Останній після вилучення N-кінцевого гексапептиду переходить в активний гормон, що надходить з апарату Гольджі в секре- торні гранули. Оскільки в паращитовидних залозах порівняно мало нако- пичувальних гранул і кількість гормону в них може забезпечити макси- мальну секрецію лише протягом 1,5 години, то біосинтез паратгормону повиненбутипостійним. Секреціяпаратгормонузнаходитьсяузворотній залежності від концентрації Ca2+ у сироватці крові та швидко реагує на її зміни. Подібно до Ca2+ може діяти і Mg2+, але в набагато більших конце- нтраціях. Існує пряма залежність між секрецією паратгормону та рівнем цАМФ у клітинах паращитовидних залоз і зворотна – між концентрація- ми Ca2+ та цАМФ. Іони Ca2+ активують фосфодиестеразу або інгібують аденілатциклазу. При цьому аденілатциклаза паратиреоїдних клітин на- багато чутливіша до інгібуючої (гальмуючої) дії Ca2+, ніж фермент, який знаходиться в клітинах інших тканин. Іони Ca2+ регулюють не тільки швидкість секреції, але й кількість паратгормону, змінюючи швидкість його розпаду. У людини період напівжиття циркулюючого паратгормону складає20–30 хв.

Дія паратгормону

Паратгормон впливає на кісткову тканину, нирки і шлунково- кишковий тракт. Діючи на ці тканини, гормон підвищує концентрацію Ca2+ та знижує концентрацію неорганічних фосфатіву крові.

У плазмі крові кальцій є присутнім у трьох формах: у комплексі з органічними й неорганічними кислотами, у зв'язаній з білками фор- мі та в іонізованому вигляді. Біологічно активною формою є іонізо- ваний кальцій (Ca2+). Він регулює ряд важливих біохімічних та фізіо- логічних процесів, про які згадувалося раніше. Крім того, для міне- ралізації кісток необхідне підтримування певних концентрацій Ca2+ та фосфату (PO43-) у позаклітинній рідині та надкістниці.

480