n1

Біосинтез ліпідів у тканинах

Біосинтез жирів із вуглеводів. Частина вуглеводів, які надходять із їжею, перетворюється в організмі на жири, особливо якщо кількість вуглеводів перевищує необхідну для відновлення запасів глікогену в печінці та м'язах. Глюкоза є джерелом ацетил-КоА, з якого синтезу- ються жирні кислоти. Необхідний для відновних реакцій НАДФ Н2 по- стачається за рахунок окислення глюкози пентозофосфатним шляхом, а також за рахунок НАДФ- залежних малатдегідрогеназної й ізоцит- ратдегідрогеназної реакцій. Гліцерофосфат утворюється шляхом від- новлення диоксиацетонфосфату – проміжного продукту гліколізу:

Таким чином, із глюкози утворюється все, що необхідно для си- нтезу жирів.

Синтез триацилгліцеринів із α-гліцерофосфата і ацил-КоА йде за схемою:

Синтез жирів з вуглеводів найактивніше відбувається в печінці, менш активно – у жировій тканині.

Біосинтез жирних кислот у печінці. У печінці проходять фермен-

тні процеси синтезу і розпаду жирних кислот. Ці процеси розподілені в гепатоцитах як у часі, так і просторово. Окислення жирних кислот

311

відбувається в мітохондріях, а синтез – у цитозолі. Розподіл у часі до- сягається за допомогою регуляторних механізмів, у тому числі шля- хом алостеричної активації та інгібування ферментів.

Найбільша швидкість синтезу жирних кислот і жирів спостеріга- ється після прийому вуглеводної їжі. У цих умовах до клітин печінки надходить велика кількість глюкози, накопичується піруват, частина якого перетворюється в оксалоацетат. Ацильні залишки, необхідні для синтезу жирних кислот, надходять у цитозоль із мітохондрій за допомогою оксалоацетату. Збільшення його концентрації підвищує потік ацетильних залишків до цитозолю. Пов'язане з цим збільшення концентрації цитрату в цитозолі активує ацетил-КоА-карбоксилазу, що призводить до підвищення концентрації малоніл-КоА і початку синтезу жирних кислот. Малоніл-КоА інгібує карнітинацилтрансфера- зу, у результаті чого надходження жирних кислот у мітохондрії припи- няється, а отже, припиняється і їх окислення. Таким чином, при вклю- ченні синтезу жирних кислот автоматично виключається їх розпад. Навпаки, у післяадсорбтивному періоді, коли концентрація оксалоа- цетату знижується, потік ацетильних груп до цитозолю зменшується, синтез жирних кислот припиняється. Зменшення концентрації мало- ніл-КоА відкриває шлях для жирних кислот до мітохондрій, де почи- нається їх окислення і перетворення в кетонові тіла. Цей механізм ре- гуляції забезпечує першочергове використання вуглеводів: печінка зберігає або навіть поповнює запас жирів у організмі, коли є вуглево- ди, і лише в міру їх витрачання починається використання жиру.

Описаний механізм регуляції синтезу й окислення жирних кис- лот у клітинах печінки показаний нижче:

Регуляція окислення і синтезу жирних кислот у печінці:

реакції 1–8 – під час травлення; реакції 9–12 – у післяадсорбтивному періоді

Жири депонуються в клітинах жирової тканини – адипоцитах. Жир у жировій тканині накопичується за рахунок двох джерел: 1) надходить із ліпопротеїнів і 2) утворюється з глюкози в самих жирових клітинах.

312

Жири ліпопротеїнів розщеплюються ліпопротеїнліпазою у капі- лярах жирової тканини. Жирні кислоти надходять у жирові клітини, де знову включаються до складу триацилгліцеринів. При цьому ви- користовується α-гліцерофосфат, який утворюється з глюкози в жи- рових клітинах.

Мобілізація депонованих жирів відбувається шляхом їхнього гі- дролізу до жирних кислот і гліцерину ліпазами жирових клітин. Жи- рні кислоти потрапляють у кров, де утворюють нековалентні сполу- ки з альбуміном і в такій формі транспортуються по кровоносному руслу. Гліцерин транспортується в розчиненому стані і потрапляє, головним чином, у печінку; у печінці гліцерин перетворюється на α-гліцерофосфат, який може вступати в реакції глюконеогенеза або окислюватись у реакціях гліколізу та загального шляху катаболізму.

Біосинтез холестерину. Складна молекула холестерину утворю- ється цілком з ацетильних залишків ацетил-КоА. Одним із проміж- них продуктів є β-гідрокси-β-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА), який утворюється і під час синтезу кетонових тіл. Перша специфічна для біосинтезу холестерину реакція – відновлення ГМГ-КоА в мевало- нову кислоту під впливом ГМГ-КоА-редуктази

Мевалонова кислота далі зазнає перетворень, у ході яких відще- плюється карбоксильна група, а п’ятивуглецеві частини шести моле- кул мевалонової кислоти конденсуються й утворюють сквален.

Сквален – це лінійна симетрична молекула, яка побудована з ше- сти ізопренових одиниць

Сквален потім перетворюється на ланостерин, який вже містить тетрациклічну групу, характерну для холестерину. З ланостерину за декілька стадій утворюється холестерин. Більша частина холестери- ну синтезується в печінці – близько 80%; друге місце займають клі- тини тонкого кишечника, у яких утворюється близько 10% усього хо-

313

лестерину організму, близько 5% холестерину синтезується в кліти- нах шкіри. Ферменти, необхідні для синтезу холестерину, є в усіх клі- тинах, окрім еритроцитів. Загальна кількість холестерину, який син- тезується в організмі людини за добу, становить близько 1 г.

Швидкість синтезу холестерину регулюється за механізмом нега- тивного зворотного зв'язку. Основним пунктом регуляції є реакція утворення мевалонової кислоти – цієї першої специфічної реакції шля- ху синтезу холестерину: холестерин гальмує ГМГ-КоА-редуктазу та пригнічує її синтез. Якщо вміст холестерину в їжі на добу становить 2–3 г, синтез власного холестерину майже повністю припиняється.

Біосинтез фосфоліпідів. Синтез гліцерофосфоліпідів відбуваєть- ся через стадію фосфатидної кислоти, як і синтез триацилгліцеринів.

Безпосередніми попередниками фосфатидилетаноламінів слу- жать диацилгліцерин і ЦДФ-етаноламін. Остання сполука утворю- ється шляхом фосфорилювання етаноламіну (а) та взаємодії фосфо- етаноламіну з ЦТФ (б).

Залишок фосфоетаноламіну із ЦДФ-етаноламіну потім перено- ситься на гліцериновий залишок 1,2-диацилгліцерину:

Аналогічна послідовність реакцій, у яких замість етаноламіну використовується холін НО–СН2–СН2–N+≡(СН3)3, призводить до утворення фосфатидилхоліну. Окрім того, фосфатидилхолін може

314

утворюватися шляхом метилювання фосфатидилетаноламіну з ви- користанням метильних груп S-аденозилметіоніну

Фосфатидилетаноламін + 3S–аденозилметіонін → → фосфатидилхолін + 3S–аденозилгомоцистеїн

Фосфатидилсерин утворюється в обмінній реакції фосфатиди- летаноламіну з серином:

Фосфатидилетаноламін + серин → фосфатидилсерин + етаноламін

Незрозумілим залишається питання про джерело етаноламі- ну і холіну для утворення цих сполук. Одне з можливих пояснень пов'язане з наявністю в клітинах ферменту, який декарбоксилює фосфатидилсерин:

Етаноламін потім використовується для синтезу нових моле- кул фосфатидилетаноламіну за описаним механізмом, а в реакції трансметилювання фосфатидилетаноламін перетворюється у фо- сфатидилхолін. Та все ж основним джерелом етаноламіну і холіну є їжа тваринного походження, оскільки ці речовини містяться в знач- них кількостях у складі фосфоліпідів клітинних мембран.

У внутрішній мембрані мітохондрій у значних кількостях (до 20% від усіх фосфоліпідів) містяться дифосфатидилгліцерини або кардіоліпіни. Ці сполуки мають таку структуру:

Під час гідролізу всіх ефірних зв'язків кардіоліпіна звільняються 4 молекули жирної кислоти, 3 молекули гліцерину і 2 молекули фос- форної кислоти. Кардіоліпіни утворюються в результаті взаємодії двох молекул фосфатидилгліцерину.

315

Регуляція і патологія ліпідного обміну

Ліпідний обмін регулюється насамперед центральною нервовою системою. Кора головного мозку впливає на жирову тканину або через симпатичну і парасимпатичну системи, або через ендокринні залози. Встановлено цілу низку біохімічних механізмів, які лежать в основі дії гормонів на ліпідний обмін.

Відомо, що негативний емоційний стрес, як гострий, так і хроні- чний, супроводжується збільшенням секреції катехоламінів у кров'я- не русло і помітною втратою маси тіла. Доцільно нагадати, що жи- рова тканина переважно інервується волокнами симпатичної нерво- вої системи і збудження цих волокон супроводжується виділенням норадреналіну безпосередньо в цю тканину. Адреналін і норадрена- лін збільшують швидкість ліполізу, внаслідок чого підсилюється мо- білізація жирних кислот із жирових депо і вміст неетерифікованих жирних кислот у плазмі збільшується.

Тканинні ліпази існують у двох формах, одна з яких фосфори- льована і каталітично активна, тоді як інша – нефосфорильована і неактивна.

Адреналін стимулює через аденілатциклазу синтез цАМФ. У свою чергу цАМФ активує відповідну протеїнкіназу, яка сприяє фосфорилюванню ліпази, тобто утворенню її активної форми. Слід підкреслити, що дія глюкагону на ліполітичну систему подібна до дії катехоламінів.

Відомо також, що на ліпідний обмін впливає секрет передньої долі гіпофіза, а саме – гормон росту (СТГ). Гіпофункція залози спри- чиняє відкладення жиру в організмі, так зване гіпофізарне ожиріння. Навпаки, збільшення продукції гормону росту стимулює ліполіз, вміст жирних кислот у плазмі крові збільшується. Показано, що сти- муляція ліполізу гормоном росту блокується інгібіторами синтезу мРНК. Окрім того, відомо, що дія гормону росту на ліполіз характе- ризується наявністю лаг-фази тривалістю близько години, тоді як адреналін стимулює ліполіз майже миттєво. Таким чином, первинна дія цих двох типів гормонів на ліполіз виявляється різними шляха- ми. Адреналін стимулює активність аденілатциклази, а гормон рос- ту активує синтез самого ферменту.

Інсулін справляє протилежну адреналіну і глюкагону дію на лі- поліз і мобілізацію жирних кислот. Установлено, що інсулін стиму- лює фосфодиестеразну активність у жировій тканині. Оскільки фос- фодиестераза відіграє важливу роль у підтриманні стаціонарного рі- вня цАМФ у тканинах, збільшення вмісту інсуліну має викликати підвищену активність фосфодиестерази, що у свою чергу призводить до зменшення концентрації цАМФ у клітинах і пригнічення утворен- ня активної форми ліпази.

Безперечно, що й інші гормони, а саме, тироксин, статеві гор- мони, також впливають на ліпідний обмін. Наприклад, відомо, що видалення статевих залоз (кастрація) викликає у тварин надлишкове

316

відкладення жиру. У табл. 12 наведено відомості про вплив ряду фа- кторів на мобілізацію жирних кислот із жирового депо.

Таблиця 12

Вплив деяких факторів на мобілізацію жирних кислот із жирової тканини (за А.Н.Климовим та ін.)

Патологія ліпідного обміну найчастіше виявляється у підвищен- ні вмісту ліпідів у крові (гіперліпемія), а також у тканинах (тканинні ліпідози), тобто надлишковому відкладенні ліпідів. У нормі вміст лі- підів у плазмі крові становить: загальні ліпіди – 4–8 г/л; триацилглі- церини – 0,5–2,1 ммоль/л; фосфоліпіди загальні – 2,0–3,5 ммоль/л; холестерин загальний – 4,0–10,0 ммоль/л (2/3 від загального холес- терину складає ефірозв’язаний холестерин).

Найбільше значення в патології ліпідного обміну має гіперліпе- мія. Вона може виявлятись підвищенням концентрації всіх ліпідів або окремих їхніх груп. Практично весь холестерин та інші ліпіди плазми крові протеїдизовані, тобто входять до складу ліпопротеїнів. У разі підвищеного вмісту ліпопротеїнів у крові (гіперліпопротеїне- мія) одночасно підвищується вміст холестерину і жирів. Концентра- ція холестерину, в основному, зв'язана з концентрацією ліпопротеї- нів низької густини (ЛПНГ) і ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), тобто з α- і β-ліпопротеїнами, а концентрація жирів – із концентраці- єю хіломікронів і ліпопротеїнів дуже низької густини (ЛПДНГ).

У зв'язку з цим розрізняють п’ять типів гіперліпопротеїнемій: І тип – гіперхіломікронемія; ІІа тип – гіпер-β-ліпопротеїнемія; ІІб тип – гіперпре-β- і β-ліпопротеїнемія; ІІІ тип – дисліпопротеїне- мія; ІV тип – гіперпре-β-ліпопротеїнемія; V тип – гіперхіломікроне-

317

мія з гіперпре-β-ліпопротеїнемією, які діагностуються лаборатор- ними методами.

Гиперліпопротеїнемії – дуже розповсюджені порушення обміну і виявляються приблизно в кожної десятої людини. Головна небезпе- ка окремих типів гіперліпопротеїнемій пов'язана з підвищенням ймовірності розвитку атеросклерозу.

За механізмом виникнення гіперліпопротеїнемії поділяють на спадкові (первинні) і придбані (вторинні).

Вторинні гіперліпопротеїнемії – звичайне явище при таких хро- нічних захворюваннях, як цукровий діабет, нефрози, гепатити, хроні- чний алкоголізм.

Атеросклероз. Гіперліпопротеїнемія і гіперхолестеринемія, яка її

супроводжує, створюють велику небезпеку захворювання атеро- склерозом. Ймовірність захворювання тим вища, чим більше співвід- ношення концентрації ЛПНГ до ЛПВГ у крові. ЛПНГ – більш багаті на холестерин – і забезпечують потребу у ньому клітин, у той час, як ЛПВГ– багаті набілок– видаляютьіз клітин надлишокхолестерину.

Головний прояв атеросклерозу – це відкладення холестерину в стінках артерій. Н.Анічков сформулював концепцію, згідно з якою атеросклероз є результатом гіперхолестеринемії і проникнення холес- терину з крові в стінки артерій.

Атеросклеротичні зміни починаються з появи ліпідних плям і сму- жок на внутрішній поверхні артерій. З віком їх кількість збільшуєть- ся. Потім на місці плям утворюються потовщення – атеросклероти- чні бляшки. Бляшки можуть перетворюватись у виразки, виразки за- ростають сполучною тканиною – утворюється рубець, в якому від- кладаються солі кальцію. Стінки судин деформуються, втрачають свою еластичність, звужується просвіт судин, навіть до закупорки.

Найбільш небезпечні і часті ускладнення атеросклерозу– ішемічна хвороба серця, інфарктміокарда, інсульт, облітеруючийендартериїт.

Гіперхолестеринемія – головна причина відкладання холестери- ну в артеріях. Але суттєве значення мають також первинні ушко- дження клітин судин.

Ушкодження ендотелію можуть виникати внаслідок гіпертонії, запальних процесів, порушення згортання крові, під впливом токсич- них речовин, наприклад нікотину. У ділянці ушкодження ендотелію в стінку артерії потрапляють компоненти крові, у тому числі ліпопро- теїни. Цей чужорідний для міжклітинної речовини матеріал поглина- ється макрофагами та іншими фагоцитуючими клітинами. Окрім то- го, він викликає специфічну реакцію гладких м'язових клітин судин; м'язові клітини починають розмножуватись і теж фагоцитувати ліпо- протеїни. Усі компоненти фагоцитованих ліпопротеїнів руйнуються в клітинах ферментами лізосом, за винятком холестерину, оскільки в цих клітинах немає ферментів для яких-небудь перетворень холесте- рину, окрім його етерифікації. Тому холестерин накопичується в клі- тинах у великій кількості. Внаслідок цього клітини гинуть, холестерин опиняється в міжклітинному просторі й інкапсулюється сполучною тканиною – утворюється атеросклеротична бляшка.

318

Між відкладеним холестерином в артеріях і ліпопротеїнами крові відбувається двосторонній обмін, але при гіперхолестерине- мії переважає потік холестерину в стінки артерій. Методи профіла- ктики й лікування атеросклерозу спрямовані на те, щоб посилити зворотний потік шляхом зменшення гіперхолестеринемії. Для цьо- го використовують малохолестеринову дієту, ліки, що збільшують екскрецію холестерину або гальмують його синтез.

Атеросклероз є наслідком порушення дуже складної біохімічної системи, що включає синтез холестерину, його катаболізм і виве- дення, рецепцію ліпопротеїнів клітинами, обмін компонентами між клітинами і ліпопротеїнами, катаболізм ліпопротеїнів.

Уся система контролюється спеціальними регуляторними ме- ханізмами. Наявність великої кількості мішеней для ушкоджуючих факторів і є, ймовірно, молекулярною основою високої розповсю- дженості атеросклерозу. Атеросклероз різного ступеня виявляється в усіх без виключення людей, а його ускладнення посідають одне з перших місць у списку причин смертності.

Жовчно-кам'яна хвороба. При жовчно-кам'яній хворобі в жовч- ному міхурі або протоках утворюються камені внаслідок осадження і кристалізації компонентів жовчі. Як правило, в жовчних каменях основна маса припадає на холестерин і білірубін. Відповідно розріз- няють два типи жовчних каменів: переважно холестеринові, які міс- тять більше 70% холестерину, і переважно білірубінові. Холестерин у жовчі може існувати в трьох фазах.

Одна фаза – це змішані міцели, які містять холестерин, жовчні кислоти і фосфатидилхолін. Друга фаза – позаміцелярний рідинно- кристалічний холестерин у водному оточенні жовчі. Третя фаза –

твердокристалічний холестерин, осад.

Найбільш нестабільна друга – рідиннокристалічна фаза. З неї холестерин прагне перейти або в міцели, або в осад. Зменшення си- нтезу (або екскреції) жовчних кислот або збільшення синтезу холес- терину може призвести до такого стану, коли міцели не здатні вміс- тити увесь холестерин жовчі, і жовч стає насиченою холестерином. У цих умовах утворюється твердокристалічна фаза, тобто холестери- нові камені. Осадженню холестерину сприяють застій жовчі, запаль- ні захворювання жовчного міхура і протоків.

Центрами кристалізації часто служать конгломерати білків або злущених клітин епітелію, на які шар за шаром осаджується холесте- рин. Нерідко камені складаються з шарів холестерину та білірубіну, які чергуються. Камені викликають спазми жовчного міхура і прото- ків, які хворий відчуває як приступи болю. Камені утруднюють, а інко- ли цілком перекривають відтік жовчі через жовчну протоку, що спри- чиняє подальше прискорення їх росту.

Окрім хірургічного видалення каменів, існував метод лікування з використанням хенодезоксихолевої кислоти, від якої найбільше за- лежить розчинність холестерину. Правда, використання хенодезок- сихолевої кислоти було ефективним у тому випадку, коли камені утворені переважно холестерином; розчинність білірубіну мало за-

319

лежить від жовчних кислот. При прийомі 1 г хенодезоксихолевої ки- слоти на день вміст холестерину знижується вдвічі, його концентра- ція в жовчі, концентрація жовчних кислот, навпаки, збільшується. За таких умов не тільки зупиняється осадження холестерину, але стає можливим розчинення каменів, які вже утворились.

Переважна більшість харчових жирів та жирів, синтезованих у пе- чінці, проходить стадію депонування в жировій тканині. У разі харчу- вання переважно вуглеводною їжею жирові запаси утворюються за рахунок синтезу жирів з вуглеводів у печінці. За нормою у людини жи- ри складають 15% маси тіла. При повному голодуванні цей запас ви- трачається протягом 5–7 тижнів, на відміну від глікогену, який витра- чається значно швидше. У разі нормального харчування кількість жиру в організмі здорової людини не змінюється. Однак і за цих умов жири жирової тканини постійно оновлюються, причому депонування і мо- білізація відбуваються з однаковою швидкістю. Під час тривалого го- лодування і систематичних фізичних навантажень швидкість мобілі- зації жирів перевищує швидкість депонування, і кількість депоновано- го жиру зменшується. Якщо ж швидкість мобілізації тривалий час ме- нша за швидкість депонування, то настає ожиріння.

Найчастіша причина ожиріння – невідповідність між кількістю їжі, що вживається, і енергетичними витратами організму. Така не- відповідність виникає через надмірне вживання їжі, при гіподинамії і особливо – у разі поєднання цих двох факторів.

Швидкість усіх основних метаболічних процесів, які призводять до синтезу АТФ, регулюється за механізмом позитивного зворотно- го зв'язку швидкістю витрачання АТФ: чим більше витрат АТФ, тим більша швидкість його синтезу (дихальний контроль, регуляція глі- колізу, цитратного циклу).

У регуляції вживання і катаболізму харчових речовин бере участь ендокринна система, тому ожиріння може бути пов'язане з низкою захворювань ендокринної системи і зниженням активно- сті тканинних ліпаз.

320